Международный неврологический журнал 7 (29) 2009

Вступ

У структурі судинних захворювань головного мозку провідне місце посідають гострі порушення мозкового кровообігу (ПМК). Серед них найпоширеніші мозкові інсульти [2, 4]. Провідними факторами ризику виникнення інсульту вважають транзиторні ішемічні атаки (ТІА) з минущим розвитком вогнищевих неврологічних симптомів або ретинальних порушень судинного генезу, тривалістю менше 24 годин [3, 8, 20, 41].

Об’єктивним фактором ризику розвитку ТІА/інсульту є стан комплексу інтима-медіа внутрішніх сонних артерій (ВСА). Товщина комплексу інтима-медіа (ТКІМ) була вперше описана у 1986 р. Р. Pignoli та співавт. [32]. Інформація про патофізіологічні аспекти цього важливого предиктора серцево-судинної патології накопичується з кожним роком [22, 29, 30, 34, 35, 39]. У публікаціях останніх років повідомляється про особливу роль середньої ТКІМ ВСА у розвитку гострої церебральної дисфункції [40]. Безумовно, ці досягнення фундаментальних нейронаук змінили наші уявлення стосовно механізмів розвитку гострих ішемічних порушень мозкового кровообігу.

Як відомо, артерії мають тришарову будову: інтима, медіа та адвентиція [5, 16, 27].

Внутрішня оболонка — інтима (tunica intima) є бар’єром між артеріальною стінкою та кров’ю і складається з одного шару ендотеліальних клітин, тонкого субендотеліального шару та базальної мембрани [16, 27]. Поверхня ендотелію судин має антитромбогенні та антиадгезивні властивості. Цей клітинний шар функціонує як напівпроникна мембрана, яка синтезує та секретує біологічно активні речовини — простациклін і тромбоксан А2, що визначають функціональний стан судинної стінки, тромбоцитів.

Середня оболонка — медіа (tunica media) складається з відносно великої кількості гладком’язових клітин і міофібробластів, пов’язаних зі сполучною тканиною, що містить еластичні волокна й колаген. Це найтовстіший шар артеріальної стінки. Його скорочення та розслаблення змінюють просвіт судини у відповідь на дію різних системних та локальних вазоактивних сполук, що регулюють судинний тонус, швидкість кровотоку й кров’яний тиск. Основними ефекторами цієї функції судинної стінки є деякі простагландини, ендотелін та оксид азоту [11].

Зовнішня оболонка — адвентиція (tunica adventitia) складається із сполучної тканини, яка містить волокна, гладком’язові клітини, фібробласти, дрібні артерії та вени, пов’язані з периадвентицією й жировою тканиною, що підтримують стінку судин.

У хворих з артеріальною гіпертензією (АГ) унаслідок авторегуляторної вазоконстрикції, ремоделювання відбувається потовщення середньої оболонки, зменшення просвіту судин і збільшення позаклітинного матриксу. Збільшення маси гладком’язових клітин підвищує ступінь вазоконстрикції внаслідок впливу нейрогормонів і призводить до зростання загального периферичного опору судин, що спричиняє подальше прогресування АГ, підвищення артеріального тиску (АТ) [1]. Потовщення стінки судин та просочування її лейкоцитами зумовлює розвиток і прогресування атеросклерозу [11]. Структурні зміни середньої оболонки сонних артерій перебувають у прямій залежності від рівня підвищення ендотеліну в плазмі крові у хворих на АГ, що підтверджує роль ендотеліальної дисфункції у формуванні та прогресуванні процесів ремоделювання судинного русла [11].

Однак і дотепер практичним лікарям ще мало відомо про значення раннього маркера атеросклерозу — ТКІМ ВСА в механізмах розвитку гострих і повільно прогресуючих порушень мозкового кровообігу. Саме тому поглиблене дослідження середньої ТКІМ ВСА з використанням неінвазивних методик і функціональних проб у пацієнтів є актуальним для прогнозування можливого виникнення за таких умов ТІА або інсульту.

