Международный неврологический журнал 1 (31) 2010

Введение

Все противосудорожные препараты старого поколения рассматриваются как тератогенные, более того, именно их прием во время беременности является причиной многих других патологий у плода. Об этом необходимо всегда помнить при назначении противоэпилептического лечения женщинам детородного возраста. Тем не менее достоверные данные о степени тератогенности различных противосудорожных препаратов довольно противоречивы, что обусловлено прежде всего различными методологическими подходами в проведении исследований и небольшим объемом выборочной совокупности. А о тератогенном эффекте препаратов нового поколения известно еще меньше.

Чтобы решить создавшуюся проблему, необходимо собрать больше информации об исходах беременности у женщин с эпилепсией. Это также необходимо для консультирования на этапе планирования беременности для определения степени риска рождения неполноценного ребенка, для проведения пренатального мониторирования, включая пренатальную диагностику патологии плода, учитывая специфическую медикаментозную нагрузку со стороны матери. Учитывая многообразие противосудорожных препаратов, выборочная совокупность должна быть довольно большой.

Ряд независимых исследовательских групп, имеющих опыт проведения исследований в области акушерства и неонатологии, а именно в исследованиях, связанных с лечением эпилепсии на фоне беременности, и заинтересованных в благополучии матери и ребенка, объединились для проведения проспективного международного многоцентрового исследования, целью которого является изучение исходов беременности на фоне противосудорожного лечения. Все данные заносились в Центральный реестр противоэпилептических средств и беременности (EURAP). Первые центры EURAP были учреждены в некоторых европейских городах, затем исследование постепенно расширялось, подключились также страны Азии, Океании и Латинской Америки.

Цель EURAP

Основная цель EURAP — оценить и определить сравнительный риск развития основных пороков развития у плода вследствие применения матерью противоэпилептических средств (как старого, так и нового поколения) и их комбинирования во время беременности.

Методы

EURAP — проспективно-ретроспективное обсервационное исследование. Охватывает женщин, принимавших противоэпилептические средства в период предполагаемого зачатия независимо от показаний. Чтобы избежать смещения отбора, в проспективную группу (для оценки риска) включались только те беременности, которые были зарегистрированы до того, как был известен фетальный исход (т.е. до того как была проведена пренатальная диагностика или исход беременности) или в течение 16-недельного гестационного периода. Женщины на поздних сроках беременности относились в ретроспективную группу, так как в этом случае можно изучить влияние противоэпилептических препаратов как сигналы для тревоги, но нельзя оценить степень риска.

Демографические характеристики пациенток, тип эпилепсии, частота приступов, семейный анамнез, предыдущее и текущее лечение и другие возможные факторы риска учитывались и оценивались каждый триместр, при рождении и на первом году жизни ребенка.

Информация предоставлялась сетью врачей, курирующих участниц, в тех странах, где проводится исследование. Для учета данных заполняется 5 основных учетных документов на каждого участника (формы А–Е), в которых отражалось состояние участницы во время беременности, при родах и на первом году жизни ребенка. Данные вносятся врачом-исследователем и передаются национальному координатору, который после их пересмотра передает формы в Центральный реестр, в Милан. Форма А заполняется в начале исследования. Форма В — на первом триместре. Форма С — на втором триместре. Форма D — в течение трех месяцев после родов. Форма Е — в течение первых 14 месяцев жизни ребенка.

Оценивание исхода

Врач-исследователь подробно описывает наблюдаемые аномалии ребенка или плода. Но окончательную оценку и классифицирование пороков развития проводит Центральная комиссия проекта (PCP, Project Central Committe). Для унифицированной и объективной информации отчеты о пороках развития регулярно пересматриваются комиссией по оценке исходов, а данные анализируются вслепую по отношению к воздействующему фактору.

