Международный неврологический журнал 6 (28) 2009

Рассеянный склероз (РС) — одна из актуальных проблем клинической неврологии. Это связано с ростом числа пациентов c РС, изменением характера течения данной патологии и поражением лиц наиболее социально активного возраста. Достижения современной нейроиммунологии, нейрогенетики, нейрофизиологии позволили установить, что в основе развития РС лежит разрушение нормально синтезированного миелина под влиянием различных внутренних и внешних воздействий [2]. К числу внешних факторов, провоцирующих развитие РС, относятся влияние вирусной (корь, краснуха, герпес, грипп, ветряная оспа), бактериальной или микоплазменной инфекций; проведение вакцинации (против коклюша, оспы) и антирабических прививок; воздействие определенных географических и экологических факторов. К внутренним причинам инициирования РС относятся генетическая предрасположенность, связанная для стран Европы с дефектами системы HLA (HLA­A3, B7, DR2, DW2, DQ6), и определенный тип метаболизма [16]. Согласно современным представлениям, в формировании патологического процесса при РС выделяют 3 этапа: 1) развитие иммунологических реакций на периферии и в ЦНС; 2) демиелинизация; 3) аксональная дегенерация. Ключевыми факторами развития иммунопатологических реакций при РС являются активация аутореактивных Т­лимфоцитов на периферии, нарушение гематоэнцефалического барьера, формирование тримолекулярного комплекса, нарастание титров аутоантител к различным структурам миелина и олигодендроглии, продукция провоспалительных цитокинов [3].

Распространенность РС значительно колеблется в различных странах мира, при этом имеет место «градиент широты» — увеличение распространенности РС по мере удаления от экватора [17]. Беларусь традиционно относится к зоне среднего риска развития РС, так как заболеваемость в различных областях страны колеблется от 36 до 45 случаев на 100 000 населения.

В настоящее время установлена значительная клиническая гетерогенность РС. Наиболее изученным вариантом заболевания является его классическая форма Шарко, при которой подробно исследованы клинические проявления (C. Poser, W. McDonald, C. Polman), разработаны критерии диагностики при магнитно­резонансной томографии — МРТ (F. Fazecas, F. Barkhof), внедрены методы лечения обострений и современные технологии терапии, изменяющие течение РС. Однако кроме классического РС описаны его варианты, которые встречаются значительно реже и, как правило, отличаются прогрессирующим течением, а также худшим прогнозом, особенно у детей [16, 17]. Их клинические проявления практическим неврологам недостаточно известны, причины формирования не изучены, а дифференцированное лечение пока не разработано.

К числу вариантов рассеянного склероза относятся:

— концентрический склероз Бало;

— злокачественный тип Марбурга;

— диффузный склероз Шильдера;

— оптикомиелит Девика.

С 2005 по 2008 годы в нашей клинике наблюдали 208 больных, диагноз РС у которых был выставлен в соответствии с международными критериями диагностики РС (W. McDonald, 2005). Среди них были один больной с концентрическим склерозом Бало (диагноз подтвержден патоморфологически) и одна пациентка с оптикомиелитом Девика. В обоих случаях диагнозы установлены впервые. Частота вариантов РС в структуре других проявлений заболевания, по нашим данным, составила 1 %. Малоизвестность клинических вариантов РС побудила к публикации настоящего литературного обзора.

Концентрический склероз Бало (КСБ, периаксиальный концентрический энцефалит) назван по имени венгерского патоморфолога J. Balo, который в 1928 году описал заболевание студентки юридического факультета с необычно быстрым фатальным течением: оно началась с афазии и правосторонней гемиплегии, а затем присоединился ретробульбарный неврит зрительных нервов, при этом состав цереброспинальной жидкости (ЦСЖ) был нормальным. На вскрытии автор обнаружил множественное поражение белого вещества головного мозга, которое характеризовалось очагами различного диаметра размерами от «чечевицы» до «голубиного яйца», которые были окружены концентрическими кольцами, состоящими из истонченной и местами разрушенной миелиновой оболочки и неповрежденных осевых цилиндров. Автор впервые предположил, что описанная им патология является вариантом острого РС [14].

