Международный неврологический журнал 2 (32) 2010

Список церебральных патологий, сопровождающихся нарушениями когнитивных функций, достаточно велик и включает травму мозга, острую и хроническую цереброваскулярную недостаточность, постгипоксическую энцефалопатию, нейроинфекции. Все это делает проблему лечения заболеваний головного мозга достаточно клинически сложной.

Так, по данным ВОЗ, во всем мире ежегодно регистрируется около 7 млн случаев мозгового инсульта и 1,4 млн случаев черепно-мозговых травм (ЧМТ). Среди лиц, выживших при этих видах патологии, только 10 % могут вернуться к прежней работе. Только 25 % лиц, перенесших инсульт или ЧМТ, довольны качеством жизни.

Черепно-мозговая травма — одно из самых массовых поражений людей. Проблема ЧМТ за последние десятилетия приобрела социальное значение. По удельному весу в инвалидизации и смертности населения она лидирует среди травм человека всех локализаций. У лиц молодого и среднего возраста ЧМТ как причина смерти занимает первое место, опережая в этом опухоли и сосудистые заболевания.

Общеизвестно, что мозг человека, составляя не более 2 % от общей массы тела, утилизирует около 1/4 всего потребляемого организмом человека кислорода. Поэтому клетки головного мозга являются наименее устойчивыми к субстратно-кислородной недостаточности.

Последствия циркуляторной ишемии мозга, степень ее повреждающего действия зависят от степени тяжести и длительности снижения церебральной гемодинамики. Рядом исследований было выявлено, что при снижении мозгового кровотока до 50–55 мл/100 г ткани в минуту (при норме 75–80 мл/100 г ткани в минуту) наблюдаются снижение синтеза белка, рассредоточение рибосом, селективная экспрессия генов — так называемый I критический уровень. При снижении кровотока до 35 мл/100 г/мин наблюдаются активация анаэробного гликолиза, развитие лактат-ацидоза и отека тканей мозга — так называемый II критический уровень.

Дальнейшее снижение мозгового кровотока до 20 мл/100 г/мин и менее приводит к развитию сложного каскада патобиохимических реакций в нейронах — дискоординации в цикле Кребса, нарушению работы дыхательной цепи митохондрий, возникновению энергодефицита, выбросу возбуждающих продукцию АФК аминоацидергических нейротрансмиттеров, развитию деполяризации мембран — так называемый III критический уровень, когда ишемические повреждения становятся необратимыми.

Таким образом, при снижении кровотока менее 20 мл/100 г/мин в мозге происходит формирование очагового некроза на фоне ишемии, в основе которого лежат реакции глутамат-кальциевого каскада, разворачивающиеся в первые минуты и часы после сосудистого инцидента. В развитии глутамат-кальциевого каскада выделяют три основных этапа: индукция (запуск), ампфликация (усиление повреждающего потенциала) и экспрессия (конечные реакции каскада, непосредственно приводящие к гибели клетки).

Первый этап — индукция. Патобиохимические реакции этого этапа запускаются нарушениями энергетического метаболизма. Так, одной из первых реакций ткани мозга на ишемию является активация анаэробного гликолиза и усиление образования лактата и ионов Н + , что обусловливает формирование метаболического ацидоза. Значительное нарастание лактата в первые минуты после развития ишемии мозга вызывает снижение рН до 6,4–6,7. Показано, что лактат-ацидоз играет важную роль в формировании инфаркта мозга. В целом ацидоз угнетает метаболические реакции и ионный транспорт. Также ацидоз может усиливать образование АФК в реакциях Фентона и Габера — Вейса. В дальнейшем наблюдаются ингибирование NAD/NADH-зависимого пути окисления, увеличение уровня восстановленных форм пиридиннуклеотидов и флавинов и, как следствие, потеря клеткой способности к окислению энергетических субстратов, т.е. формируется «субстратный голод». Нарастание кислородной недостаточности приводит к подавлению или полной инактивации электротранспортной функции дыхательной цепи в области цитохромов b-с, что отражает прекращение дыхания и окислительного фосфорилирования. Именно в этот период уровень энергетического дефицита становится достаточным для запуска основных механизмов, приводящих к нарушению и гибели клетки. Снижение уровня АТФ и АДФ и, как следствие, стремительное повышение уровня АМФ сопровождается активацией протеинкиназной системы и является дополнительным механизмом разрушения мембран нейрона. Снижение содержания АТФ, повышение уровня неорганического фосфора, формирование лактат-ацидоза приводят к обесточиванию Na + /K + -АТФазной ферментной системы, которая управляет энергозависимым ионным транспортом. Нарушение активного ионного транспорта обусловливает пассивный отток K + из клетки и приток Ca ++ и приводит к деполяризации мембран нейрона. В связи с энергодефицитом и лактат-ацидозом нарушается секвестрация Ca ++ в митохондриях и эндоплазматическом ретикулуме, а также усиливается высвобождение Ca ++ из органелл. Внутриклеточное накопление Ca ++ при мозговой ишемии усиливает угнетение окислительного фосфорилирования и катаболизм. Таким образом, уже на стадии патобиохимических реакций, вызванных энергодефицитом, начинается процесс накопления Ca ++ и запускаются ключевые механизмы гибели нейрона при ишемии.

