Международный неврологический журнал 2 (32) 2010

В конце ХХ столетия в арсенале неврологов появились препараты иммуномодулирующего действия, способные модифицировать и замедлять течение одного из самых инвалидизирующих заболеваний ЦНС — рассеянного склероза (РС). К таким препаратам относятся бета-интерфероны: б етаферон, р ебиф, а вонекс, а также глатирамера ацетат — к опаксон. Основным результатом их применения является значительное снижение частоты обострений, удлинение полноценных ремиссий, а следовательно, замедление нарастания инвалидизации при рецидивирующем течении (РТ) РС. Указанные эффекты радикально изменили дальнейшее течение и прогноз РС и в настоящее время являются золотым стандартом терапии этого тяжелого заболевания [1–3].

Механизмы действия бета-интерферонов включают:

— ингибирование и модуляцию активности цитокина гамма-интерферона (основного провоспалительного цитокина, способствующего возникновению обострений РС);

— ингибирование молекул костимуляции, необходимых для активации Т-лимфоцитов, и усиление апоптоза аутореактивных Т-лимфоцитов;

— усиление супрессорной активности Т-лимфоцитов;

— уменьшение экспрессии молекул главного комплекса гистосовместимости на антигенпрезентирующих клетках;

— блокаду матриксной металлопротеазы и молекул адгезии, что препятствует проникновению активированных клеток в ткань мозга через гематоэнцефалический барьер.

Такой иммуномодулирующий эффект позволяет ослабить действие антител к основным компонентам миелина, что, в конечном итоге, снижает активность воспалительного процесса при РС.

По данным многочисленных международных многоцентровых плацебо-контролируемых исследований было доказано, что б етаферон замедляет темпы прогрессирования, уменьшает частоту обострений, в том числе тяжелых, в 2 раза, значительно увеличивает время до первого обострения, существенно увеличивает число пациентов без обострений после двух лет лечения, снижает необходимость в назначении кортикостероидов, уменьшает количество госпитализаций, связанных с РС, сокращает объем поражений мозга (по данным Т2-изображений на МРТ), уменьшает образование новых активных очагов [3–9].

Согласно результатам фармакоэкономических исследований, было доказано, что превентивная терапия на ранних этапах рецидивирующего течения РС более выгодна для государства как в медицинском, так и в социально-экономическом отношении, несмотря на высокую стоимость (до 75 тыс. грн в год на 1 больного), чем лечение прогредиентных форм [10–12].

Этот путь избрали все высокоразвитые страны. Однако для Украины закупка импортных интерферонов для всех нуждающихся больных пока остается финансово недостижимой. Именно поэтому синтез отечественных интерферонов — аналогов импортных препаратов превентивного действия является насущной и приоритетной задачей для нашей страны. В этом направлении за последние несколько лет сделаны первые обнадеживающие шаги. Отечественное ОАО «Биофарма» разработало отечественные аналоги интерферонов — Бетабиоферон-1 b , являющийся аналогом б етаферона (фирма «Шеринг»), и Бетабиоферон-1 a — аналог р ебифа (фирма «Сероно»).

Цель и задачи исследования

Целью данного исследования явилась сравнительная оценка эффективности и переносимости препарата Бетабиоферон-1 b и препарата б етаферон у больных с рецидивирующим течением РС.

Задачи исследования:

— изучить клиническую эффективность исследуемого препарата Бетабиоферон-1 b у больных с рецидивирующим типом течения РС;

— изучить переносимость и возможные побочные явления/реакции исследуемого препарата Бетабиоферон-1 b ;

— сравнить результаты лечения, полученные у больных, принимающих исследуемый и референтный препараты, с целью оценки их терапевтической эффективности.