В последующем большинством исследователей высказанная Бало гипотеза признана правильной, а описанная болезнь получила его имя [16, 20]. Заболевание начинается у лиц молодого возраста, отличается острым началом после перенесенных инфекций или общего недомогания [5]. Неврологические нарушения при КСБ неспецифичны и обычно характеризуются пирамидными, мозжечковыми симптомами или снижением зрения [2]. Описаны случаи КСБ, начинающегося с гемианопсии и изолированной амнестической афазии [15]. В ЦСЖ могут выявляться небольшой лимфоцитарный плеоцитоз, нормальный уровень белка и отсутствовать характерные для РС олигоклональные Ig G [17]. В отличие от классического РС течение КСБ неуклонно прогрессирует и заканчивается летально через несколько месяцев или лет [16]. Причины такого быстрого и неблагоприятного течения болезни пока недостаточно ясны. В качестве одной из причин D. Pohl и соавт. называют первичное инфицирование вирусом герпеса 6­го типа, высокотропного для ЦНС, и в качестве подтверждения приводят случай 13­летней девочки с КСБ, у которой отмечались высокий титр антител к вирусу герпеса 6­го типа в ЦСЖ и его нормализация после лечения внутривенным иммуноглобулином [15].

Патоморфологически КСБ отличается образованием преимущественно в белом веществе лобных долей обширных очагов демиелинизации, отдельные из которых окружены характерными кольцами, состоящими из зон полного или частичного разрушения миелина. При их микроскопии отмечаются выраженная дегенерация олигодендроцитов, сопровождающаяся их апоптозом, и мелкоклеточные васкулиты [2].

С внедрением в клиническую практику методов нейровизуализации головного мозга (в частности, магнитно­резонансной томографии) появилась возможность прижизненной диагностики КСБ. При проведении МРТ в Т2W­режиме у больных с КСБ в сером и белом веществе головного мозга выявляются гиперинтенсивные очаги различного диаметра, часть из которых окружена гипоинтенсивными концентрическими кольцами (рис. 1, 2). Взаимосвязь между РС и КСБ подтверждают данные C. Wang и соавт., которые при проведении МРТ в динамике у 7 больных с КСБ наблюдали появление новых очагов демиелинизации, характерных для обоих заболеваний [20].

Причина образования специфичных для этой патологии концентрических колец демиелинизации окончательно не ясна. По мнению D. Mahad et al. [11], образование кольцевой демиелинизации отражает отличные от РС иммунологические механизмы, лежащие в основе формирования КСБ. Авторы выявили в кольцах нарушение содержания протеинов митохондриальной дыхательной цепи, в частности дефект цитохромоксидазы, что, по их мнению, указывает на ведущий механизм повреждения олигодендроцитов при КСБ в виде гипоксии.

Этого же мнения придерживаются C. Stadelmann и соавт. [18]. На основании изучения результатов аутопсии 14 больных с КСБ авторы обнаружили, что все свежие концентрические кольца сопровождаются паттерном демиелинизации, который аналогичен повреждению тканей гипоксического типа в связи с высоким уровнем синтетазы оксида азота в макрофагах и микроглии. По краям активных очагов и в кольцах исследователи обнаружили разрушенный миелин, протеины которого (фактор 1­альфа и тепловой шоковый протеин 70) вырабатываются олигодендроцитами и в меньшей степени — астроцитами и макрофагами. Исходя из нейропротективных эффектов данных протеинов, авторы предположили, что образование колец отражает ограничение дальнейшего разрушения миелина при КСБ.

G. Bruneteau и соавт. впервые использовали метод протонной магнитной спектроскопии при КСБ. В кольцах авторы выявили снижение пика Н­ацетил­аспартата, повышение холинового пика, два широких лактатных пика и присутствие липидного пика 0,9 ррм. При аналогичном исследовании в динамике спустя 6 месяцев сохранялось снижение пика Н­ацетил­аспартата, снизился холиновый пик, лактатные пики исчезли. Эти изменения, по мнению авторов, доказывают, что при КСБ наблюдаются нейрохимические изменения, характерные для воспаления, демиелинизации и выраженной аксональной дегенерации.

Несмотря на распространенное мнение о неблагоприятном прогнозе течения КСБ, в литературе встречаются единичные наблюдения с описанием улучшения состояния больных после назначения кортикостероидов [5].