Другим более важным путем поступления Ca ++ в клетку являются агонистзависимые Са ++ -каналы, регулируемые рецепторами, которые активируются аминоацидергическими нейротрансмиттерами — глутаматом и аспартатом. В 80-е годы ХХ столетия была сформулирована теория эксайтотоксичности, заключающаяся в том, что из окончаний ишемизированных нейронов высвобождается избыточное цитотоксическое количество глутамата и аспартата в межклеточное пространство, которое запускает в действие каскад патобиохимических процессов, приводящих к гибели нейрона. Основное влияние на экстрацеллюлярные уровни аспартата и глутамата, а следовательно, на выраженность эксайтотоксичности оказывает степень энергодефицита. Усиление выброса глутамата происходит при увеличении содержания K + в экстрацеллюлярном пространстве, а повышение во внеклеточной среде уровня Na + изменяет Na + -зависимый отток глутамата из синаптической щели. Таким образом, в условиях снижения мозгового кровотока менее 20 мл/100 г/мин и на фоне развития энергодефицита нарушается высокоселективная система транспорта глутамата и аспартата из синаптической щели в астроглию и изменяется система путей преобразования медиаторов. Эти изменения приводят к тому, что абсолютная концентрация и время пребывания глутамата и аспартата в синаптической щели превышают допустимые пределы и процесс деполяризации мембран нейронов приобретает необратимый характер. Так, у больных с каротидным ишемическим инсультом в первые 6 часов заболевания концентрация глутамата в цереброспинальной жидкости в 18 раз превышала контрольные значения. Установлено, что динамика концентраций нейротрансмиттерных аминокислот зависит от тяжести ишемии мозга и имеет прогностическое значение. Накопление в синаптической щели высоких концентраций возбуждающих нейротрансмиттерных аминокислот обусловливает перевозбуждение глутаматных рецепторов. Рядом работ показано, что NMDA- и AMPA-эксайтотоксичность являются преобладающими механизмами, запускающими каскад дальнейших патобиохимических реакций, приводящих к гибели клеток мозга. Таким образом, первый этап глутамат-кальциевого каскада характеризуется нарушением энергетического метаболизма (активацией гликолиза, дискоординацией в цикле Кребса, торможением дыхания в митохондриальной цепи, дефицитом АТФ), усилением выброса возбуждающих аминоацидергических нейротрансмиттеров, развитием глутаматной эксайтотоксичности и «шоковым» притоком Ca ++ в нейроны.