Материал и методы

В течение 2007–2008 гг. в ГУ «Институт неврологии, психиатрии и наркологии АМН Украины» на базе отдела нейроинфекций и рассеянного склероза (заведующая — профессор Н.П. Волошина) наблюдалась группа больных с достоверным диагнозом РС (30 человек), которым в течение 18 месяцев проводилась иммуномодулирующая терапия отечественным препаратом Бетабиоферон-1 b производства ОАО «Биофарма» (основная группа — 15 больных) и референтным препаратом б етаферон фирмы «Шеринг», Германия (контрольная группа — 15 больных).

Бетабиоферон-1 b вводился по 2 мл в дозе 8 млн МЕ через день подкожно. Для получения раствора препарата в ампулу с препаратом Бетабиоферон-1 b вводили 1,2 мл растворителя (0,54% раствор натрия хлорида). Первое введение препарата производилось под контролем врача. Пациентам контрольной группы назначался референтный препарат б етаферон по аналогичной схеме.

Критериями включения пациентов в основную (Бетабиоферон-1 b ) и контрольную ( б етаферон) группы являлись: достоверный РС (согласно критериям W. McDonald, 2005), возраст пациентов к моменту начала лечения более 18 лет, тяжесть заболевания не выше 5,5 балла по шкале EDSS, не менее двух обострений заболевания за последние 2 года [13].

До начала лечения у пациентов оценивались следующие клинические характеристики заболевания: возраст дебюта; длительность заболевания; количество обострений за предшествующие 18 месяцев, их тяжесть и продолжительность; уровень инвалидизации по шкале EDSS; состояние в баллах, оцененное с помощью шкалы повреждений функциональных систем (FS) по Дж. Куртцке. На момент последнего наблюдения, т.е. спустя 18 месяцев после лечения, оценивались общее количество обострений, их тяжесть и продолжительность, динамика по шкалам EDSS и FS, спектр и выраженность побочных реакций.

Неврологический осмотр больных проводился в динамике каждые 6 месяцев в течение всего периода исследования. При возникновении обострений больные госпитализировались в клинику института для проведения пульс-терапии солу-медролом.

Данное клиническое исследование проводилось как открытое, сравнительное, рандомизированное и параллельное.

Результаты исследования и их обсуждение

В основной группе (женщины — 10 человек, мужчины — 5 человек) возраст к моменту исследования составил от 24 до 54 лет (средний возраст — 38,10 ± 2,97); длительность заболевания — от 6 месяцев до 19 лет (средняя длительность — 8,70 ± 1,56 года), в том числе у 6 больных — свыше 10 лет; возраст дебюта колебался в значительном диапазоне — от 17 до 50 лет (средний возраст дебюта — 29,30 ± 2,37 года).

В контрольной группе (женщин — 13, мужчин — 2) возраст перед началом исследования колебался от 19 до 50 лет (средний возраст — 35,0 ± 2,3 года); длительность заболевания — от 6 месяцев до 17 лет (средняя длительность — 8,70 ± 1,34 года), в том числе у 4 больных — свыше 10 лет; возраст дебюта составил от 13 лет до 41 года (средний возраст дебюта — 28,20 ± 2,16 года).

Для оценки степени выраженности неврологического дефицита и его динамики под влиянием лечения использовалась шкала повреждений функциональных систем.

Анализ исходной клинической симптоматики до лечения не выявил принципиальных различий в основной и контрольной группах больных (табл. 1).

Симптомы поражения пирамидных путей у большинства больных характеризовались легкими и умеренными нижними пара-, моно-, гемипарезами; значительно реже — отчетливыми нижними парапарезами. В структуре пирамидного синдрома снижение мышечной силы в конечностях, как правило, сопровождалось умеренной, нередко преходящей спастичностью, снижением и/или полным угасанием брюшных рефлексов, патологическими стопными знаками разгибательного, реже сгибательного типов.

Симптомы поражения мозжечка и его проводящих путей проявлялись нарушением статокинетических функций в виде легкой или умеренно выраженной атаксии при ходьбе и в пробе Ромберга, мимопопаданием при выполнении координаторных проб, горизонтальным нистагмом разной амплитуды. Интенционный тремор, скандированная речь, адиадохокинез встречались значительно реже (только у больных с 3–4 баллами по шкале FS).