Болезнь Марбурга (БМ, злокачественный РС, катастрофический РС) описана австрийским невропатологом O. Marburg в 1906 году. Автор расценил свое наблюдение как «острый периаксиллярный склеротический энцефаломиелит» [16]. В последующем эта патология также признана одной из форм РС [2, 17]. Заболевание поражает лиц молодого возраста, характеризуется внезапным или острым началом, быстро прогрессирующим течением и отсутствием ремиссий. Неврологические нарушения при БМ отличаются преимущественным поражением ствола мозга с выраженными двигательными расстройствами (тетраплегия, гемиплегия), бульбарным синдромом (дисфония, дисфагия, дизартрия), глазодвигательными нарушениями (диплопия, парез взора вверх). У этих больных также наблюдают быстрое снижение когнитивных функций, страдает острота зрения, развиваются различные виды афазии. Впоследствии развивается нарушение сознания вплоть до комы, и заболевание заканчивается летально в течение года от начала первых симптомов. Патоморфологически при БМ очаги демиелинизации носят множественный и массивный характер, сопровождаются выраженной инфильтрацией макрофагами, некрозом и быстрой дегенерацией аксонов [2].

БМ может быть диагностирована при жизни при условии полного клинического и лабораторного обследования и обязательного выполнения МРТ головного мозга [5]. Биологическими маркерами БМ могут быть повышенный титр антител к аксональным антигенам, таким как нейрон­специфическая энолаза, или нейрофиламентам [17]. Характерными для БМ нарушениями при проведении МРТ в Т2W­режиме являются обширные зоны демиелинизации, локализованные преимущественно в белом веществе полушарий мозга и в некоторых случаях инфратенториально. Заболевание характеризуется быстрым появлением новых активных очагов, которые могут сопровождаться перифокальным отеком, накапливать контраст, напоминая опухоль головного мозга [17].

Прогноз при БМ в целом неблагоприятен, хотя в редких случаях под влиянием массивной иммуносупрессивной терапии (митоксантрон, циклофосфамид, плазмаферез) возможно наступление относительной ремиссии [5].

Болезнь Шильдера (БШ, диффузный миелинокластический склероз) описана американским невропатологом и психиатром P. Schilder в 1912 г. и в настоящее время также считается вариантом РС [16]. Чаще страдают дети и подростки, хотя заболевание может начаться и у взрослых в возрасте 30–40 лет [16]. В большинстве случаев БШ начинается хронически либо подостро. Неврологические проявления полиморфны и включают гипертензионный синдром (головная боль, утренняя рвота), центральные парезы, стволово­мозжечковый и псевдобульбарный синдром, снижение зрения и слуха, быстро развивающуюся деменцию, судорожные припадки, психотические расстройства (бред, галлюцинации) [17]. Патоморфологически при БШ наблюдаются обширные асимметричные очаги демиелинизации, локализованные в сером и белом веществе полушарий мозга, стволе или мозжечке, которые сопровождаются лимфоцитарной периваскулярной инфильтрацией и пролиферацией микроглии [2].

Диагноз БШ устанавливается на основании клинической картины и результатов МРТ, которые выявляют массивные гиподенсивные очаги демиелинизации с перифокальным отеком и небольшим масс­эффектом. При проведении МРТ в динамике для БШ типично распространение очагов демиелинизации с одного полушария на другое через мозолистое тело, что напоминает течение злокачественных опухолей головного мозга [2].

Несмотря на пессимистическое мнение о прогнозе болезни, описаны случаи с относительно благоприятным исходом после лечения кортикостероидами со значительным регрессированием размеров очагов. Правильная диагностика БШ важна для предотвращения ошибочной тактики лечения в виде операций или рентгенотерапии [7].

Болезнь Девика (БД, оптический нейромиелит) — одновременное или последовательное развитие неврита зрительных нервов и поперечного миелита — описана французским врачом E. Devic в 1894 г. [6]. Долгие годы БД считалась одной из форм прогрессирующего РС, однако открытие в 2004 году специфических для данной патологии антител к аквапорину­4 позволило предположить, что это самостоятельное заболевание [8, 13, 19]. БД чаще встречается в странах Юго­Восточной Азии (особенно часто в Японии), преобладая у женщин среднего возраста. В России описаны единичные наблюдения БД [1, 4].