Второй этап — амплификация — характеризуется внутриклеточным накоплением ионов Ca ++ , «распространяющейся» глутаматной эксайтотоксичностью. Значимость механизмов кальцийопосредованной эксайтотоксичности в развитии острой церебральной ишемии и формировании инфаркта мозга подтверждена серией работ. Так, нарастание внутриклеточного уровня Ca ++ в сочетании с повышением содержания диацилглицерола изменяет активность ферментов, модифицирующих мембранные белки, особенно глутаматные рецепторы, тем самым увеличивая чувствительность нейронов к возбуждающим сигналам глутамата. В результате чего повышенная возбудимость может способствовать дальнейшему накоплению Ca ++ и усилению выделения глутамата, причем одна массивно деполяризованная клетка индуцирует количество глутамата, необходимого для возбуждения соседних нейронов. Таким образом, происходит повреждение соседних нейронов, индуцирование дальнейшего выброса нейротрансмиттера и развитие механизма «распространения» глутаматной эксайтотоксичности. Альтернативной причиной повышения концентрации внеклеточного глутамата в соседних с ишемизированными клетками нейронах является «распространяющаяся депрессия» — феномен, при котором развивается переходящее нарушение ионного градиента мембран клеток мозга, имеющее форму волны, движущейся по тканям мозга. Для «распространяющейся депрессии» характерно увеличение содержания Ca ++ , Na + , Cl – и Н 2 О внутри нейрона, а K + — снаружи. Имеются данные об участии «распространяющейся депрессии» в ухудшении митохондриального дыхания, усилении лактат-ацидоза и в расширении инфарктной зоны при фокальной ишемии. Кроме того, ионы Ca ++ усиливают образование арахидоновой кислоты под действием фосфолипазы А, образование ксантиноксидазы из ксантиндегидрогеназы. В последние годы появились данные о том, что наряду с Ca ++ в механизмах ишемического повреждения мозга принимают участие и ионы Zn ++ , в связи с чем возникло понятие Zn ++ -опосредованной эксайтотоксичности. Также Ca ++ участвует в ферментативном распаде фосфолипидов в наружной мембране нейрона. Так, уже через 30 минут ишемии разрушается 16 % мембранного фосфотидилэтаноламина и высвобождается 37 % арахидоновой кислоты, метаболизм которой сопряжен с образованием простагландинов, тромбоксанов, гидрокси- и гидропер­оксижирных кислот, лейкотриенов и липоперекисей. Описана роль избытка Ca ++ в подавлении активности каталазы в ишемизированном мозге.

Третий этап — экспрессия. На этом этапе происходит развитие оксидативного стресса и накопление низкомолекулярных цитотоксических продуктов. Развитие оксидативного стресса в условиях ишемии головного мозга протекает в несколько стадий, наиболее важной является продукция АФК.

В настоящее время выделяют десять видов АФК, имеющих разную реакционную способность, характеризующихся различным временем жизни и выполняемыми функциями (табл. 1).

АФК образуются на всех этапах глутамат-кальциевого каскада, но большинство исследователей ведущую роль в индукции АФК при ишемии мозга отводят глутамат- и аспартатергическим системам. Так, активация NMDA-рецепторов на постсинаптической мембране глутаматергического синапса приводит к увеличению содержания внутриклеточного Ca ++ и продукции АФК (супероксид-радикала, гидроксилрадикала, NO-радикала). Другим не менее важным источником образования АФК при ишемии мозга является реакция окисления гипоксантина и ксантина в мочевую кислоту, катализируемая ксантиндегидрогеназой, которая превращается в ксантиноксидазу и генерирует супероксид-радикал. В протеолитическом образовании ксантиноксидазы из ксантиндегидрогеназы активное участие принимает Ca ++ , повышение уровня которого происходит при активации NMDA-рецепторов. Кроме того, ксантиноксидаза превращается из ксантиндегидрогеназы при окислении SH – -групп в молекуле последней под действием таких АФК, как ONOO – и супероксид-радикал. Этот способ модификации ксантиндегидрогеназы наблюдается в более поздние сроки ишемии мозга. Подобный механизм образования АФК описан при гипоксии, моделировании острого нарушения мозгового кровообращения (ОНМК) и черепно-мозговой травме. Усиление продукции АФК в ксантиноксидазной реакции может происходить в условиях формирования энергодефицита и деградации адениловых нуклеотидов. При наличии в среде металлов переменной валентности, таких как железо или цинк, в этой реакции образуется более реакционная молекула — гидроксил-радикал.

Образование АФК в условиях ишемии мозга происходит при неферментативном окислении 6-гидроксидопамина и 6-аминодопамина, накопление которых может происходить при стимуляции адренергических нейронов. Участие катехоламинов в продукции АФК может также реализовываться через интенсификацию глюкозомонофосфатного шунта в нейтрофилах.

Определенную роль в образовании АФК в условиях ишемии принадлежит железу (II), а точнее, окислительно-восстановительной паре Fe 2+ /Fe 3+ . Присутствие железа обязательно во всех системах образования супероксид-радикала из кислорода (микросомы, митохондрии, метаболизм катехоламинов, ксантиноксидазная реакция), а особенно при образовании ОН • в реакциях Фентона и Габера — Вейса.