Стволовые синдромы были представлены нарушением функций глазодвигательных нервов, вертикальным и горизонтальным нистагмом разной амплитуды, вестибулярными нарушениями различной степени тяжести.

Расстройства сенсорики проявлялись разнообразными, как правило, комбинированными нерезко выраженными нарушениями болевой (сегментарный и проводниковый варианты), тактильной, проприоцептивной, вибрационной чувствительности, т.е. носили полимодальный характер с различными топографическими акцентами.

Нарушения функции тазовых органов были представлены незначительными и умеренными нарушениями мочеиспускания в виде императивных позывов, задержек, редких эпизодов недержания, запоров.

Нарушения функции зрительного нерва проявлялись скотомами и височной деколорацией разной степени выраженности; снижение зрения было, как правило, незначительным.

Когнитивный дефицит у части больных проявлялся нерезким снижением памяти и интеллекта.

Таким образом, до начала лечения указанными препаратами согласно шкале FS в обеих группах преобладали пирамидные, атактические и стволовые расстройства, тогда как поражения в других функциональных системах были менее выраженными.

По степени инвалидизации балл по EDSS к началу терапии отечественным Бетабиофероном-1 b колебался от 1,5 до 4,5 и в среднем составил 2,90 ± 0,34; у больных, принимавших референтный препарат б етаферон, — от 1,0 до 5,0 (средний балл — 2,80 ± 0,29) (табл. 2).

Как видно из табл. 2, в обеих группах испытуемых степень инвалидизации носила умеренный характер, т.е. не превышала 3,0–3,5 балла, что обеспечивало большинству пациентов достаточный уровень качества жизни.

Следует отметить, что у 6 пациентов с 4 баллами и выше отмечена высокая вероятность трансформации рецидивирующего течения во вторично-прогредиентное (ВПТ). В пользу подобного прогноза свидетельствовало неуклонное накопление неврологического дефицита вследствие частых и продолжительных рецидивов, чередующихся с короткими и неполными ремиссиями.

Тяжесть рецидивов оценивалась согласно критериям, разработанным в отделе нейроинфекций и РС ГУ «Института неврологии, психиатрии и наркологии АМН Украины» [14, 15].

Легкие рецидивы характеризовались короткой продолжительностью (не более 3–4 недель), быстрыми темпами вхождения в рецидив и выхода из него, моно- или олигосиндромной (2–3 синдрома) симптоматикой с минимальными признаками неврологического дефицита, отсутствием необходимости применения глюкокортикоидов.

Для рецидивов средней тяжести были характерны постепенные темпы вхождения в рецидив и замедленные темпы выхода из него, олигосиндромная (2–3 синдрома) или полисиндромная симптоматика с умеренным неврологическим дефицитом, умеренная продолжительность рецидива (от 1 до 2 месяцев); применение глюкокортикоидов является средством выбора с учетом анализа предыдущих этапов рецидивирующего течения.

Для тяжелых рецидивов были характерны как острые (включая инсультообразные), так и замедленные темпы формирования и регрессирования полисиндромной и выраженной неврологической симптоматики, длительное течение (2 и более месяца), необходимость в приеме глюкокортикоидов уже на начальных этапах рецидива.

Общее количество рецидивов в течение 18 месяцев до лечения в основной группе составило 23; в контрольной группе — 25 (табл. 3, 4).

Среднее число обострений в основной группе составило 1,5; в контрольной — 1,6. Частота обострений у больных, вошедших в основную группу, распределилась следующим образом: у 5 человек отмечалось по 1 рецидиву; у 6 человек — по 2 рецидива; у 2 пациентов — по 3 рецидива; в контрольной группе: у 4 человек — по 1 рецидиву, у 4 больных — по 2, у 3 — по 3, у 1 пациента — 4 рецидива.