Стан комплексу інтима-медіа — об’єктивна ознака розвитку ішемічних порушень коронарного й церебрального кровообігу

Проведені епідеміологічні дослідження показали, що збільшення ТКІМ сонних артерій (СА) добре корелює з віком і є об’єктивним незалежним предиктором розвитку коронарних і церебральних судинних подій у віковій групі > 45 років [30]. Інші автори вважають, що ТКІМ СА є предиктором ризику розвитку інсульту, інфаркту міокарда та інших судинних ускладнень незалежно від віку хворих [28].

У багатьох дослідженнях встановлено, що ТКІМ СА пов’язана з підвищенням значимості основних васкулярних факторів ризику системи кровообігу: дисліпідемії [33, 39], артеріальної гіпертензії [9, 34, 35, 39] або цукрового діабету [26]. Вони визначають індивідуальний ступінь вираженості захворювань серцево-судинної системи [13, 14].

В окремих дослідженнях повідомляється про важливість визначення ТКІМ СА для прогнозування розвитку інфаркту міокарда в пацієнтів з ішемічною хворобою серця [18, 23, 31] та після коронарної реваскуляризації [24, 25].

Проведені масштабні проспективні когортні дослідження показали, що особи з підвищеною ТКІМ СА мають особливо високий ризик розвитку серцево-судинних захворювань [10, 29, 35], які навіть призводять до фатальних наслідків [37].

Згідно з рекомендаціями Американської асоціації серця (American Heart Association), ТКІМ СА на рівні з іншими судинними маркерами має велике значення в первинній профілактиці серцево-судинних ускладнень [21].

У нещодавно проведених дослідженнях фінські та шведські дослідники встановили, що ТКІМ СА є також незалежним предиктором розвитку когнітивних порушень через рік після перенесеного гострого ішемічного інсульту [43]. Деякі автори визначають високу кореляцію ТКІМ із резистивним індексом (RI) внутрішніх сонних артерій [37]. Наведені дані дають підставу стверджувати, що показник ТКІМ СА є маркером генералізації атеросклеротичного процесу і предиктором розвитку не тільки серцево-судинних ускладнень [36] інфаркту міокарда, а й ТІА та інсульту [12]. Проте роль ТКІМ СА у вторинній профілактиці цереброваскулярних захворювань висвітлена в літературі недостатньо.

Установлено, що в осіб чоловічої статі з ТКІМ загальних сонних артерій понад 1,17 мм і в жінок понад 0,86 мм вірогідність розвитку ТІА або мозкового інсульту збільшується приблизно в 2 рази [6]. У Роттердамському проспективному дослідженні повідомляється, що збільшення ТКІМ навіть у діапазоні нормальних значень (від 0,75 до 0,91 мм) супроводжується зростанням відносного ризику розвитку першого інсульту в 4,8 раза [10]. У нещодавно проведеному дослідженні SMART (Second Manifestation of Arterial Disease Treatmant, 2006), яке грунтується на обстеженні стану функціонування сонних артерій у 2374 хворих із використанням ультразвукової доплерографії, було встановлено, що збільшення загальної ТКІМ асоціюється з високим ризиком ішемічного інсульту. Цей зв’язок не залежав від статі, віку, наявності атеросклеротичних змін СА і виявлявся у хворих з інсультом, ТІА, ішемічною хворобою серця, ураженням периферичних артерій, що свідчить про самостійне значення збільшення ТКІМ СА як незалежного фактора ризику розвитку ТІА та ішемічного інсульту [15].

У дослідженні A. Favre та співавт. [19] виявлений тісний взаємозв’язок між потовщенням стінки сонних артерій та ризиком розвитку кардіальних і цереброваскулярних ускладнень. Підвищення показника ТКІМ СА навіть у пацієнтів без проявів захворювання визначає високий ризик розвитку серцево-судинних ускладнень.

