Международный неврологический журнал 7 (29) 2009

Миастению относят к наиболее хорошо изученным аутоиммунным заболеваниям [10]. Органом­мишенью при миастении являются структуры синапса, непосредственно мышечная ткань [17]. Данной точки зрения придерживаются далеко не все исследователи. В развитии нарушений нервно­мышечной передачи, по их мнению, принимают участие и наследственный фактор, и «химическая нестойкость» основного двигательного медиатора ацетилхолина, нарушение корригирующих влияний на мышечный тонус со стороны гипоталамуса вследствие его травматического или инфекционного поражения, и гормонально­эндокринная дисрегуляция со стороны щитовидной железы, надпочечников, тимуса, половых желез [1]. Поэтому вопросы дальнейшего исследования патогенеза миастении представляются актуальными, поскольку они определяют современные терапевтические подходы.

Большую роль в патогенезе миастении, как признается многими исследователями, играет патология как клеточного, так и гуморального иммунитета [8, 18]. Считается, что на ранних этапах болезни происходит образование тримолекулярного комплекса, состоящего из антигенпредставляющей клетки холинорецептора (ХР) и молекул главного комплекса гистосовместимости II класса. Клинические проявления миастении на данном этапе заболевания, как правило, отсутствуют. Хотя при целенаправленном опросе нередкими являются жалобы на общую слабость, быструю утомляемость при физической нагрузке, лучшее самочувствие в утренние часы.

Затем происходит активация Т­лимфоцитов, стимулирующих выработку антител к ХР в крови и в ткани тимуса при миастении, а также образование антител к ХР при трансплантации фрагментов тимуса от больных миастенией мышам [14, 15]. Развивающиеся в организме больных иммунологические изменения сопровождаются определенными клиническими симптомами, чаще локальной мышечной слабостью (парез глазодвигательных или фарингеальных мышц) либо генерализованной слабостью. Подтверждением мнения о заинтересованности вилочковой железы в развитии аутоагрессии при миастении является тот факт, что удаление тимуса значительно уменьшает проявления как самого заболевания, так и экспериментально вызванной миастении [20, 21, 34].

Выраженное улучшение после тотальной тимэктомии, особенно проводимой в ранние сроки от начала заболевания, окончательно подтвердило роль тимуса при миастении [25, 29]. Ряд механизмов патогенеза миастении остается неясным. В частности, неизвестен первичный антиген, «запускающий» иммунопатологический процесс, не изучены причины потери иммунологической толерантности к аутоантигенам.

За два последних десятилетия достигнуты значительные успехи в изучении физиологии нервно­мышечной передачи. Было показано, что выделение ацетилхолина (АХ) осуществляется специализированными активными зонами пресинаптического нервного волокна, причем выброс медиатора происходит в виде определенных порций — «квантов», содержащих от 6 до 10 000 молекул АХ. Количество выделяющегося АХ зависит от интенсивности его синтеза, концентрации ионов кальция, а также от длительности и амплитуды потенциала деполяризации пресинаптической мембраны [11, 13]. Согласно современным представлениям, холинорецептор представляет собой гликопротеин, состоящий из 5 субъединиц, формирующих ионный канал [27]. Все субъединицы мышечного ацетилхолинового рецептора гликозилированы. В зависимости от стадии развития мышечный ХР имеет несколько вариантов: эмбриональный содержит ­субъединицу, которая у взрослых заменяется на d­субъединицу [28]. Синтез субъединиц контролируется разными генами. После связывания АХ с определенными участками рецептора происходит поступление ионов натрия в клетку и генерация локального потенциала действия концевой пластинки, который при достижении порогового уровня вызывает деполяризацию всего мышечного волокна и мышечное сокращение (рис.1). В норме нервно­мышечная передача характеризуется «фактором безопасности», при котором число ХР и количество медиатора значительно больше, чем необходимо для мышечного сокращения [31].

