Журнал «Медицина неотложных состояний» 6(7) 2006
Вернуться к номеру
Диклофенак в клинической практике (краткий обзор литературы)
Авторы: В.В. НИКОНОВ, А.Н. НУДЬГА, В.В. НИКОНОВА,
Харьковская медицинская академия последипломного образования
Харьковская городская клиническая больница скорой неотложной медицинской помощи
Рубрики: Медицина неотложных состояний
Разделы: Справочник специалиста
Версия для печати
Резюме
В статье представлен обзор литературы о механизме действия диклофенака, его роли в лечении многих болевых синдромов и ревматических заболеваний.
Ключевые слова
диклофенак, механизм действия, клиническая практика
В последние десятилетия, учитывая выраженную противовоспалительную и аналгезирующую активность, нестероидные противовоспалительные препараты (HПBП) являются наиболее широко применяемым классом лекарственных средств в клинической практике. Только в США ежегодно около 50 миллионов человек принимают различные НПВП, при этом затраты на их приобретение составляют от 5 до 10 миллиардов долларов.
В структуре всех назначаемых рецептурных лекарственных средств доля НПВП составляет более 25 %, и 30 % пациентов принимают данные лекарственные препараты без консультации врача [1].
Большинство НПВП обладает противовоспалительным (antiphlogistica), аналгетическим (analgetica) и жаропонижающим (antipyretika) свойствами.
Основным действием НПВП является угнетение фермента циклооксигеназы (ЦОГ), участвующей в образовании простагландинов (ПГ) из арахидоновой кислоты. Это обусловливает уменьшение важных признаков воспаления — гиперемии, отека и боли. В последующем было установлено существование двух изоформ циклооксигеназ — ЦОГ-1 и ЦОГ-2. При этом первая является конституциональной, поскольку постоянно присутствует в большинстве тканей (хотя и в различном количестве) и регулирует физиологические эффекты ПГ, а биосинтез ЦОГ-2 запускается в основном при воздействии патологических, в том числе провоспалительных стимулов. Аналгетическое действие НПВП, по всей видимости, обусловлено несколькими механизмами, однако в основном связано с угнетающим влиянием на синтез простагландинов (ПГЕ 2, ПГF 2, ПГI 2), вызывающих гипералгезию путем повышения чувствительности ноцицепторов к химическим и механическим стимулам. Порог чувствительности к болевым стимулам при этом повышается [2, 3, 5].
Как правило, аналгетический эффект препаратов этого ряда особенно выражен при воспалении. В этих условиях в фокусе воспаления происходит высвобождение и взаимодействие простагландинов и других медиаторов воспаления. В зоне воспаления на фоне гипералгезии, вызванной ПГ, болевая реакция на брадикинин, гистамин и другие медиаторы воспаления с ноцицептивной активностью значительно усиливается. Поэтому подавление синтеза ПГ приводит к болеутоляющему эффекту, что при воспалении проявляется особенно ярко. Значение противовоспалительных свойств НПВП в снижении боли обусловлено также и чисто механическими факторами. Уменьшение отека, инфильтрации тканей снижает давление на рецепторные окончания и способствует ослаблению болевых ощущений. В болеутоляющем действии данной группы не исключен и центральный компонент, связанный с угнетением синтеза ПГ, образующихся в центральной нервной системе. При этом нарушается только проведение болевых стимулов в афферентных путях без влияния на психический компонент боли и ее оценку. НПВП обладают и жаропонижающим свойством, что также находится в прямой связи с нарушением синтеза ПГ и уменьшением их пирогенного действия на центр теплорегуляции. Необходимо отметить, что жаропонижающий эффект НПВП достаточно отчетлив только при условии их применения на фоне лихорадки, а при нормотермии они практически не изменяют температуру тела. Основные механизмы действия этой группы препаратов обусловливают основные показания для назначения НПВП [4].
