Международный неврологический журнал 2 (32) 2010

Цереброваскулярные заболевания являются одной из основных причин смерти во многих странах мира, в том числе в Украине, где инсульт занимает второе место среди сердечно-сосудистых заболеваний, приводящих к смерти [1]. В развитых странах Европы и Америки инсульт также занимает второе-третье место среди причин смерти. В 2008 г. в нашей стране зарегистрировано 107 124 случая заболевания инсультом. Смертность от этой патологии в Украине остается на очень высоком уровне: в 2008 г. она составила 91,8 на 100 тыс. населения. В США смертность от инсульта среди мужчин в 2005 г. составила 33,1, среди женщин — 26,1 на 100 тыс. человек. На страны с экономическими проблемами приходится две трети смертей вследствие инсульта. В Украине, например, стандартизованный по возрасту показатель смертности от инсульта превышает таковой во Франции в 5,8 раза. В структуре факторов риска инсульта артериальная гипертензия (АГ) занимает основное место. Около 63 % лиц с цереброваскулярными заболеваниями в Украине болеют артериальной гипертензией [1].

В последние годы все больше внимания уделяют ранним проявлениям поражения мозга при АГ, так как доказано, что эти поражения увеличивают риск развития инсульта и сосудистой деменции с тяжелыми когнитивными нарушениями. Длительное повышение артериального давления (АД) приводит к гипертрофии и утолщению медии мелких интрацеребральных артерий. В результате развивается системное сужение этих артерий, что, в свою очередь, вызывает гипоперфузию и ишемическое разжижение белого вещества мозга в перивентрикулярной зоне. Окклюзия мелких интрацеребральных артерий в результате липогиалиноза и фибриноидного некроза сосудов приводит к образованию мелких ишемических очагов — так называемых лакунарных инфарктов. Разжижение белого вещества и/или лакунарные инфаркты выявляются почти у всех пациентов с длительно существующей АГ и способствуют развитию сосудистой деменции. По данным C. Qiu (2005), когнитивная дисфункция встречается у 15 % лиц с АГ старше 65 лет. У 5 % из них наблюдают выраженную деменцию, этот показатель увеличивается до 25 % у пациентов в возрасте старше 85 лет [15].

Широкая распространенность цереброваскулярных заболеваний, а также то, что инсульт и деменция часто приводят к потере трудоспособности, влечет за собой значительные экономические затраты. По данным Американской ассоциации сердца, экономические затраты (прямые и косвенные) на ведение больных с инсультом составили в 2009 г. 73,7 миллиарда долларов. Несмотря на все виды современной терапии инсульта и появление новых лечебных подходов, лучшим способом уменьшения экономических затрат и улучшения здоровья нации остается профилактика, в первую очередь борьба с повышенным АД.

В клинических исследованиях доказано, что риск развития церебральных осложнений при АГ зависит от степени снижения АД и стабильности его контроля. Еще в 1990 г. R. Collins и R. Peto в метаанализе 14 исследований, охвативших 37 000 человек, показали, что снижение диастолического АД на 5–6 мм рт.ст. в течение 5 лет способствует уменьшению относительного риска развития инсульта на 42 %. В дальнейшем в исследованиях SHEP (1991), SYST-EUR и SYST-СHINA (1996) получены аналогичные результаты: снижение систолического АД на 10–12 мм рт.ст. на протяжении 3–5 лет приводит к уменьшению риска развития инсульта на 37 %. По данным Y. Makino (2000), среди пациентов, получающих антигипертензивную терапию, почти половина случаев инсультов связана с плохим контролем уровня АД, особенно у лиц старше 70 лет. Преимущества снижения АД для профилактики цереброваскулярных осложнений не ограничиваются только тяжелой и умеренной гипертензией. Прогноз улучшается также при лечении мягкой и пограничной АГ и снижении высокого нормального АД. Было показано, что снижение АД у лиц с гипертензией приводит к существенному улучшению когнитивной функции и памяти [11].

В Руководстве Европейского общества гипертензии/Европейского кардиологического общества (ESH/ESC) 2007 г. и в их обновленной редакции 2009 года выделено 5 лекарственных групп первого ряда, одинаково эффективно снижающих АД и являющихся основными в лечении артериальной гипертензии. Индивидуальный выбор препарата зависит от многих факторов, в частности от способности предотвращать осложнения и поражения органов-мишеней. Группа блокаторов рецепторов ангиотензина II (БРА) признана особенно эффективной у пациентов с заболеваниями почек и диабетом в сочетании с АГ, а также в лечении гипертрофии левого желудочка. В исследованиях последних лет показана способность некоторых препаратов этой группы оказывать более выраженное церебропротекторное действие по сравнению с другими препаратами первого ряда.