Наличие антител в сыворотке крови к некоторым нейрональным субъединицам, например к a7, a3, было выявлено у пациентов с болезнями Альцгеймера, Паркинсона, миастеническим синдромом Ламберта — Итона, миастенией, миастенией с тимомой [3]. Из данных литературы известно, что синтезируемые при классической глазной форме миастении антитела направлены не к a­, а к ­субъединице ХР, локализованной у взрослых только в экстраокулярных мышцах [16].

Таким образом, возникновение миастении может быть связано со следующими вариантами поражения периферического нейромоторного аппарата. С одной стороны, возможно нарушение синтеза АХ по причине изменения концентраций ионов кальция, натрия, калия, повышенной проницаемости синаптических мембран, их митохондриальной дисфункции, глутаматэксайтотоксичности. С другой стороны, возможен врожденный дефект строения ионных каналов ХР, препятствующий своевременной деполяризации мембран и генерации нервно­мышечного импульса (рис. 2).

Образующиеся в организме больных миастенией антитела относятся в основном к иммуноглобулинам класса G. Антитела к Н­холинорецепторам нарушают функцию нервно­мышечного синапса вследствие увеличения скорости деградации этих рецепторов, опосредованной эндосомами и лизосомами [26].

Таким образом, АХР (ацетилхолиновые рецепторы) — основная поражаемая мишень при миастении — могут рассматриваться как преобразователи сигнала [Hucho F., 1992], функцией которых является передача внеклеточных сигналов внутрь клетки. Для АХР лигандом является нейромедиатор ацетилхолин, под действием которого происходит деполяризация плазматической мембраны. АХР принадлежит к суперсемейству лигандуправляемых ионных каналов.

Среди антигенных белков, участвующих в аутоиммунном процессе при миастении и локализованных в тимусе, идентифицированы: никотиновые ацетилхолиновые рецепторы, клеточные рецепторы для антител Fcy RI (CD 64), Fcy RII (CD 32), Fcy RIII (CD 6), белки, принадлежащие к семейству онкогенов и адизинов, Fas антигены и их лиганды, нейроэндокринные маркеры, titin­белки, рианодиновые рецепторы (RyR) скелетных мышц [22].

Следует отметить, что существующее разнообразие антигенных белков при миастении определяет не только полиморфизм ее клинических проявлений, но и серьезные диагностические затруднения, поскольку не всегда удается зафиксировать в крови присутствие идентичных аутоантител и соответственно провести адекватную иммунокоррекцию. В связи с этим представляет интерес определение участия других посредников иммунологических реакций при миастении, позволяющих верифицировать соответствующий диагноз.

К настоящему времени установлено, что существуют две субпопуляции Th­клеток CD4+ (ThI и Th2), различающихся по профилю синтезируемых ими цитокинов. ThI­цитокины стимулируют образование в сыворотке крови анти­АХР­аутоантител, фиксирующих комплемент в мышечном синапсе и обладающих высоким патогенетическим потенциалом вследствие комплемент­опосредованного лизиса антиген­антительных комплексов, которые были выявлены путем электронной микроскопии в экспериментальных роботах на животных, проводимых в Миннесотском университете [2001]. Переключение иммунного ответа в сторону преобладания Тh2­типа, характеризуются тем, что цитокины, продуцируемые этими клетками, стимулируют синтез IgA, IgE, IgY антител, не фиксирующих комплемент и не приводящих к повреждению АХР. Антитела, вырабатываемые при обоих типах иммунного ответа имеют общий антигенсвязывающий участок (Fab­фрагмент), но не отличаются Fc­фрагментом, связывающим комплемент [19]. Следовательно, при миастении присутствуют два вида аутоиммунного ответа, выраженность одного из которых определяет присутствие и прогрессирование миастении.