Прежде всего эта группа препаратов назначается с целью купирования болей различного происхождения (костно-мышечные, головная боль, дисменорея и другие), при воспалительных заболеваниях опорно-двигательного аппарата и мягких тканей, ревматических заболеваниях, лихорадочных состояниях. НПВП в зависимости от химической структуры относятся к группам веществ кислотного и некислотного строения. В настоящее время наиболее широко применяются препараты — производные органических кислот (арилкарбоновых, арилалкановых и эноликовых). НПВП могут снижать эффективность гипотензивных средств, диуретиков, сердечных гликозидов, повышать риск развития кровотечений на фоне приема антикоагулянтов. При длительном лечении необходимы периодическое исследование формулы крови и функции печени, анализ кала на скрытую кровь. Селективные и специфические ингибиторы ЦОГ-2 обладают значительно меньшим количеством побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта, сердечно-сосудистой системы и почек по сравнению с «традиционными» НПВП. В последние годы появились данные об участии не только ЦОГ-2, но и ЦОГ-1 в развитии боли и воспаления и об отсутствии параллелизма между способностью НПВП подавлять синтез простагландинов и их аналгетической активностью [8, 9].
Одним из широко используемых в клинической практике НПВП является диклофенак натрия, обладающий хорошим аналгезирующим эффектом, выраженным противовоспалительным действием и оптимальным соотношением клинической эффективности, частоты побочных реакций и стоимости. На сегодняшний день он признан золотым стандартом ревматологии.
В международных клинических исследованиях, посвященных сравнительной оценке выраженности эффектов и переносимости НПВП, диклофенак занимает ведущее место среди НПВП. При внутримышечном введении максимальная концентрация препарата в плазме наступает через 10–20 мин, при ректальном — через 30 мин. При этом биодоступность достигает 50 %. Диклофенак хорошо проникает в ткани и синовиальную жидкость, где его концентрация растет медленнее (через 4 ч отмечаются более высокие значения, чем в плазме). Примерно 35 % выводится в виде метаболитов с фекалиями; около 65 % метаболизируется в печени и выводится через почки в виде неактивных производных (в неизмененном виде выводится менее 1 %). При местном нанесении проникает через кожу и является эффективным препаратом для локальной терапии. В ряде случаев местное лечение может на определенный срок заменить средства общей терапии или сократить их использование, что особенно важно при наличии противопоказаний к лекарственным препаратам общего действия или их плохой переносимости. Особую форму препарата представляет диклофенак ретард (SR), содержащий 100 мг диклофенака натрия. Диклофенак полностью всасывается из таблеток пролонгированного действия. В результате замедленного высвобождения активного вещества максимальная концентрация препарата в плазме при лечении диклофенаком ретард (SR) 100 ниже, чем та, которая отмечается при использовании препарата непролонгированного действия. С другой стороны, активное вещество на несколько часов дольше сохраняется в крови [11, 12].
При многократном приеме препарата и соблюдении рекомендуемых интервалов между отдельными приемами кумуляции диклофенака в плазме не происходит. Препарат на 99,7 % связывается с белками сыворотки крови, главным образом (99,4 %) с альбумином, свободно проникает в синовиальную жидкость. Период полувыведения препарата из синовиальной жидкости составляет 3–6 часов. Поэтому после приема ретардированной формы концентрация его в синовиальной жидкости через 4–6 часов превышает соответствующее значение в плазме, что отмечается на протяжении 12 часов. Этот препарат является быстродействующим и быстровыводящимся НПВП, что отвечает одному из современных требований к применению как неселективных, так и селективных ингибиторов ЦОГ-2. Отсутствие аккумуляции и энтеропеченочной рециркуляции, длительное накопление в области воспаления также относят к преимуществам фармакокинетики этого препарата [2, 10, 11].
Быстрота наступления обезболивающего действия служит основанием для назначения диклофенака в первую очередь для купирования острых болевых синдромов различной интенсивности. Показаниями для назначения диклофенака являются суставной синдром (ревматоидный артрит, болезнь Бехтерева, остеоартрит, подагра), боли в позвоночнике, невралгии, миалгии, болевой синдром и воспаление после операций и травм, аднексит, проктит, инфекционно-воспалительные заболевания (в качестве вспомогательного средства). Он ослабляет боль в состоянии покоя и при движении, утреннюю скованность, припухлость суставов, улучшает их функциональную способность. Ряд авторов предлагают начинать терапию острой ревматической лихорадки с назначения диклофенака и энтеросгеля [7].