Первым многоцентровым исследованием, доказавшим преимущества БРА для предотвращения сердечно-сосудистых осложнений, в частности инсульта, по сравнению с b -блокаторами было исследование LIFE (Исследование влияния лозартана на конечные точки у больных с артериальной гипертензией, 2002). В нем участвовало 9138 пациентов с АГ. По данным этого исследования, при одинаковом снижении АД лозартан уменьшает риск развития инсульта на 25 %, а всех сердечно-сосудистых заболеваний — на 13 % эффективнее, чем атенолол [4]. Анализ данных в субисследованиях выявил, что в подгруппе пациентов с изолированной систолической гипертензией и гипертрофией левого желудочка терапия лозартаном ассоциировалась с уменьшением суммарной частоты кардиоваскулярной смерти и нефатальных инсультов и инфарктов миокарда (первичная конечная точка) на 25 %, кардиоваскулярной смерти — на 46 %, фатального и нефатального инсульта — на 40 %, общей летальности — на 28 % [9]. Возможно, что в основе церебропротективного действия БРА, а также влияния на регрессирование ГЛЖ лежат сходные механизмы. Доказано, что гипертрофия левого желудочка увеличивает риск развития сердечно-сосудистых осложнений у больных с АГ независимо от уровня АД и других факторов риска. Худший прогноз имеют лица с концентрической ГЛЖ. Еще M. Bikkina и соавт. (1994) по данным Фремингемского исследования продемонстрировали, что ГЛЖ ассоциируется с увеличенным риском цереброваскулярных осложнений, в частности инсульта и транзиторной ишемической атаки (ТИА), у лиц пожилого возраста. В исследовании C. Sierra и соавт. (2002) была выявлена жесткая корреляционная связь между скрытыми (проявляющимися только при МРТ) поражениями мозга и концентрической ГЛЖ у пожилых лиц. Исследование LIFE (E. Gerdts, 2006) также подтвердило прогностическое значение геометрии левого желудочка для развития осложнений у лиц с АГ. По данным этого исследования, лозартан оказался более эффективным препаратом, чем атенолол, в способности уменьшать не только риск инсульта, но и выраженность ГЛЖ (R.B. Devereux, 2004).

Терапия кандесартаном также оказывает церебропротекторное действие. В исследование SCOPE (Исследование когнитивной функции и прогноза у пожилых, 2003) были включены 4993 пациента 70–89 лет с АГ, которых рандомизировали на 2 группы: одна половина больных получала кандесартан в дозе 8–16 мг в сутки, другая половина — плацебо. До рандомизации (1–3 месяца) для контроля уровня АД пациентам назначали гидрохлортиазид в суточной дозе 12,5 мг. В дальнейшем, в период активного лечения, пациентам обеих групп для лучшего контроля АД по усмотрению лечащего врача назначались антигипертензивные препараты (гидрохлортиазид как базовый препарат, b -адреноблокатор, антагонист кальция). Не разрешалось назначать ингибиторы АПФ и антагонисты рецепторов ангиотензина II. По результатам этого исследования в группе, получавшей кандесартан, было отмечено достоверное снижение риска нефатального инсульта на 27,8 % по сравнению с контрольной группой. Уровень АД хорошо контролировался в обеих группах, однако в группе лечения кандесартаном его снижение было на 3,2/1,6 мм рт.ст. более выражено (P < 0,001).

Исследования с использованием в качестве базисного препарата валсартана дали похожие результаты. В японских исследованиях JIKEI HEART (2007) и KYOTO HEART Study (2009) терапия валсартаном в течение 3 лет более существенно снижала риск инсульта, чем терапия любым другим антигипертензивным препаратом, кроме БРА [10]. Исследование VALUE (2004) включало 15 000 пациентов с АГ высокого риска, которые получали в течение 5 лет валсартан или амлодипин. На фоне терапии амлодипином наблюдалось более выраженное снижение АД и более существенное уменьшение частоты развития инфаркта миокарда и инсульта. Однако при анализе данных в группах с одинаковым снижением АД оказалось, что частота этих осложнений у пациентов, леченных валсартаном и амлодипином, не различается. Иными словами, при условии одинакового снижения АД валсартан так же эффективен, как амлодипин, относительно снижения риска инфаркта и инсульта. Наряду с этим валсартан более существенно снижает риск развития сердечной недостаточности и сахарного диабета [8].