Необходимо отметить, что свободное железо (II), участвует в образовании АФК, в основном на инициальных этапах развития глутамат-кальциевого каскада, и высокий уровень железа в нервной ткани зависит от повышения концентрации Ca ++ в этих же системах.

В условиях циркуляторной ишемии мозга увеличение концентрации Fe 2+ в ткани мозга наблюдается через 60 мин, причем в ранние сроки ишемии повышение содержания железа происходит за счет его декомпартментализации, а в более поздние сроки (1-е–3-и сутки) вследствие его выхода из ферритина, что обусловливает «всплеск» реакции свободнорадикального окисления (СРО) в эти сроки. Усиление реакций Фентона и Габера — Вейса в условиях ишемии происходит также за счет увеличения восстановленных форм пиридиннуклеотидов, которые обеспечивают переход Fe 3+ в Fe 2+ . Кроме железа, участие в образовании АФК в ишемизированном мозге, особенно в нейронах СА 3 , играет Zn 2+ , а в некоторых случаях и одновалентная медь (Cu + ). При ишемии резко возрастает образование АФК в митохондриях при разобщении дыхательной цепи и окислительного фосфорилирования. Причем скорость образования АФК находится в прямой зависимости от степени блокирования дыхательной цепи. Данный процесс приводит к восстановлению переносчиков на предшествующих блокаде участках, особенно ротенон- и актиномицинзависимых, которые способствуют усилению блокады и «утечке» электронов и в конечном итоге гиперпродукции АФК. Ферментативные комплексы дыхательной цепи митохондрий, генерирующие АФК (НАДН-зависимая дегидрогеназа, НАД-зависимая убихинон-редуктаза) активируются в ответ на снижение мозгового кровотока менее 20 мл/100 г/мин. В условиях дефицита О 2 в тканях мозга резко повышается уровень восстановленных форм коферментов — НАДН, НАДФН, убихинонов, что приводит к одноэлектронному восстановлению О 2 до О 2 •– . Кроме того активация АФК митохондриями возрастает под действием IL-1 b и TNF- a . Миграция фагоцитов в область ишемического повреждения приводит к концентрации в ней миелопероксидазы, которая при наличии своего субстрата гидропероксида способна быстро вырабатывать гипохлорит-анион.

В этих условиях (так называемый «окислительный взрыв») в нейтрофилах до 90 % потребляемого О 2 восстанавливается до О 2 •– . Усиление образования АФК в ишемизированном мозге происходит при снижении функциональной активности антиоксидантной системы нейрона. В настоящее время выделяют четыре группы антиоксидантной системы нейрона.

К первой группе антиоксидантной системы относят жирорастворимые эндогенные антиоксиданты: токоферолы, убихиноны, ретинолы и мелатонин. Многочисленными работами показано, что в условиях острой ишемии мозга токоферолы и другие липофильные антиоксиданты не оказывают нейропротективного действия.

Так, моделирование ишемии мозга окклюзией сонных артерий, средней мозговой артерии, фотоиндуцированным тромбозом показало, что на фоне развития оксидативного стресса в мозге и накопления модифицированных и окисленных продуктов концентрация a -токоферола и других липофильных антиоксидантов не менялась.

По всей видимости, защитное действие этой группы антиоксидантов реализуется при нейродегенеративных заболеваниях и старении.

Ряд авторов считает, что значимым в этой группе является лишь мелатонин. Мелатонин ингибирует ОН • и гидроперекиси липидов, тормозит образование ONOO – . Мелатонин в условиях ишемии усиливает экспрессию генов, ответственных за синтез СОД. Отмечено, что у животных с низким содержанием мелатонина в мозге летальность при перевязке сонных артерий была выше, чем у животных с нормальной его концентрацией. Подобный факт послужит основанием для использования мелатонина в качестве нейропротективного средства.