Кроме перечисленных показаний одной из точек приложения диклофенака являются дорсопатии. Под термином «дорсопатия» понимают болевые синдромы в области туловища и конечностей невисцеральной этиологии, связанные с дегенеративными заболеваниями позвоночника, которые делят на 3 основные группы: деформирующие дорсопатии, спондилопатии, дорсалгии. В разделе «спондилопатии» к наиболее распространенным дегенеративным изменениям относят спондилез, в который включены артроз и дегенерация фасеточных (дугоотростчатых) суставов (спондилоартроз). Спондилоартроз — это разновидность остеоартроза с локализацией дегенеративного процесса в межпозвоночных суставах, являющихся обычными синовиальными суставами с двумя суставными поверхностями, покрытыми гиалиновым хрящом, которая является наиболее частой причиной болей в спине. В настоящее время изучен вклад асептического воспаления в генез болевого синдрома при дорсопатиях, что требует назначения НПВП. Диклофенак и его аналоги назначаются при спондилоартрозе как можно раньше, однако возможно использовать различные схемы лечения. Обычно в первые 10 дней диклофенак вводят по 3,0 мл внутримышечно 1–2 раза в сутки, затем переходят на пероральные формы по 50 мг 3 раза в день. Кроме таблетированных используются ректальные и гелевые формы диклофенака, в том числе и комбинированные [10].
В последние годы диклофенак широко применяется для лечения перикардитов, плевритов, плевроперикардиальных спаек. Существуют схемы лечения острой ревматической лихорадки, где диклофенак занимает ведущее место.
Преимущества диклофенака перед другими НПВП заключаются в том, что по противовоспалительной активности он превосходит целый ряд препаратов — ацетилсалициловую кислоту, бутадион, ибупрофен и др. Наряду с тем что индометацин является одним из наиболее мощных НПВП, главный его недостаток — частое развитие нежелательных реакций (у 35–50 % больных), среди которых наиболее характерны нейро-, гастро- и нефротоксичность. Кроме этого, считается, что индометацин может быть причиной быстрого разрушения сустава при коксартрозе, поэтому желательно вообще воздержаться от его применения при этом заболевании. В среднем в 20 % случаев из-за нежелательных реакций препарат отменяют. Препараты группы диклофенака не оказывают отрицательного влияния на метаболизм хрящевой ткани суставов. Широкое использование бутадиона ограничивают его частые и серьезные нежелательные реакции, которые встречаются у 45 % больных. Наиболее опасны гематотоксические реакции (апластическая анемия и агранулоцитоз), кардиотоксичность и нежелательные реакции со стороны желудочно-кишечного тракта. Следует сказать, что и пироксикам нередко способствует развитию НПВП-индуцированной гастропатии. Не умаляя достоинств диклофенака, отметим, что длительное его применение в комплексной терапии ревматических заболеваний может приводить к побочным эффектам, которые являются прямым следствием механизма действия НПВП (в первую очередь к поражениию желудочно-кишечного тракта), хотя он относится к НПВП, вызывающим ульцерогенный эффект с малой вероятностью [1, 10, 14].
Гепатотоксическое действие диклофенака встречается реже, чем при лечении индометацином, — в основном у лиц пожилого возраста, страдающих остеоартрозом, при ревматоидном артрите. Для пожилых пациентов более характерно негативное влияние на функцию почек и систему кровообращения, особенно при наличии признаков этой патологии. Риск декомпенсации кровообращения у пожилых больных со скрытой застойной сердечной недостаточностью на фоне приема НПВП близок к таковому при осложнениях со стороны ЖКТ. Если врач хорошо осведомлен о наличии сопутствующих заболеваний у своих пациентов, то ему легче избежать возможных осложнений при использовании диклофенака в сочетании с другими лекарственными средствами. Известно, что диклофенак повышает концентрацию в плазме дигоксина, лития, циклоспорина А, в т.ч. повышает его нефротоксичность, усиливает токсичность метотрексата. На фоне калийсберегающих диуретиков диклофенак усиливает риск гиперкалиемии, а на фоне антикоагулянтов — риск кровотечений. Диклофенак снижает эффект диуретиков, гипотензивных и снотворных средств. Одновременный прием противодиабетических средств может привести как к гипо-, так и к гиперкалиемии [1].