В обеих группах преобладали рецидивы легкой и средней степени тяжести. Тяжесть рецидивов, как правило, коррелировала с их длительностью. Тяжелые и продолжительные рецидивы в основном наблюдались у больных с 4,0 балла и больше по шкале инвалидизации EDSS. Пульс-терапия солу-медролом до лечения была проведена 9 больным в основной и 11 больным в контрольной группах.

После проведенного 18-месячного лечения все больные были включены в анализ эффективности. Случаев преждевременного прекращения лечения зафиксировано не было.

Основными клиническими критериями эффективности лечения в обеих группах больных являлись:

— замедление темпов накопления неврологического дефицита и отсутствие прогрессирования (по шкалам FS и EDSS);

— число больных без обострений;

— частота, степень тяжести и длительность обострений;

— число больных, вынужденных принимать глюкокортикоидные препараты;

— наличие, спектр и выраженность побочных реакций.

Интегральная оценка указанных критериев явилась основой для определения общей клинической эффективности исследуемых препаратов.

Анализ состояния функциональных систем по шкале FS, проведенный после лечения, не выявил существенной динамики неврологического статуса по сравнению с исходным в обеих группах больных (табл. 1). Это коррелировало с отсутствием редукции среднего показателя инвалидизации по шкале EDSS (основная группа — 2,80 ± 0,32 балла, контрольная — 2,90 ± 0,27 балла) вследствие минимальной позитивной динамики (в пределах 0,5 балла) у 4 больных в основной и у 6 больных контрольной группы. Из 6 больных с высоким риском трансформации РТ в ВПТ только у 2 (в основной и контрольной группах по 1 человеку) произошел этот переход. Это свидетельствует о достаточной эффективности не только референтного, но и исследуемого отечественного препарата.

За период лечения количество больных без рецидивов в основной группе составило 7 человек, в контрольной — 9 человек. При этом число рецидивов существенно снизилось как в основной (с 23 до 14 эпизодов), так и в контрольной (с 25 до 12) группах. Частота рецидивов распределилась следующим образом: в основной группе у 5 отмечалось по 1 рецидиву; у 3 — по 2; у 1 — 3 рецидива; в контрольной группе у 3 — по 1 рецидиву, у 3 — по 2, у 1 — 3 рецидива. Среднее число обострений после лечения снизилось с 1,5 до 0,9 в основной группе и с 1,6 до 0,8 в контрольной группе. Необходимость в проведении пульс-терапии солу-медролом на фоне лечения резко сократилась: у 4 больных в основной и 2 лиц в контрольной группах. Следует подчеркнуть, что референтный препарат оказывал более эффективное воздействие на частоту, тяжесть и продолжительность рецидивов по сравнению с отечественным Бетабиофероном-1 b , однако эти отличия не носили принципиального характера (табл. 3, 4).

В целом общая эффективность терапии была несколько выше в контрольной группе, хотя по эффективности, определяемой по шкалам FS и EDSS, исследуемый и референтный препараты оказались полностью сопоставимы (табл. 5).

Обращает на себя внимание хорошая переносимость препарата. Побочные эффекты были нерезко выраженными, встречались на начальном этапе лечения и в дальнейшем (спустя 1–2 месяца) имели тенденцию к уменьшению и полному исчезновению (табл. 6). Они проявлялись местными реакциями в виде умеренной гиперемии, болезненности, легкого жжения или зуда в месте инъекции в течение 1–2 часов и легкого гриппоподобного синдрома. В отличие от больных, принимавших б етаферон, не наблюдалось выраженных вегетативных реакций, депрессии с суицидальными мыслями, нарушений сна.

Таким образом, проведенные клинические исследования показали, что отечественный препарат Бетабиоферон-1 b производства ОАО «Биофарма» по основным показателям общей эффективности не уступает референтному препарату. Его позитивное модифицирующее влияние на течение рецидивирующего РС в виде снижения частоты, тяжести и длительности обострений, замедления прогрессирования при минимальных и кратковременных побочных эффектах предполагает включение препарата Бетабиоферон-1 b в состав (протокол) препаратов превентивного действия при РТ РС в Украине.