Международный неврологический журнал 8 (30) 2009

С появлением неэрголиновых агонистов дофаминовых рецепторов (АДР), первым из которых в Украине оказался прамипексол, началась новая эра в лечении болезни Паркинсона (БП). В настоящее время у невролога не вызывает сомнений, с чего начинать лечение больного после соблюдения этапности установления диагноза БП, проведения дифференциальной диагностики с атипичным и симптоматическим паркинсонизмом. Вопрос установления точного диагноза является принципиально важным, так как при БП мишенью нейродегенеративного процесса являются дофаминсодержащие нейроны черной субстанции (ЧС), что ведет к нарушению иннервации сохранных нейронов стриатума, на дофаминовые рецепторы которых и направлен механизм действия АДР. Известно, что раннее примененние АДР позволяет отсрочить назначение препаратов леводопы, метаболизм которой сопряжен с нейротоксическим эффектом на сами нейроны ЧС, а изменение их буферной функции влечет развитие двигательных флюктуаций и дискинезий [1].

Исследование, целью которого было изучение влияния АДР двойного (дофаминергического и адренергического) действия пирибедила на двигательные, когнитивные и эмоциональные нарушения у больных с БП на основе оценки неврологического и нейропсихологического обследования, является фрагментом комплексной научной программы, проводимой совместно с отделом экстрапирамидной патологии Института геронтологии АМН Украины.

Материалы и методы

В исследовании приняли участие 15 больных с БП в возрасте 52–70 лет (средний возраст — 62,30 ± 5,01 года). Диагноз устанавливался на основании диагностических критериев Общества БП Британского банка мозга (1992). Средний возраст начала болезни — 58,80 ± ± 4,07 года, средняя длительность БП — 2,4 ± 1,5 года, за исключением двух больных, длительность болезни которых достигала 10 лет и в базовую терапию их были включены леводопасодержащие препараты (с суточной дозой леводопы 250 мг). Остальные больные до приема пирибедила или не принимали противопаркинсонической терапии (6 больных), или она ограничивалась амантадинами, селегилином, а в одном случае — паркопаном. Степень тяжести БП по Хен — Яру — 2–3. Все пациенты принимали пирибедил в течение 2 месяцев, титрование начиналось с 50 мг, максимальная доза — 150 мг в три приема. Неврологическое и нейропсихологическое обследование проводилось до начала лечения пирибедилом и спустя 2 месяца.

Для оценки динамики двигательных нарушений применялась новая версия (2007) унифицированной шкалы оценки БП (УШОБП) [3]. Для оценки когнитивных нарушений использовалась краткая шкала оценки психического состояния (MMSE), которая служила скрининговой для выделения пациентов с деменцией, а также применялась батарея тестов на лобную дисфункцию (БТЛД).

Эмоциональные нарушения оценивались на первом этапе общения с пациентом, во время беседы, ориентируясь на I часть УШОБП, которая посвящена немоторным проявлениям БП: депрессии, тревоге, апатии (нарушению мотивации и инициативы), синдрому дофаминовой дисрегуляции. В дальнейшем больные оценивались по шкале депрессии Бека (ШДБ). Данные опросника БП (PDQ­39) позволили оценить показатели болезни, наиболее влияющие на качество жизни каждого больного, и обобщить эти результаты.

Трое больных были исключены из исследования: двое — в возрасте 68 и 70 лет — из­за развившихся на фоне лечения пирибедилом галлюцинаций, причем оба пациента имели самые низкие показатели когнитивных функций, один пациент прекратил исследование из­за непроходящей тошноты.

Результаты

На фоне терапии пирибедилом улучшение двигательных функций наблюдалось у 14 из 15 больных (93 %). Принимая во внимание результаты тестирования больных по II части УШОБП (двигательные аспекты повседневной активности, на которые указывает пациент), наблюдается снижение баллов с 11,40 ± 0,87 до 9,15 ± 1,14 (р < 0,01), то есть достоверное улучшение функционирования.

При исследовании моторики (III часть УШОБП) отмечено достоверное снижение баллов с 31,27 ± 2,28 до 25,92 ± 2,11 (р < 0,01). Причем наблюдалось уменьшение проявлений как акинезии и ригидности, так и тремора. Однако в исследовании не участвовали пациенты с преобладающим дрожательным вариантом БП, поэтому мы не могли оценить эффект пирибедила на тремор у этих больных. Эффективность пирибедила на двигательные функции наблюдалась вне зависимости от изначальной степени выраженности двигательного дефицита. Исключение составила одна из пациенток с продолжительностью заболевания 10 лет, у которой отмечалось ухудшение показателей двигательной активности по III части УШОБП — с 26 до 34 баллов. Хотя при оценивании своего состояния согласно II части УШОБП пациентка отметила незначительное улучшение (с 14 до 12 баллов), в целом по сумме баллов разница указывала на несущественное, но все же ухудшение (с 45 до 48 баллов). У этой больной отмечалась выраженная депрессия (24 балла по шкале Бека), которая сохранялась на протяжении 2 месяцев лечения. Динамика двигательных нарушений у троих больных, досрочно выбывших из исследования, не изучалось. Следовательно, эффективность и безопасность препарата напрямую зависят от возраста больного, особенно от показателей его когнитивных возможностей и эмоционального статуса. Поэтому для решения вопроса о назначении пирибедила больному БП следует принимать во внимание эти факторы.

Если сравнить показатели УШОБП пациентов, составивших однородную по возрасту и продолжительности болезни подгруппу (12 человек), до и спустя 2 месяца лечения пирибедилом, очевидным будет выраженный положительный эффект препарата на двигательные функции (табл. 1).