В последние годы большое внимание стали уделять селективным ингибиторам ЦОГ-2. Сравнительное исследование диклофенака натрия в суточной дозе 150 мг и целекоксиба в дозе 200 мг показало, что клиническая эффективность, улучшение функционального состояния суставов у больных остеоартрозом были одинаковыми для этих препаратов, что подтверждает значение диклофенака как золотого стандарта НПВП и в новом XXI веке.
Побочные эффекты при приеме диклофенака развиваются чаще у лиц с факторами риска, к которым относят пожилой возраст, женский пол, язвенную болезнь в анамнезе, наличие Helicobacter pylori, употребление алкоголя, курение, большие дозы или одновременное использование нескольких НПВП или глюкокортикоидов [4, 13, 14].
Учитывая в целом преимущества и возможные побочные эффекты диклофенака, можно считать, что для данного препарата характерно сочетание высокой эффективности с минимальным риском осложнений. Многолетний положительный опыт применения диклофенака в различных странах мира, разнообразие лекарственных форм, широкий диапазон допустимых дозировок позволяют считать диклофенак препаратом, входящим в первую линию НПВП для купирования болевого синдрома и снижения активности воспалительного процесса при большинстве ревматических заболеваний.
Список литературы
1. Phillips A.C., Polisson R.P., Simon L.S. NSAIDs and the elderly. Toxicity and economic implications // Drugs Aging. — 1997. — Vol. 10. — P. 119-130.
2. Береснев В.А. Беседы о боли. — К.: Аверс, 2002. — 40 с.
3. Зборовский А.Б., Зборовский Б.В., Деревянко Л.И. Опыт применения раптенарапид в лечении суставного синдрома при РА // Научно-практическая ревматология. — 2001. — № 2. — С. 37-42.
4. Насонов Е.Л. Нестероидные противовоспалительные препараты // Русский медицинский журнал. — 1999. — Т. 7, № 8. — С. 125-129.
5. Насонов Е.Л. Нестероидные противовоспалительные препараты при ревматических заболеваниях: стандарт лечения // Русский медицинский журнал. — 2001. — Т. 9, № 78. — С. 265-270.
6. Насонова В.А. Международная декада, посвященная костно-суставным нарушениям // Русский медицинский журнал. — 2000. — Т. 8, № 9. — С. 36-71.
7. Насонова В.А., Денисов Л.Н. Ревматические болезни в практике семейного врача // Русский медицинский журнал. — 2001. — Т. 9, № 23. — С. 103-111.
8. Насонова В.А. Рациональное применение НПВП в ревматологии // Русский медицинский журнал. — 2002. — Т. 10, № 6. — С. 302-306.
9. Харкевич Д.А. Фармакология. — М.: ГЭОТАР МЕДИЦИНА, 1999. — 664 с.
10. Шварц Г.Я. Фармакологические свойства и результаты клинического изучения нестероидного противовоспалительного препарата ортофена // Химико-фармацевтический журнал. — 1997. — № 11. — С. 1395-1398.
11. Шварц Г.Я. Новые направления в создании противовоспалительных препаратов // Химико-фармацевтический журнал. — 1999. — № 11. — С. 1317-1326.
12. Шварц Г.Я. Противовоспалительные препараты: классификация, химическое строение и фармакологические свойства // Лекарственная терапия воспалительного процесса: экспериментальная и клиническая фармакология противовоспалительных препаратов / Я.А. Сигидин, Г.Я. Шварц, А.П. Арзамасцев, С.С. Либерман. — М.: Медицина, 1999. — 240 с.
13. Шварц Г.Я. Современные нестероидные противовоспалительные средства. — М.: Реафарм, 2004. — 40 с.
14. Шостак Н.А., Денисов Л.Н., Шеметов Д.А. Эффективность и переносимость раптенарапид у больных с синдромом боли в нижней части спины // Научно-практическая ревматология. — 2004. — № 5. — С. 84-86.