Менее оптимистичными оказались данные, полученные в исследованиях с телмисартаном — TRANSCEND (2008) и PRoFESS (2008). Терапия телмисартаном в исследовании TRANCEND по сравнению с плацебо у больных высокого сердечно-сосудистого риска не влияла на первичную конечную точку (сердечно-сосудистая смерть, инфаркт миокарда, инсульт и госпитализация в связи с развитием сердечной недостаточности): 56 месяцев лечения телмисартаном привели только к незначительному уменьшению событий вторичной конечной точки (сердечно-сосудистая смерть, инфаркт миокарда, инсульт). В мае 2008 г. на Европейской конференции инсульта были представлены результаты исследования PRoFESS. Это многоцентровое рандомизированное двойное слепое исследование, включавшее более 20 тысяч больных с перенесенными ранее инсультом или ТИА, было посвящено профилактике повторного инсульта с использованием двух терапевтических подходов: антиагрегантной терапии (сравнивали комбинацию аспирина и длительно высвобождающегося дипиридамола с клопидогрелем) и антигипертензивной терапии (телмисартан 80 мг в сравнении с плацебо, препараты добавлялись к обычной антигипертензивной терапии). По данным PRоFESS, телмисартан по сравнению с плацебо через 2,5 года терапии не уменьшал риск развития повторного инсульта и других сердечно-сосудистых осложнений (сердечно-сосудистая смерть, повторный инсульт, инфаркт миокарда и вновь возникшая или усугубившаяся сердечная недостаточность). Телмисартан оказался не столь эффективным препаратом для профилактики повторного инсульта, как ожидалось. Комментируя полученные данные, авторы исследования отмечают, что, по-видимому, телмисартан не обладает церебропротекторными свойствами.

Напротив, в исследовании MOSES (2005) было продемонстрировано существенное преимущество блокатора рецепторов ангиотензина II эпросартана по сравнению с дигидропиридиновым антагонистом кальция нитрендипином в отношении предупреждения повторных цереброваскулярных событий [13]. В этом исследовании, включавшем 1500 пациентов с АГ и перенесенными ранее инсультом или ТИА, терапию на основе эпросартана сравнивали с лечением на основе нитрендипина. По данным этого исследования, при терапии эпросартаном суммарная конечная точка (суммарная частота смерти, повторных ТИА и инсультов, инфаркта миокарда и сердечной недостаточности) наблюдалась на 21 % реже, чем при лечении антагонистом кальция. Значительно реже в группе эпросартана наблюдались повторные фатальные и нефатальные инсульты и ТИА (на 25 % меньше по сравнению с группой нитрендипина; Р = 0,03). При этом различия во влиянии на когнитивную функцию отсутствовали [13].

На конгрессе Европейского общества кардиологов в сентябре 2009 г. были представлены результаты недавно закончившегося исследования ACTIVE. Это исследование было посвящено изучению эффективности варфарина в сравнении с клопидогрелем и аспирином у больных с фибрилляцией предсердий (ФП). Однако в связи с тем, что в развитии ФП существенную роль играет АГ, 9016 пациентов были повторно рандомизированы и им назначалось антигипертензивное лечение ирбесартаном в сравнении с плацебо. В подгруппе больных, получавших лечение ирбесартаном, наблюдалось достоверное уменьшение числа случаев развития сердечной недостаточности (на 14 %) и госпитализаций, связанных с СН, однако не отмечено достоверного снижения количества инсультов или ТИА.

В литературе в последнее время появилось много данных, доказывающих способность БРА предотвращать развитие деменции у пациентов с АГ. В основном это небольшие и не всегда рандомизированные, открытые или проспективные исследования. Экспериментальные исследования на животных и клинические исследования показали, что БРА предотвращают развитие нарушений когнитивной функции независимо от их антигипертензивного действия. Так, интересные данные были получены в нескольких небольших исследованиях с использованием лозартана. По данным M.A. Tedesco и соавт. (1999), у пациентов с легкой и умеренной АГ на фоне терапии лозартаном в течение 26 месяцев было отмечено существенное улучшение когнитивной функции, в то время как лечение гидрохлортиазидом не влияло на эту функцию. По данным I. Hajjar и соавт. (2005), использование в лечении АГ блокаторов рецепторов ангиотензина II ассоциировалось с улучшением когнитивной функции. R. Fogari и соавт. (2003) сравнивали влияние лозартана (50 мг) и атенолола (50 мг) на когнитивную функцию у 120 пациентов с легкой и умеренной АГ в возрасте 75–89 лет. Через 6 месяцев лечения оба препарата одинаково эффективно снижали АД. В то же время лозартан существенно улучшал когнитивную функцию (в частности, кратковременную и отсроченную память), тогда как атенолол практически на нее не влиял. J. Schrader и соавт. (2008) в течение 1 года наблюдали 6206 пациентов с АГ в открытом проспективном исследовании. По данным этих авторов, антигипертензивная терапия на базе лозартана увеличивает пропорцию пациентов с нормальной когнитивной функцией. Валсартан в одном из исследований улучшал когнитивную функцию более эффективно, чем эналаприл [6].