Хотя в группе обследуемых больных не было пациентов с деменцией по результатам MMSE, однако отмечалась различная степень умеренного когнитивного расстройства (средний балл находился в диапазоне 24–29). На фоне терапии пирибедилом отмечено достоверное улучшение когнитивных функций (с 27,30 ± 1,59 до 28,62 ± 1,33 балла, р < 0,01). Оценивая влияние пирибедила на когнитивные функции БТЛД, мы не наблюдали улучшения показателей теста на концептуализацию, но отметили улучшение беглости речи (увеличилось количество вспоминаемых слов (c 12,5 до 15,3; р < 0,05), динамического праксиса (на 23 %), простой и усложненной реакции выбора (на 27 %). При оценке спонтанной активности, мотивации и инициативы по подшкале «апатия» I части УШОБП отмечено достоверное (р < 0,05) улучшение.

Одним из важнейших немоторных аспектов БП, влияющих на качество жизни даже в большей степени, чем двигательный дефицит, являются эмоциональные расстройства, среди которых депрессия занимает ведущие позиции [2]. При опросе больных (опираясь на I часть УШОБП) на наличие депрессии указали 11 из 15 больных (73,3 %). После тестирования всех больных по шкале депрессии Бека больные были условно распределены на группы в зависимости от степени выраженности депрессии (табл. 2).

При такой неоднородности больных по показателям депрессии в небольшой группе мы посчитали нецелесо­образным полагаться на общие суммарные показатели, а оценили влияние пирибедила на динамику депрессивной симптоматики в каждой из подгрупп.

Оценивая симптомы депрессии по ШДБ, мы отметили, что пациенты без депрессии, у которых количество баллов не превышало 9, а также больные с легкой депрессией (10–15 баллов) позитивно отвечали на вопросы шкалы (14–21), отражающие соматические симптомы депрессии, которые могут быть и проявлениями БП [4]. Поэтому, вероятно, наблюдалась положительная корреляционная связь между показателями двигательной активности по УШОБП и уменьшением депрессивной симптоматики по шкале Бека у этих пациентов (r = 0,70; р < 0,05). Улучшение двигательной активности в повседневной жизни и когнитивных функций на фоне лечения приводило к повышению работоспособности больных, быстроты реакций и принятия решений, уменьшению утомляемости, беспокойства пациентов о своем здоровье, вселяло оптимизм и надежду, нормализовало сон. Достоверно (р < 0,01) улучшались показатели качества жизни по результатам тестирования PDQ­39. Анализируя полученную информацию, можно сделать вывод об отсутствии у этой подгруппы больных истинной депрессии, а соматические симптомы ее с наибольшей вероятностью были проявлением БП, что подтверждает позитивный результат лечения на фоне приема пирибедила. Получив положительные ответы на вопросы о наличии симптомов депрессии, отражающих нарушение сна, аппетита, половой функции, изменение веса, а также указание на утомляемость, безынициативность у больного БП, не следует спешить с назначением антидепрессантов. В первую очередь необходимо отрегулировать лечение адекватным подбором противопаркинсонических препаратов. Коррекцию проявлений невротической депрессии как реакции на инвалидизирующее заболевание, часто сопровождаемой тревожной симптоматикой, целесообразно проводить с подключением психотерапии.

У другой подгруппы пациентов, у которых по шкале Бека депрессия была оценена как выраженная и тяжелая, кроме положительных ответов по соматической субшкале, отмечалось наличие депрессивной симптоматики когнитивно­аффективного характера (1–13­й вопросы). Такие симптомы, как невыносимое чувство подавленности, вины, самоосуждения, ощущение бесперспективности будущего, а у больной с самым высоким баллом по шкале (31) — суицидальные мысли, сохранялись на протяжении лечения пирибедилом, несмотря на позитивную динамику со стороны двигательных функций (у большинства больных) и соматических симптомов (у двоих больных). Это указывает на необходимость дополнительных мероприятий, желательно с помощью психиатра, так как у этих больных наблюдалось депрессивное расстройство, а не просто симптомы депрессии, которые могли перекрываться у больных БП с проявлениями самой болезни. Депрессия является не только фактором ухудшения общего состояния больных, отсутствия положительной динамики со стороны двигательных функций, но и фактором риска развития когнитивных нарушений и, что особенно опасно, психозов.

Выводы

Недостатком данного исследования явилась небольшая выборка больных, которая к тому же отличалась неоднородностью в отношении продолжительности и степени тяжести болезни, наличия депрессии. Но в то же время это явилось и положительной стороной исследования, что позволило оценить различные грани эффективности и безопасности пирибедила.

1. Пирибедил продемонстрировал свою эффективность и безопасность на начальных стадиях БП с положительным влиянием на все проявления болезни при отсутствии данных о его влиянии на тремор при преобладающем дрожательном варианте.

2. На фоне приема пирибедила наблюдалось улучшение когнитивных функций и как его отражение — повышение мотивации и инициативы, что, вероятно, связано с адренергическим компонентом действия препарата.

3. По результатам исследования, влияние пирибедила на депрессивные симптомы противоречиво, что было связано с разнопричинностью депрессии как синдрома, а также коротким 2­месячным сроком наблюдения за больными.

4. В целом пирибедил обладает хорошей переносимостью, но следует учитывать когнитивный и эмоциональный статус пациентов, помня о риске развития галлюцинаций и психозов при снижении функции коры и одновременной стимуляции дофаминовых рецепторов лимбических структур.

5. В связи с непродолжительным периодом наблюдения за пациентами в данном исследовании сложно сделать вывод о временных параметрах эффективности препарата.

6. Назначение пирибедила на ранней стадии БП следует проводить до тех пор, пока поддерживается его эффективность и положительное влияние на повседневную активность больного без развития побочных эффектов, а при ухудшении проявлений БП — решать вопрос об изменении тактики лечения.