Наибольшее значение в защите нейрона в условиях ишемии имеет вторая группа , к которой относят АО-ферменты — СОД, каталазу, глутатионредуктазу, соединения, которые содержат тиольные и селеногруппы (цистеин, метионин и цистин), а также гистидинсодержащие дипептиды (карнозин, анзерин, гомокарнозин). Наибольшее значение в антиоксидантной защите нейрона принадлежит Zn-Cu-СОД. Именно Zn-Cu-СОД находится у самых истоков образования АФК и представляет собой наиболее важный уровень защиты. Многие виды патологии человека, сопровождающиеся и, возможно, вызываемые ростом АФК, протекают на фоне пониженной активности или генетически обусловленного дефицита СОД. Таковы боковой амиотрофический склероз, болезнь Альцгеймера и другие нейродегенеративные заболевания. Восстановление активности мозга после перенесенного инсульта также протекает на фоне пониженного уровня СОД. Установлено, что количество погибших нейронов больше у мышей с генетически обусловленным дефицитом СОД при перевязке средней мозговой артерии. Нейроны с дефицитом СОД менее устойчивы к повышенным концентрациям глутамата, перекиси водорода и доноров NO в опытах in vitro . Для полноценной работы СОД необходима функционально-активная каталаза и низкомолекулярные тиосодержащие антиоксиданты (цистеин, цистин), контролирующие уровень Н 2 О 2 . Особенностью функционирования СОД является то, что в присутствии избыточного количества Н 2 О 2 она может образовывать гидроксил-радикал, который атакует саму белковую молекулу СОД, приводя к ее окислению, фрагментации и потере активности. Гистидинсодержащие дипептиды (карнозин, гомокарнозин, анзерин), по данным некоторых исследователей, являются «ловушкой» наиболее мощного окислителя — синглетного кислорода, супер­оксидрадикала и гипохлорит-аниона, тем самым снижая степень окислительной модификации и фрагментации белка и количество у них поперечных сшивок. Новый механизм антиоксидантной защиты в виде избыточной экспрессии антиапоптического белка bcl-2 выявлен в нейронах. Считают, что bcl-2 является металлсодержащим белком, «тушителем» свободных радикалов и АФК.

Третью защитную систему нейрона составляют два фермента — глутатионпероксидаза и глутатионтрансфераза. Основной функцией данных ферментов является восстановление гидроперекисей до спиртов. Кроме того, глутатионтрансфераза и ее изоферменты активны по отношению к продуктам СРО, образовавшимся в нейроне в процессе ишемии. Так, изофермент крыс 5-5 высокоактивен в отношении продуктов окислительной модификации нуклеиновых кислот и является единственной изоформой, которая выявлена в ядре клетки. Глутатионтрансфераза А 3 –А 3 у мышей способна к эффективной детоксикации гидропероксидов жирных кислот, а некоторые изоформы — к эффективной детоксикации 4-гидроксиалкеналей.

Четвертая защитная система существует для детоксикации Fe 2+ и представлена церулоплазмином, трансферрином, ферритином и лактоферрином. Данная система регулирует металл-катализируемые реакции образования гидроксил-радикала (реакции Фентона и Габера — Вейса). В условиях ишемии мозга недостаток данных белков приводит к усилению СРО и более выраженному неврологическому дефициту. Применение церулоплазмина в условиях перевязки средней мозговой артерии уменьшало летальность животных, а у выживших достоверно снижало развитие тяжелой неврологической симптоматики.

Резкое усиление продукции АФК в условиях анти­оксидантной недостаточности приводит к развитию оксидативного стресса, являющегося основным универсальным механизмом повреждения головного мозга.

В условиях оксидативного стресса АФК атакуют макромолекулы клеточной мембраны нейрона, что приводит к их окислительной модификации и деструкции. Мембраны нейрона характеризуются высоким содержанием арахидоновой, декозогексаеновой и других жирных полиненасыщенных кислот, легко окисляемых под действием АФК, особенно супероксид-радикала и гидроксил-радикала. Окисление жирных кислот мембран носит цепной характер и проходит по свободнорадикальному механизму с промежуточным образованием нестабильных алоксильных и пероксильных радикалов и в конечном итоге с образованием стабильных продуктов — n-алкеналей, 2-алкеналей, 2,4-алкандиенов, алкантриенов, a -гидроксиалкеналей, гидропероксиалкенов и малонового диальдегида. В многочисленных работах показано, что при различных моделях ишемии мозга уже минимум через 15 мин ишемии в тканях мозга достоверно наблюдается рост алкандиенов, триенов и малонового диальдегида.

Пероксидные продукты окисления мембранных липидов нарушают регулярную упаковку мембранного бислоя и вызывают образование в мембране дефектных зон. Алкенали и гидроксиалкенали, особенно продукт окисления w -6 ПНЖК 4-гидрокси-2,3-трансноненаль, образуют аддукты с фосфолипидами, белками, нуклеиновыми кислотами, приводя к их повреждению.