В рандомизированном исследовании SCOPE (Исследование когнитивной функции и прогноза у пожилых, 2003) существенных различий в проявлениях сосудистой деменции на фоне терапии кандесартаном или плацебо выявлено не было, однако было отмечено замедление скорости развития деменции.

Nien-Chen Li и соавт. (2010) изучали способность БРА уменьшать риск развития или прогрессирования болезни Альцгеймера и сосудистой деменции в проспективном анализе когорты мужчин (819 491 пациент с сердечно-сосудистой патологией старше 65 лет) на протяжении более 4 лет. Для анализа использовали базу данных системы здоровья ветеранов США. Сравнивали три группы пациентов: пациенты первой группы получали в качестве базисной терапии БРА (один из 4 препаратов — ирбесартан, лозартан, кандесартан или валсартан), второй — лизиноприл, третьей — препараты других групп. По данным этого исследования, БРА наиболее эффективно предотвращали развитие новых случаев болезни Альцгеймера и деменции, а также прогрессирование этих заболеваний. Развитие инсульта строго коррелировало с прогрессированием деменции. Церебропротекторная эффективность БРА усиливалась с увеличением дозы препарата. Добавление БРА к терапии ингибитором АПФ либо замена ингибитора АПФ на БРА также усиливали церебропротекторное действие терапии.

Механизмы, лежащие в основе церебропротекторного действия БРА, по-видимому, зависят не только от снижения АД. Показано, что блокада АТ 1 -рецепторов ангиотензина II может играть важную роль в нейропротекции и нейрорегенерации, в поддержании процессов ауторегуляции церебрального кровотока и предотвращении ишемии (J. Culman, 2001). Нейропротекторное действие БРА проявляют даже в культуре клеток (R. Lucius, 1998, H. Wilms, 2005). Выдвигаются различные гипотезы для объяснения их эффективности. Преимущество лозартана над атенололом, по мнению авторов исследования LIFE, связано с механизмами действия этих препаратов, приводящими к различным влияниям на регрессирование ГЛЖ, диаметр левого предсердия, риск развития фибрилляции предсердий, натрийуретический пептид, структуру сосудов, формирование тромба и агрегацию тромбоцитов, уровень мочевой кислоты, альбуминурию, развитие диабета и метаболизм липидов. Эти препараты, по последним данным, по-разному влияют также на центральное пульсовое давление в аорте (R.B. Devereux, B. Dahlцf, 2007).

В 1986 г. на основе данных первых исследований по предотвращению инсульта M.J. Brown и J. Brown высказали предположение, что повышение уровня ангиотензина II в крови при терапии диуретиками может способствовать церебропротекции. Связано это с тем, что ангиотензин II вызывает вазоконстрикцию проксимальных, относительно крупных сосудов мозга, тем самым защищая дистальные сосуды от образования аневризм Шарко — Бушара и их разрыва. В дальнейшем A. Fournier и соавт. (2004) предположили, что стимуляция АТ 2 -рецепторов ангиотензином II, который в условиях блокады рецепторов 1-го типа (АТ 1 -рецепторов) образуется в большом количестве, способствует образованию коллатералей и повышает устойчивость нейронов к аноксии при ишемии мозга [7]. Эта гипотеза была подтверждена в ряде экспериментов на животных. Предварительное введение небольших доз лозартана мышам до экспериментально вызванной ишемии мозга приводило к существенной церебропротекции. В то же время введение препарата, блокирующего АТ 2 -рецепторы, этим же животным устраняло положительное влияние лозартана на развитие церебральных осложнений (Blume et al., 2000).