БД относится к числу аутоиммунных неврологических заболеваний. В пользу преобладания в его патогенезе иммунных механизмов указывают следующие данные [21]:

— сочетание БД с другими аутоиммунными заболеваниями, такими как синдром Шегрена, аутоиммунный тиреоидит, ревматоидный артрит, системная красная волчанка, пернициозная анемия, неспецифический язвенный колит, первичный склерозирующий холангит, тромбоцитопеническая пурпура и др.;

— повышение титра широкого спектра аутоиммунных антител;

— отложение иммуноглобулинов G и активация комплемента в очагах поражения спинного мозга;

— положительный терапевтический ответ при проведении лечебного плазмафереза.

Существенное значение в подтверждении нарушений гуморальных механизмов иммунитета при БД имеет высокий титр антител к аквапорину­4. По данным S. Hinson et al. [8], аквапорин­4 входит в состав мембраны макромолекулярного комплекса астроцитов. Его поражение вызывает открытие водных каналов, что приводит к потере внутриклеточного Na⁺ и попаданию в клетку глутамата, что вызывает ее апоптоз. По мнению T. Misu et al. [13], чувствительность антител к аквапорину­4 при БД составляет 91 %, а специфичность достигает 100 %. Титр данных антител в сыворотке крови коррелирует с размерами очагов в спинном мозге и частотой обострений [19].

Заболевание начинается подостро или имеет хроническое течение. В половине случаев развитию БД предшествуют перенесенные инфекции или стресс, в остальных начинается без видимой причины [1, 6]. Преобладают пациенты (до 90 %) с рецидивирующим течением [21]. Реже встречается монофазное течение (15–25 %), вторично­прогрессирующее течение не характерно. Прогностическими факторами рецидивирующего течения БД являются короткие ремиссии (до 6 мес.), женский пол, поздний возраст начала заболевания, остаточный двигательный дефицит после обострения заболевания, наличие сопутствующей аутоиммунной патологии, наличие в сыворотке специфичных IgG к аквапорину­4 [19].

Патоморфологически при БД поражаются зрительные нервы, хиазма, серое и белое вещество спинного мозга, гипоталамус и ствол мозга. При микроскопии обнаруживается воспалительная инфильтрация, очаг (очаги) полного некроза с липофагами, аксональными шарами, зоной демиелинизации вокруг очага, лимфо­ и плазмоцитарными периваскулярными инфильтратами в спинном мозге, полушариях большого мозга и его стволе, гипертрофия и пролиферация астроцитов, микроглиоцитов. В зрительном нерве также обнаруживаются очаги демиелинизации, лимфоцитарная инфильтрация и гипертрофированные астроциты [1].

Неврологические нарушения при БД связаны с поражением спинного мозга и зрительных нервов. Чаще страдают шейный и грудной отделы спинного мозга. Клинические признаки зависят от распространенности процесса по поперечнику, уровня поражения и колеблются от пирамидной недостаточности до пара­ или тетраплегии (66 %), чувствительных нарушений проводникового типа, тазовых (58 %) и дыхательных нарушений. Часто встречаются (33 %) симптом Лермитта и болезненные судороги (крампи) в ногах [21]. В случаях распространения процесса на продолговатый мозг добавляются некупированная икота, рвота, несистемное головокружение, нистагм, нейроэндокринные нарушения (аменорея, галакторея) [4].

Зрительные нервы при БД поражаются как одновременно со спинным мозгом, так и с промежутком от нескольких дней и до нескольких лет. Причем зрительные симптомы могут варьировать от субклинических — в виде побледнения дисков зрительных нервов, выявляемого только при целенаправленном осмотре окулистом, — до выраженных, с развитием слепоты вследствие первичной атрофии [21]. Невриты зрительных нервов чаще бывают двусторонними (41 %), реже односторонними (20 %) [4]. При проведении ретинальной папиллярометрии у больных с БД выявляется истончение волокон зрительных нервов, выраженность которых коррелирует с остротой зрения, шкалами контрастного зрения и числом рецидивов [12].

У 80 % больных с БД отмечается сухость во рту вследствие воспалительной инфильтрации слюнных желез [11].