Причинами обострения миастении в 27 % являются неспецифические факторы (инфекции, физическое переутомление, интоксикации, стресс), которые приводят к срыву механизмов поддержания толерантности, нарушению процессов синтеза Т­хелперных клеток [23, 24, 34]. Гетерогенность пула антител сыворотки крови при миастении связана с неспецифической гиперактивностью В­клеток, вызванной нарушением иммунной регуляции. При этом поражаемыми антигенными мишенями являются АХР постсинаптической мембраны, белки мышечной ткани, рианодиновые рецепторы. Существуют антитела, обладающие иммунологической и ферментативной активностью одновременно. Это обстоятельство может существенно изменять метаболизм органов и тканей организма при миастении, что определяет полиморфизм клинических проявлений [33]. К числу последних следует отнести: частые вегетативные расстройства, также признаки энцефалопатии, проявляющиеся мигренью, когнитивной дисфункцией, обязательным присутствием кардиомиопатии с нарушениями функций дыхательной системы.

Обладая повышенной фосфатазной активностью, IgY­антитела могут изменять биологическую активность фосфорилированных белков, к которым относится АХР. Возможно, что, изменяя конформацию рецептора, они делают его более доступным для атаки специфическими антителами с привлечением белков системы комплемента, либо изменение конформации рецепторов приводит к нарушению связывания с лигандом (например, ацетилхолином), что влечет за собой нарушение нервно­мышечной передачи. Роль рианодиновых (RyR) рецепторов в качестве антигенных структур при тимусзависимой миастении в настоящее время интенсивно исследуется. Общепринята точка зрения, что образующиеся в организме больных с тимусзависимым вариантом миастении антитела к RyR являются причиной мышечной слабости. К рианодиновым рецепторам относят и антигенные молекулы RyR кальцийвысвобождающих каналов с саркоплазматического ретикулума. Наличие у больных с миастенией антител к этим структурам рассматривается как признак злокачественного течения миастенического процесса с частыми миастеническими кризами.

Рианодиновые рецепторы кальциевых каналов участвуют в механизме сокращения поперечнополосатой мышцы. Поэтому очевидным является то, что наличие антител к данным структурам и вызывает симптом мышечной слабости, типичный для миастении.

Недостаточная информативность морфологических критериев диагностики инвазивных и злокачественных тимом привела к поиску других методов их дифференцировки, основанных на идентификации факторов, действующих как супрессоры клеточной пролиферации. Эти факторы могут контролировать рост нормальных клеток и участвовать в процессе клеточной трансформации (белки bс1n и р53), экспрессируемые эпителиальными клетками тимуса). Высокая экспрессия этих белков наблюдается при карциномах тимуса и при тимомах, сочетающихся с миастенией [4, 6, 32].

Данные белки названы антионкогенами. Появление в клетках белка р53 не коррелирует с гистологическим типом и тяжестью миастенического процесса, тогда как обнаружение в клетках вилочковой железы bс1n свидельствует об агрессивности тимических эпителиальных опухолей. Кроме этих белковых антигенных молекул, имеющих большое значение при миастении, были определены и другие белки. Считается, что они неспецифичны по отношению к иммунному ответу, хотя помогают его формированию, организуя миграцию клеток или усиливая межклеточные контакты в процессе распознавания антигена [9].

 Молекулы клеточной адгезии — связанные с плазматической мембраной белки — обеспечивают механическое взаимодействие клеток друг с другом. Изучение этих белков при тимомах имеет огромное значение, так как изменение количества этих молекул связывают с метастазированием опухолей, а повышение плотности адгезивных молекул индуцирует внутриклеточные метаболические реакции [2].

Среди молекул клеточной адгезии наиболее изученным является коллектин. Коллектин относится к семейству кальцийзависимых лектинов (коллагеновых лектинов). Он синтезируется эпителиальными клетками в миастеническом тимусе при его гиперплазии или опухолевом перерождении. Этот белок играет существенную роль в межклеточных взаимодействиях при миастении.

Имеются немногочисленные исследования, посвященные определению взаимосвязи клинической рубрификации миастении и снижения активности кальцийзависимых лектинов в сыворотке крови. Предполагается, что последние инициируют дебют заболевания, блокируя активность кальциевых каналов в постсинаптических мембранах [31]. Поэтому углубленное изучение роли коллектинов в нервно­мышечной передаче и изменений межклеточных взаимодействий в этом процессе при миастении является перспективным.