Ознаки потовщення стінок сонних артерій, визначені за допомогою ультразвукового дослідження в В-режимі, увійшли в європейські рекомендації з профілактики, діагностики та лікування АГ як одна з важливих характеристик ураження органів-мішеней (The New European Society of Hypertension/European Society of Cardiology (ESH/ESC) Guidelines, 2008). Експерти Європейського товариства з гіпертензії та Європейського товариства кардіологів [7] у 2003 р. визначили як оптимальні значення ТКІМ < 0,9 мм; збільшенням вважають ТКІМ від 0,9 мм до 1,3 мм, а критерієм атеросклеротичної бляшки — ТКІМ ≥ 1,3 мм.

З урахуванням важливого прогностичного значення збільшення ТКІМ для прогнозування ризику виникнення ТІА/інсульту надзвичайно важливою є оцінка цього параметру для визначення ризику виникнення ТІА/інсульту та поліпшення системи їх вторинної профілактики.

Мета дослідження: вивчення взаємозв’язку між середньою товщиною комплексу інтима-медіа внутрішніх сонних артерій в екстракраніальному відділі та можливим ризиком розвитку повторних ТІА/інсульту.

Матеріали і методи

Проведено комплексне клініко-неврологічне, ультразвукове доплерографічне, нейровізуалізаційне та лабораторне обстеження 103 пацієнтів із ТІА (39 чоловіків та 64 жінки) віком від 25 до 83 років (середній вік — 57,1 ± 1,3 року). Хворі були госпіталізовані в перші 3– 6 год. після виникнення неврологічного дефіциту. Після закінчення стаціонарного лікування додатково проводилось спостереження за пацієнтами впродовж 2 років із метою виявлення у них розвитку повторного гострого порушення мозкового кровообігу (ТІА/інсульту). Критеріями включення пацієнтів у дослідження були: клінічні прояви ТІА (рухові, чутливі, мовні, зорові), регресування неврологічних симптомів протягом перших 24 год. після їх виникнення незалежно від результатів нейровізуалізації; згода пацієнта або його законного представника на участь у дослідженні. Симптоми ТІА визначали згідно з рекомендаціями спеціального Комітету консультативної ради Національного інституту неврологічних, комунікативних захворювань та інсульту США [44]. Критерії виключення: ретинальна мігрень, тромбоз центральної вени сітківки, ретробульбарний неврит, дебют розсіяного склерозу, фокальні епілептичні напади, напади Морганьї — Адамса — Стокса.

Усім хворим проводили комплексне клініко-неврологічне обстеження з використанням клінічних шкал NIHSS (National Institutes of Health Stroke Scale) [42] та модифікованої шкали Ренкіна (мШР) [38]. Обстеження проводилось в перші години при надходженні хворого в стаціонар та на 2-гу добу з метою визначення об’єму, тривалості та оборотності неврологічного дефіциту. З метою оцінки індивідуального ризику виникнення повторного інсульту використовували шкалу ABCD2 (Age, Blood pressure, Clinical features, Duration, Diabetes — вік, артеріальний тиск, клінічні особливості, тривалість, діабет). Усім хворим у перші 24 год. з моменту розвитку симптоматики проводили спіральну комп’ютерну томографію (Toshiba’s Activion 16 Multislice CT system, Японія) або магнітно-резонансну томографію в дифузійно-зваженому режимі (Vantage MRI System, Японія) з метою виключення об’ємного, демієлінізуючого, запального та геморагічного характеру процесу. Усім хворим проводили моніторинг артеріального тиску, ЕКГ, ехокардіоскопію, стандартні лабораторні тести: дослідження рівня глюкози крові, сечовини, гематокриту, фібриногену, показників коагуляційних властивостей крові.