В диагностике БД помимо оценки клинической картины существенное значение имеют исследования ЦСЖ и проведение МРТ спинного мозга. ЦСЖ в острой фазе заболевания характеризуется появлением незначительного (50 клеток/мм³) лимфоцитарного плеоцитоза. Характерные для РС олигоклональные антитела могут обнаруживаться только у 20 % больных с БД [21]. Характерный МРТ­признак БД — выявление в Т2W­режиме гиперинтенсивного очага (очагов) поражения как серого, так и белого вещества спинного мозга, вытянутого в краниокаудальном направлении, протяженностью не менее трех сегментов (рис. 3). Эти очаги способны к накоплению контраста, редко имеет место масс­эффект. Диагностическую значимость имеет отсутствие характерных для РС очагов при одновременном проведении МРТ головного мозга [4].

D. Wingerchuk and B. Weinshenker предложили диагностические критерии БД [21]:

Абсолютные критерии:

— оптические невриты;

— поперечный миелит;

— отсутствие других болезней с этой симптоматикой.

Большие подтверждающие критерии:

— отсутствие при МРТ головного мозга призна­ ков РС;

— выявление при МРТ спинного мозга Т2W­очага, захватывающего три и более позвоночных сегмента;

—выявление в ЦСЖ лимфоцитарного плеоцитоза > 50 клеток/мм³ или > 5 нейтрофилов/мм³.

Малые подтверждающие критерии:

— двусторонние оптические невриты;

— выраженные оптические невриты со стабильным ухудшением зрения менее чем 20/200 как минимум на один глаз;

— выраженная стабильная слабость в конечностях в момент обострения со снижением силы не менее двух баллов в одной или больше конечностях.

Для лечения БД применяются все известные способы иммуносупрессивной терапии. В качестве метода лечения первой линии при обострении БД предложено парентеральное назначение кортикостероидов. Предпочтительным является назначение метилпреднизолона в дозе 1 мг/сут внутривенно в период от 1 до 5 дней. Возможна схема назначения преднизолона внутрь в дозе 1 мг/кг веса ежедневно в качестве монотерапии или в сочетании с азатиаприном (50 мг/сут с последующим повышением дозы до 2,5–3 мг/кг ежедневно) [4].

Методами второй линии лечения обострений БД являются назначение внутривенных иммуноглобулинов в дозе 0,4 г/кг в течение 5 дней или лечебный плазмаферез с заменой плазмы в размере 55 мл/кг в течение одного дня, в последующем повторяют по 7 процедур на курс [21].

При отсутствии эффекта подобной терапии либо при повторном обострении рекомендовано назначение ритуксимаба (препарат анти­CD20 моноклональных антител) в дозе 1000 мг внутривенно с повторением каждые 2 недели в течение года. По данным мультицентрового исследования, включавшего 7 центров в США и Англии, у 25 больных c БД эффективность ритуксимаба составила 80 % [9]. Препаратом выбора некупирующегося обострения может быть назначение митоксантрона 12 мг/м² внутривенно ежемесячно в течение 6 месяцев [21].

В качестве профилактического способа предотвращения обострений при прогредиентно­ремиттирующем течении БД может назначаться иммуномодулирующая терапия (бетаферон, копаксон, ребиф, авонекс) [21]. Однако по причине редкости этой патологии пока не были проведены контролируемые исследования. Для симптоматической терапии болезненных судорог показано назначение антиконвульсантов. Коррекция спастичности достигается назначением антиспастических средств (мидокалм, дантролен), инъекциями ботулотоксина, интратекальным введением баклофена с помощью специальной помпы. Регрессирование нейрональной боли возможно при использовании трициклических антидепрессантов (амитриптилин) или центральных средств (прегабалин, габапентин). В восстановительном периоде БД широко используются все виды физиотерапевтических процедур (парафин, озокерит, электрофорезы медиаторов, массаж).

Таким образом, РС является гетерогенным заболеванием, которое помимо классического типа Шарко включает в себя клинические варианты, такие как концентрический склероз Бало, болезнь Марбурга, болезнь Шильдера. Болезнь Девика в некоторых публикациях продолжает рассматриваться как одна из форм РС, однако открытие новых данных о роли специфических антител в его патогенезе позволяет предположить БД как самостоятельную нозологическую форму. Все указанные клинические формы РС встречаются редко, отличаются тяжелым, прогрессирующим течением и часто неблагоприятным прогнозом. Причины их формирования окончательно не ясны, что требует дальнейших исследований в этом направлении. В связи с отсутствием контролируемых исследований в отношении выбора методов терапии вариантов РС необходимо использовать весь спектр имеющихся средств для достижения стабилизации процесса.