Малоновый диальдегид, взаимодействуя с белками и нуклеиновыми кислотами, кроме того, вызывает образование межмолекулярных сшивок, причем это свойство усиливается при ацидозе. Подобное действие альдегидов и гидроксиалкеналей приводит к изменению структуры рецепторов, ионных каналов, цитоскелета клетки, ферментов, торможению синтеза внутриклеточных посредников и вызывает деструкцию ДНК и РНК.

Процессы повреждения белков и нуклеиновых кислот под действием АФК происходят параллельно с окислительным повреждением липидов.

В окислительной модификации белков ведущая роль принадлежит NO, гипохлориту, супероксид-радикалу, гидроксил-радикалу, пероксинитриту. В окислительную модификацию белков вовлекаются различные аминокислотные фрагменты, такие как цистеин, метионин, гистидин, пролин, аргинин, триптофан, тирозин. Наиболее легко окисляются АФК сульфгидрильные группы в цистеине и метионине с образованием сульфоновых и дисульфидных групп. Этот вид модификации является обратимым и его обращение зависит от энергетического потенциала клетки и наличия в ней восстановленных форм глутатиона, тиоредоксина.

Окисление SH – -групп в белковых молекулах приводит к нарушению или модификации их функций. Так, под действием АФК на K + /Na + -АТФазу у последней утрачивается чувствительность к регулирующему действию АТФ, окисление SH – -группы ксантиндегидрогеназы превращает ее в ксантиноксидазу, которая сама продуцирует АФК, усиливая тем самым процессы СРО.

Многие авторы считают, что дитирозин и 3-нитротирозин являются специфическими маркерами окислительного стресса головного мозга. Окислительная модификация белковых молекул приводит к нарушению способности мембран генерировать, проводить нервный импульс, к нарушению рецепторных, медиаторных, энергетических, секреторных и метаболических систем нейрона.

Избыток NO усиливает экспрессию каспаз, которые относятся к семейству IL-1 b -конвертирующих протеаз, причастных к разветвлению цепи апоптоза. Экспрессия каспазы-3 обнаружена в нейронах и астроглии пациентов с болезнью Альцгеймера, а каспазы-1 — в нейронах пациентов с черепно-мозговой травмой и каротидным инсультом.

Избыток АФК в нейроне, особенно ОН • и ONOO – , способен подвергать окислительной модификации нуклеиновые кислоты, в результате чего происходит повреждение оснований, дезоксирибозы и появление новых ковалентных связей (сшивок).

Наиболее подвержены окислению пиримидиновые основания в положении С 5 -С 6 , образуя тимидингликоль, тимингликоль, цитозингликоль, которые могут подвергаться гидролитическому дезаминированию, превращаясь в производные метилурацила. Причем наибольшее значение в качестве маркера окислительного повреждения этих оснований имеет тимидингликоль и 5-гидроксиметилурацил, обнаруживаемые в моче больных с нейродеструктивной патологией (инсульты, ЧМТ). Оксидативный стресс в условиях ишемии мозга вызывает образование ковалентных связей между ДНК и белками (например, между метильной группой тимина и кислородом тирозина и между соседними пиримидиновыми и пуриновыми остатками). Однако наибольшее значение в нейродеструкции имеет окислительная модификация пиримидиновых оснований. Таким образом, неконтролируемая продукция АФК биоэнергетическими и нейрохимическими системами нейрона и дальнейшее развитие оксидативного стресса, являющегося важным звеном повреждающего действия глутамат-кальциевого каскада, вызывает каскад необратимых нарушений в нейроиммуноэндокринных взаимодействиях, метаболизме и структуре ишемизированного мозга.

В свете современных представлений о патогенезе мозгового инсульта формирование ишемического каскада повреждения мозга можно представить схемой последовательных этапов:

1) снижение мозгового кровотока;

2) глутаматная эксайтотоксичность;

3) внутриклеточное повышение кальция;

4) активация Ca-зависимых ферментов;

5) повышение синтеза АФК и развитие оксидативного стресса;

6) экспрессия генов раннего реагирования, локальная воспалительная реакция, апоптоз.