Зависимость между фетальным исходом и действием лекарственного вещества или их комбинации может быть изучена только после получения достаточного количества данных для проведения достоверного статистического анализа. Однако определение объема выборки несколько затруднено из-за отсутствия достаточного количества достоверных данных о распределении конкретных лекарственных препаратов и/или комбинаций, а также о распространенности тератогенного эффекта как результата их приема. Поэтому, применяя общее эмпирическое правило: отношение между общим количеством случаев тератогенности препарата и количеством предикторов не должно быть меньше 10, получаем, что выборка, состоящая из 5000 проспективно проанализированных беременностей, должна будет включать анализ 25 предикторов (другие противоэпилептические средства и другие соответствующие факторы риска). При этом ожидаемая распространенность пороков развития составит 5 %. Подобный анализ сейчас находится в начальной стадии.

Промежуточный отчет

EURAP был внедрен в 1999 году в двух европейских странах. В данное время стремительно растет количество стран-участниц по всему миру: другие страны Европы, Австралия, страны Азии и Южной Америки. Это характеризуется постоянно увеличивающимся количеством участниц исследования.

Настоящий отчет построен на данных, полученных из Центрального регистра, по состоянию на 29 мая 2009 года. К этому времени в исследовании принимали участие 750 врачей-исследователей из 42 стран, а в центральной базе данных насчитывалось 13 205 участниц. Из них 2810 беременных изучались ретроспективно, 1511 не включались или были исключены из исследования в связи с причинами, указанными ниже (пункт 1 и 2), участие 1230 находится под сомнением, и они ожидают окончательного решения, 964 в настоящий момент беременны, 6443 — проспективные случаи, участники, уже завершившие участие в исследовании и прошедшие годичное послеродовое наблюдение (т.е. те участницы, которые были включены в исследование и уже известен фетальный исход).

В данный предварительный отчет не включались данные:

1. Если беременная женщина не соответствовала критериям включения (всего 53 случая).

2. Женщины, не прошедшие последующего наблюдения для изучения фетального исхода, включая тех, чьи учетные документы не были вовремя сданы (всего 1458 случаев).

3. Сомнительные случаи, ожидающие ответа или коррекции различных учетных документов (всего 1230 случаев).

4. Беременные в настоящий момент (всего 964 случая).

5. Дополненные и откорректированные ретроспективные случаи (всего 2296 случаев).

6. Другие ретроспективные случаи, т.е. случаи беременности, которые изначально были определены как проспективные, но в итоге рассматривались как ретроспективные в связи с тем, что либо один учетный документ, либо несколько были получены уже после установленного для написания данного отчета срока (всего 201 случай).

7. Неклассифицируемые, т.е. те случаи беременности, при изучении которых невозможно было определить наличие или отсутствие пороков развития (всего 21 случай). Эта группа включает 1 случай мертворождения с невыясненным состоянием плода, искусственные аборты с недостаточной информацией о состоянии плода (всего 3 случая) и такие аномалии у живорожденных детей, которые не подходят под диагностические критерии пороков развития (всего 17 случаев).

8. Те случаи беременности, когда, несмотря на своевременность их учета (т.е. до 29 мая 2009 г .), времени все же недостаточно для их окончательного классифицирования (всего 17 случаев).

9. Если в ходе исследования была отмечена смена противоэпилептических препаратов или переход от моно- к политерапии или в течение первого триместра (всего 522 случая).

Таким образом, в настоящем отчете рассматриваются данные проспективной группы, т.е. 6443 женщины, наименьший срок беременности — 16 гестационных недель. Из них 104 женщинам (1,6 %) было проведено ультразвуковое исследование до их включения в группу.

Эпилепсия является показанием к назначению противосудорожного лечения у всех беременных, кроме 59 женщин (1 %). Распределение беременных по типу эпилепсии представлено в табл. 1.

Возраст женщин проспективной группы — 29,6 ± 5,1 года (среднее ± стандартное отклонение). Возрастные границы — от 14 до 46 лет. По этническому составу: 89,5 % имеют европейское происхождение, 6,7 % — азиатское. Данные о количестве беременностей у участниц до исследования включительно представлены в табл. 2.