Полагают, что препараты, увеличивающие уровень ангиотензина II в крови при снижении АД, способствуют более выраженной церебропротекции, чем лекарства, уменьшающие его содержание. К препаратам, повышающим уровень ангиотензина II в крови, относятся блокаторы рецепторов ангиотензина II, диуретики и антагонисты кальция. В августе 2007 г. были опубликованы результаты метаанализа, в котором данные различных исследований анализировались исходя из этой гипотезы [3]. В анализ было включено 26 проспективных рандомизированных исследований, более 206 тысяч пациентов, у которых развилось суммарно 7505 инсультов. Относительный риск инсульта был достоверно выше (на 17 %; Р = 0,03) при лечении препаратами, снижающими уровень ангиотензина II в крови, в сравнении с лекарствами, повышающими его уровень. Авторы делают вывод, что антигипертензивные препараты, увеличивающие образование ангиотензина II в крови (блокаторы рецепторов ангиотензина II, тиазидные диуретики, дигидропиридиновые антагонисты кальция), независимо от степени снижения АД более существенно предотвращают риск инсульта, чем лекарства, уменьшающие содержание ангиотензина II ( b -блокаторы, ингибиторы АПФ и недигидропиридиновые антагонисты кальция) [3]. Стимуляция образования ангиотензина II более выражена на фоне приема блокаторов рецепторов ангиотензина II, чем при приеме дигидропиридиновых антагонистов кальция. Этим фактом авторы исследования MOSES (2005) объясняют более существенные церебропротекторные свойства эпросартана по сравнению с нитрендипином.

Влияние БРА на когнитивную функцию также связывают с увеличением уровня ангиотензина II в крови. J.J. Braszko и соавт. (2006) предложили гипотезу, в соответствии с которой улучшение когнитивной функции обусловлено стимуляцией АТ 4 -рецепторов, расположенных в головном мозге, пептидом из семейства ангиотензинов — ангиотензином IV. Механизм состоит в том, что блокада рецепторов АТ 1 приводит к увеличению уровня эндогенного ангиотензина II и его конвертации в ангиотензин III, а затем в ангиотензин IV. Данная гипотеза подтверждается в экспериментальных работах, проведенных на животных с использованием препаратов, стимулирующих рецепторы АТ 4 . В экспериментальных исследованиях показано также, что БРА защищают сосуды мозга от разрушительного действия амилоида b , с которым связывают прогрессирование болезни Альцгеймера.

Данные больших клинических исследований, проведенных к настоящему времени, свидетельствуют о неодинаковой церебропротекторной эффективности БРА внутри группы. Преимущества в предотвращении инсульта у лиц с АГ доказаны для лозартана (в сравнении с атенололом, LIFE), кандесартана (в сравнении с плацебо, SCOPE), эпросартана (в сравнении с нитрендипином, MOSES). Данные исследований TRANSCEND и PRоFESS не позволяют подтвердить церебропротекторные возможности телмисартана, а результаты исследования ACTIVE ставят под сомнение эффективность ирбесартана в предотвращении инсульта. Данные об эффективности БРА в профилактике деменции противоречивы. В основном позитивные данные получены в небольших или проспективных исследованиях. В многоцентровых рандомизированных исследованиях не удалось доказать эффективности БРА в отношении этого осложнения. Такая неоднозначность данных, возможно, связана с трудностями проведения подобных исследований (неоднородностью групп сравнения, невозможностью полностью исключить влияние социальной среды, курения, физической активности и других факторов, которые могут способствовать развитию деменции), а также с необходимостью длительного периода наблюдения. Бесспорным остается тот факт, что снижение уровня АД до нормальных цифр само по себе улучшает прогноз таких пациентов, предотвращает развитие инсульта и замедляет прогрессирование деменции.

Дальнейшие исследования в этой области позволят оптимизировать выбор антигипертензивного препарата у пациентов с АГ и риском развития церебральных осложнений. На сегодняшний день наиболее убедительная доказательная база относительно благоприятного влияния БРА на церебральную функцию у больных с АГ получена для лозартана. По данным исследования LIFE и нескольких небольших исследований когнитивной функции, лозартан эффективно уменьшает риск развития инсульта у больных с АГ, а также риск развития или прогрессирования деменции.

На украинском рынке лозартан представлен как оригинальным, так и генерическими препаратами. Одним из представителей генерического семейства лозартана, отвечающим требованиям высокого качества, является препарат Лориста (КRКА, Словения). Этот препарат привлекает врача возможностью варьировать дозы в зависимости от потребностей конкретного пациента. Лекарственные формы представлены в широком диапазоне доз: 25, 50 и 100 мг. При необходимости препарат хорошо комбинируется с представителями других классов антигипертензивных средств, особенно с антагонистами кальция и диуретиками. В сочетании с гидрохлортиазидом препарат представлен в виде лекарственной формы Лориста Н (50 мг лозартана + 12,5 мг гидрохлортиазида) или Лориста HD (100 мг лозартана + 25 мг гидрохлортиазида).

Доказательная база, полученная в исследовании LIFE, позволяет назначать лозартан для эффективного снижения АД, профилактики развития цереброваскулярных осложнений у пациентов с АГ, а при выявлении ГЛЖ — для предотвращения ее прогрессирования.