Ультразвукове дуплексне та триплексне сканування ВСА в екстракраніальному відділі виконували на апаратах Multigon 500M (США) та Аloka SSD-4000 (Японія) з метою визначення ТКІМ, кількісної та якісної оцінки стану стінки артерій. Методом дуплексного і триплексного сканування лінійним датчиком в В-режимі із частотою від 7 до 13 МГц по правій та лівій передній поверхні шиї в положенні пацієнта лежачи на спині проводили ультрасонографічні дослідження магістральних артерій голови та шиї. Сканували загальні сонні артерії, ВСА. Здійснювали також інсонацію сегментів М1–2 середньої мозкової артерії з переднього скроневого ультразвукового вікна. Обстеження проводили в положенні пацієнта лежачи на спині з поворотом голови на 45° у протилежний від досліджуваної артерії бік. При кожному дослідженні визначали ТКІМ сонних артерій (норма ≤ 0,9 мм) у ділянці максимального візуального потовщення, оцінювали кількісний та якісний стан ВСА [7, 40, 45].

Індивідуальний ризик розвитку повторної ТІА/інсульту та їх фактичний розвиток визначали для всіх хворих. Розвиток інсульту оцінювали протягом перших днів та впродовж перших 2 років після ТІА. Інформацію про стан пацієнта отримували при особистих зустрічах у клініці або проводили інтерв’ю по телефону, письмову поінформовану згоду на які, згідно з законодавством, отримували в кожного пацієнта у разі включення в дослідження.

Статистична обробка отриманих результатів проводилась із використанням стандартних методик оцінки відмінностей у порівняльних обстежуваних групах за допомогою непараметричних тестів із використанням програми електронних таблиць Microsoft Excel 2003, пакету програм Statistica 8.0 (StatSoft, США), програмного забезпечення SPSS 17 (Statistical Package for the Social Sciences). З метою перевірки гіпотези про різницю вибірок (груп хворих) використовували U-test Mann — Whitney, t-test. Статистично вірогідною різницю вважали при р < 0,05.

Результати та їх обговорення

Згідно з результатами ультразвукового дуплексного і триплексного сканування сонних артерій усіх обстежених хворих залежно від показників товщини КІМ розподілили на 2 групи. До 1-ї групи увійшло 50 хворих (17 чоловіків та 33 жінки) віком від 25 до 77 років (середній вік — 52,3 ± 1,5 року), у яких при обстеженні цей показник був у межах фізіологічної норми (< 0,9 мм). До 2-ї групи зарахували 53 хворих (22 чоловіки та 31 жінка) віком від 31 до 83 років (середній вік — 61,9 ± 1,7 року) з показником ТКІМ ВСА ≥ 0,9 мм. Клінічна характеристика пацієнтів досліджуваних груп подана в табл. 1.

Серед обстежених хворих більшість становили жінки (62,1 %), проте збільшення ТКІМ відмічалось переважно в чоловіків (58,5 %) серед обстежених осіб 2-ї групи. Хворі в групах також різнились за віком (рис. 1, 2). Збільшення ТКІМ переважно відмічалось у пацієнтів старших вікових груп. Додатково проведений двомірний кореляційний аналіз показав, що збільшення ТКІМ ВСА відмічалось переважно в осіб чоловічої статі та корелює з віком (rr = 0,64, р < 0,001), ІМТ (rr = 0,34, р < 0,05), тривалістю артеріальної гіпертензії (rr = 0,36, р < 0,05), вираженістю неврологічного дефіциту за шкалами NIHSS і модифікованою шкалою Ренкіна (rr = 0,65, р < 0,001) та з ризиком розвитку повторного інсульту за шкалою ABCD2 (rr = 0,67, р < 0,001).

Майже в усіх хворих відмічалось збільшення індексу маси тіла (M ± SD = 27,6 ± 5,9), значення якого було вищим серед хворих 2-ї групи порівняно з 1-ю та із середніми показниками загальної кількості обстежених. Наші дані ще раз підтверджують результати проведених раніше досліджень інших авторів стосовно кореляції ТКІМ ВСА з ІМТ хворих (G. Heiss et al., 1991, A.R. Folsom et al., 1994). Гістограми розподілу ІМТ у хворих 1-ї та 2-ї груп подані на рис. 3, 4.