Из 175 искусственных абортов показанием для 38 абортов были пренатально диагностированные тяжелые пороки развития плода, а для 20 — хромосомные нарушения плода.

По тактике лечения беременные женщины распределены следующим образом: 5129 (79,6 %) женщин принимали один противоэпилептический препарат, 1056 (16,4 %) — два препарата, 183 (2,8 %) — три препарата и более, 75 (1,2 %) не принимали противоэпилептическое лечение во время первого триместра.

Общее количество комбинаций противоэпилептических препаратов составило 192. Наиболее распространенные комбинации: ламотригин + вальпроевая кислота (n = 157), карбамазепин + ламотригин (n = 87), карбамазепин + фенобарбитал (n = 60) и карбамазепин + вальпроевая кислота (n = 59). Более подробные данные представлены в табл. 3.

Данные о количестве женщин, принимавших во время беременности противосудорожные препараты нового поколения в сочетании с другими противоэпилептическими средствами, представлены в табл. 4.

Тератогенный исход

В проспективной группе, состоящей из 6025 беременных (исключены случаи спонтанных абортов), у 344 детей/плодов диагностированы тяжелые врожденные пороки, у 5 — врожденные синдромы (2 случая синдрома Марфана, 1 случай синдрома Блоха — Сульцбергера (incontinentia pigmenti), 1 случай синдрома Голденхара (Goldenhar syndrome), 1 случай синдрома Вактерла (Vacterl syndrome) и у 37 — хромосомные нарушения.

В данном отчете мы ограничим анализ тератогенного исхода 344 беременностями плодами с тяжелыми врожденными пороками, включая 38 искусственных абортов, 5 мертворождений и 14 случаев смерти в неонатальном периоде. Из 287 живорожденных детей у 29 пороки развития были диагностированы пренатально, у 182 были обнаружены при рождении, а у 76 — в течение первого года жизни.

Среди беременностей, завершившихся рождением детей с тяжелыми врожденными пороками (всего детей 344), у 69 патология плода была диагностирована на этапе пренатального скрининга (ультразвуковое исследование), из которых 34 беременности были искусственно прерваны, 3 беременности завершились мертворождением, 3 — пренатальной смертью плода и 29 — живорождением.

В ходе статистического анализа выявлены следующие закономерности. Если удельный вес беременностей, завершившихся рождением детей с тяжелыми пороками развития, рассчитывать исходя из общего объема проспективной когорты, из которой исключены случаи спонтанных абортов (n = 6025), а количество детей с пороками развития в данном случае составляет 344, то показатель равен 5,7 %. Если же расчет проводить исключив 96 беременных, которые прошли ультразвуковое обследование до их включения в исследование (т.е. n = 5933), а количество детей с пороками в таком случае составит 340, то удельный вес беременностей, завершившихся рождением детей с тяжелыми пороками развития, также составит 5,7 %. Распределение детей по типу порока развития представлено в табл. 5.

У детей 289 женщин из 4819 беременных, принимавших один противоэпилептический препарат, был диагностирован один врожденный порок и больше (6,0 %), а в группе беременных, принимавших несколько противосудорожных препаратов (n = 1136), у 95 женщин дети родились с пороками развития (8,4 %). Эти данные отображены в табл. 6.

Влияние определенных препаратов при монотерапии, а также определенных комбинаций препаратов на плод анализируется в данный момент. Но в связи с тем, что эта часть исследования не была закончена к моменту написания данного отчета, мы не можем предоставить эти данные.

Организация, финансирование и обеспечение исследования

EURAP — это консорциум независимых исследовательских групп, работающих на некоммерческой основе. Административно проект организован CPC (Central Project Commission), с участием различных региональных и профессиональных представителей. Финансовая сторона проекта обеспечивается образовательными грантами CPC от Eisai Pharmaceuticals, GlaxoSmithKline, Janssen-Cilag, Johnson&Johnson, Pfizer, Sanofi-Synthelabo, UCB Pharma. Национальные и региональные координаторы могут получить дополнительное финансирование от перечисленных выше фармацевтических компаний.