Дальнейшие исследования, связанные с выяснением роли нейроэндокринных маркеров и их обнаружением в эпителиальных клетках человеческого тимуса и тимомах при миастении также важны для изучения патогенеза. Так, описаны рецепторы для кальцитонин­вазоактивного пептида, кальцитонина, кальцитонин­генсвязанного пептида. В результате этой работы было установлено, что соединения кальцитонина могут играть важную роль в течении и озлокачествлении тимом. Известно, что уменьшение экспрессии АХР, возможно, связано с нарушением модулирующего влияния кальцитонин­генсвязанного пептида. Этот петид регулирует синтез постсинаптических АХР, увеличивает действие ацетилхолина и оказывает прямой эффект на сократительные белки поперечно­полосатых мышц. В связи c этим можно предположить, что соединения кальцитонина активизируют процесс нервно­мышечной передачи и увеличение их концентрации в крови будет сопровождаться положительным клиническим эффектом в течении миастении. Следует также обратить внимание на то, что до настоящего времени практически не изучен вопрос о механизме возможного участия системы гамма­глутаматтранспептидазы (­ГТП) в иммунологических реакциях. Универсальная роль ­ ГТП в таких ключевых процессах поддержания гомеостаза, как обмен глутатиона и аминокислот, не исключает присутствия функциональной органоспецифичности фермента. Предполагается, что локализованная в лимфоцитах ­ГТП может обусловливать их поверхностные иммунологические свойства. Так, наиболее значимое изменение активности ­ГТП наблюдается у больных с тимомами, с повышением последней в 56 раз, а в окружающих тканях организма — в 11 раз [19].

Следовательно, можно предположить причастность ферментной системы ­ГТП к регуляции иммунологической реактивности организма при миастении. Так, являясь гликопротеидом, фермент, локализованный в субпопуляциях Т­ и В­лимфоцитов, может выполнять роль иммуномодулятора на клеточном уровне и опосредованно влиять на клиническое течение миастении [30].

Заключение

Изложенные выше литературные данные свидетельствуют о том, что патогенез миастении сложен, многогранен и порою содержит противоречивые данные. Определено, что органом­мишенью при данном заболевании является периферический нейромоторный аппарат, включающий мышечную ткань и структуры нервно­мышечного синапса. Эти структурные образования подвергаются хронической иммуноагрессии, что позволяет большинству исследователей рассматривать миастению как частную коллагенозов, подобно дерматомиозиту [16].

Провоцирующим фактором для манифестации заболевания является инфекционно­аллергический, который потенцирует синтез лейкотриенов, цитокинов, стимулирует дифференцировку Т­лимфоцитов с преобладанием Тh1­цитокинов, обладающих цитотоксической функцией.

В результате синтезируется высокая концентрация анти­АХР­аутоантител, преципитирующих на миофибриллах и образованиях нервно­мышечных синапсов с последующей блокадой нервно­мышечного проведения. Указанные изменения определяют дотимусный этап миастении. Нарушение иммунной регуляции при миастении может быть обусловлено различными факторами — наследственным, нейрогуморальным, неспецифической гиперактивностью В­клеток, дефицитом противовоспалительных цитокинов, проявлениями патологической активности вилочковой железы.

Под влиянием указанных причин аутоиммунные воспалительные изменения приобретают затяжной характер, проявляются хронической сенсибилизацией Т­лимфоцитов с новыми иммунологическими атаками и вовлечением в патологический процесс все большего количества холинорецепторных субъединиц, что соответствует тимусному этапу развития заболевания.

Таким образом, несмотря на продолжительность и масштабность изучения патогенеза миастении, роли антигенных белков тимуса и большой фактический материал, вопросы происхождения, биологической роли и механизма их действия при миастении по­прежнему остаются нераскрытыми. Вместе с тем выраженные изменения иммунологической реактивности организма в виде высокой концентрации антител к отдельным структурам холинорецепторов, мышечной ткани, угнетение клеточного звена иммунитета патогенетически обосновывают целесообразность применения наряду с цитостатиками, иммунодепрессантами афферентных методов лечения в сочетании с иммуномодуляторами. Изложенная информация представляет обоснованный интерес для практикующих врачей.