З-поміж загальної кількості обстежених у 79,6 % пацієнтів та в усіх хворих 2-ї групи виявлена артеріальна гіпертензія, тривалість якої була значно більшою в пацієнтів зі збільшенням ТКІМ ВСА. Вираженість неврологічного дефіциту за шкалою NIHSS та ризик розвитку повторного інсульту за шкалою ABCD2 також були вищими у хворих 2-ї групи (табл. 1).

У результаті проведеного 2-річного проспективного спостереження за хворими (103 обстежених) повторний розвиток ТІА діагностували у 37 (35,92 %) пацієнтів, а ішемічний інсульт — у 33 (32,04 %) пацієнтів (табл. 2). За період спостереження у 6 випадках виник територіальний інсульт із фатальними наслідками; усі померлі мали збільшення ТКІМ ВСА на момент включення в дослідження.

Ризик розвитку повторної ТІА/інсульту оцінювали за шкалою ABCD2 для всіх хворих. Провівши додатковий статистично-математичний аналіз, ми розраховували ризик розвитку повторної ТІА та інсульту окремо для хворих кожної з досліджуваних груп пацієнтів (табл. 3).

Наведені в табл. 3 дані свідчать, що виявлена частота розвитку повторної ТІА/інсульту була значно вищою в пацієнтів зі збільшенням показників ТКІМ ВСА порівняно з хворими, у яких цей показник був у межах фізіологічної норми, та з ризиком загальної групи обстежених. Збільшення ТКІМ ВСА прогнозувало рівнозначно високу частоту розвитку повторних ТІА та інсульту. Водночас у хворих із нормальними значеннями ТКІМ ВСА у 1,8 раза частіше розвивались повторні ТІА, а не завершений інсульт. Розрахований нами відносний ризик розвитку інсульту був вірогідно високим у пацієнтів 2-ї групи (р < 0,001). Шанс розвитку повторної ТІА у пацієнтів 2-ї групи був у 5,6 раза вищим порівняно з хворими 1-ї групи і в 3,2 раза вищим порівняно із загальною групою хворих (відношення шансів (OR) = 0,18). Шанс розвитку інсульту після ТІА у хворих зі збільшенням ТКІМ в 11,2 раза перевищував ступінь ризику в пацієнтів із нормальними показниками ТКІМ ВСА (OR = 0,09). Водночас розрахований за шкалою ABCD2 прогностичний ризик розвитку інсульту після ТІА у пацієнтів зі збільшенням ТКІМ ВСА був дещо вищим (в 1,3 раза) за ризик після ТІА у пацієнтів із нормальними значеннями цього показника. Це свідчить про недостатню чутливість шкали ABCD2 стосовно прогнозування повторного інсульту після ТІА з урахуванням даних ультразвукового сканування ВСА.

Кумулятивна вірогідність ризику розвитку повторної ТІА та її частота у хворих зі збільшенням ТКІМ ВСА та без такого протягом 2-річного спостереження подана на рис. 5.

Як видно з наведених даних, частота розвитку повторної ТІА була вірогідно вищою у хворих зі збільшенням ТКІМ ВСА порівняно з пацієнтами з нормальними значеннями товщини комплексу інтима-медіа (р < 0,001). Проте ризик розвитку повторної ТІА залишався дещо вищим протягом першого року спостереження саме в пацієнтів із нормальними значеннями ТКІМ ВСА, особливо в перші 7 днів та на 90-й день з моменту розвитку першої ТІА. Особливо високою частота повторної ТІА відмічена в перші 2 дні (29 (54,7 %) випадків), перші 90 днів (44 (93%) випадки) та через рік після розвитку ТІА (50 (94,3%) випадків) у пацієнтів зі збільшеною ТКІМ ВСА (рис. 6). Безперечно, ці дані слід враховувати для проведення активної вторинної профілактики розвитку повторних гострих ПМК після перенесеної ТІА.

Ми окремо розрахували також кумулятивну вірогідність ризику розвитку інсульту та його частоту у хворих з ТІА зі збільшенням ТКІМ ВСА та без такого протягом 2-річного спостереження методом Каплана — Мейєра (рис. 7).

Наведені на рис. 7 дані свідчать, що частота розвитку інсульту з високим рівнем вірогідності була вищою в пацієнтів із ТКІМ ВСА ≥ 0,9 мм (р < 0,001). Проте ризик розвитку інсульту в 1-й та на 90-й дні був вищим у пацієнтів із нормальною ТКІМ ВСА порівняно з групою хворих зі збільшенням товщини комплексу інтима-медіа: 3 інсульти з 5 у хворих 1-ї групи виникли протягом першої доби після розвитку ТІА, 2 — на 90-й день після першої ТІА. Ці дані начебто свідчать про високий ризик виникнення завершеного інсульту після ТІА у хворих із нормальною ТКІМ ВСА, але це припущення потребує подальшого дослідження та підтвердження на більшій кількості спостережень. Водночас у хворих зі збільшенням ТКІМ ВСА досить часто виникав інсульт протягом усього 2-річного спостереження з тенденцією до збільшення частоти протягом перших 2 днів (31 (58,5 %) випадок). Протягом перших 3 міс. після ТІА у хворих 2-ї групи виникло 37 (69,8 %) інсультів з тенденцією до збільшення їх кількості до 3 (5,7 %) випадків саме на 90-й день (рис. 8).

Отже, проведене дослідження показало, що ступінь ризику розвитку повторних ТІА/інсульту та їх частота після перенесеної ТІА є досить високими та залежать від ТКІМ ВСА, що виявляється методом ультразвукового сканування в В-режимі.

Висновки

Результати проведеного дослідження свідчать, що ТКІМ ВСА є незалежним предиктором ТІА та інсульту. Збільшення ТКІМ ВСА корелює з віком (rr = 0,64, р < 0,001), ІМТ (rr = 0,34, р < 0,05), тривалістю артеріальної гіпертензії (rr = 0,36, р < 0,05), вираженістю неврологічного дефіциту за шкалами NIHSS і модифікованою шкалою Ренкіна (rr = 0,65, р < 0,001) та з ризиком розвитку повторного інсульту за шкалою ABCD2 (rr = 0,67, р < 0,001), що обумовлювало надалі у таких хворих розвиток тяжких територіальних інсультів, а в 6 випадках призводило до фатального кінця.

Фактичний розвиток інсульту після перенесеної ТІА у хворих зі збільшенням ТКІМ ВСА був у 5,6 раза вищим порівняно з хворими з нормальним значенням ТКІМ; показник ТКІМ ВСА < 0,9 мм частіше прогнозував розвиток повторних ТІА, ніж інсульту (у 1,8 раза).

Очікуваний ризик повторних ТІА/інсульту у хворих зі збільшенням ТКІМ ВСА відповідно у 2,9 та 5,3 раза вищий, ніж після ТІА у хворих із нормальними значеннями комплексу інтима-медіа.

Шанс розвитку повторних ТІА/інсульту був у 5,6 та 11,2 раза вищим після ТІА у пацієнтів зі збільшенням ТКІМ ВСА, ніж без такого.

Аналіз кумулятивної вірогідності розвитку кінцевої точки — ТІА/інсульту у хворих зі збільшенням ТКІМ ВСА і без такого впродовж 2-річного спостереження за методом Каплана — Мейєра показав, що в пацієнтів із наявністю ознак збільшення ТКІМ ризик і частота розвитку повторного інсульту вищі в перші 2 та 90 днів і протягом року після перенесеної ТІА порівняно з пацієнтами з нормальними значеннями ТКІМ (р < 0,001).