Патогенетические механизмы ишемического каскада присущи также и геморрагическому инсульту (ГИ). Однако при геморрагии следует учитывать, что разрушение проводников и нейронов в очаге поврежденного сосуда носит необратимый характер, формирование внутримозгового кровоизлияния быстро ведет к повышению внутричерепного давления. Выделение вазоконстрикторных веществ из излившейся крови ускоряет развитие нарушения кровообращения. Поэтому ишемия при ГИ носит прогрессирующий характер, быстро вовлекая непораженные участки мозговой ткани.

Особенности патогенеза ЧМТ целесообразно рассматривать с позиции концепции травматической болезни головного мозга. Одномоментное разрушение клеток приводит к массивному выбросу в кровь биологически активных пептидов с вазотропным, кардиотропным и нейротропным действием. Локальное повреждение мозговой ткани, сопровождающееся гиперактивностью протеолиза, является основным пусковым механизмом в развитии системного воспалительного ответа, которое разрешается в синдром полиорганной недостаточности. Кроме того, прорыв гематоэнцефалического барьера вызывает сенсибилизацию организма к мозговым аутоантигенам. Аутоиммунный фактор в динамике ЧМТ усугубляет отек головного мозга, влечет за собой появление обширных вторичных геморрагий.

Лечение ЧМТ следует проводить, учитывая периоды травматической болезни. А.П. Ромоданов и соавт. выделяет:

— интенсификацию обменных процессов;

— развитие энергетического дефицита в нервной ткани;

— развитие процессов клеточной интоксикации и вторичных структурных изменений;

— становление посттравматического гомеостаза.

Каждый этап ишемического каскада является потенциальной мишенью фармакологической коррекции, и чем на более раннем этапе прерывается каскад, тем более эффективна терапия. В настоящее время выделяют два основных направления патогенетической терапии острых нарушений мозгового кровообращения:

1) улучшение перфузии ткани мозга (воздействие на 1-й этап ишемического каскада);

2) церебропротективная терапия (воздействие на 2–6-й этапы каскада).

Характер реперфузионной терапии определяется патогенетическим характером инсульта. При тромботическом или эмболическом поражении мозговых сосудов направлением выбора является тромболизис. В этом случае эффективным было применение рекомбинантного тканевого активатора плазминогена (rt-PA), анкорда, гепарина. Кроме активной реперфузионной терапии существует и нейропротективная терапия, принципы которой сформулированы относительно недавно. Она достаточно сложна и разнообразна и отражает основные этапы ишемического повреждения головного мозга.

Нейропротективная терапия условно подразделяется на первичную и вторичную нейропротекцию.

Первичная нейропротекция направлена на прерывание быстрых реакций глутамат-кальциевого каскада. Этот вид терапии начинается с первых минут ишемии и продолжается на протяжении первых 3 дней инсульта, особенно активно в первые 12 часов.

Вторичная церебропротекция направлена на прерывание отсроченных механизмов гибели нейронов — избыточного синтеза АФК, оксидативного стресса, дисбаланса цитокинов, иммунных сдвигов, трофической дисфункции, апоптоза.

Из средств первичной церебропротекции наиболее широко применяются в лечении ОНМК антагонисты потенциалзависимых кальциевых каналов L-типа — производные дигидропиридина. Наиболее изучен препарат этой группы нимодипин, в основе фармакологического действия которого лежит предотвращение сосудистого спазма после субарахноидального кровоизлияния, усиление фибринолиза, торможение свободно-радикального окисления. Особо стоит сказать об антиоксидантных свойствах производных дигидропиридинов. Экспериментальными исследованиями in vitro и in vivo было установлено, что производные дигидропиридина (нимодипин, дародипин, нифедипин и др.) в концентрации 10 –5 М обладали антирадикальной активностью при взаимодействии со стабильным радикалом ДФПГ, тормозили металл-катализируемую пероксидацию липидов, защищали фосфолипидный бислой мембран от пероксидации, улучшали текучесть мембран. Однако по силе анти­оксидантного действия производные дигидропиридина уступали a -токоферолу.

Препарат снижал явления неврологического и когнитивного дефицита и повышал выживаемость как в условиях моделирования ОНМК у животных, так и при клинических испытаниях. Клинические исследования, проведенные в группе из 350 больных, показали, что назначение нимодипина в дозе 2 мг/ч в течение 5 суток, а затем 120 мг/сут на протяжении 21 суток, приводило к достоверному снижению неврологического дефицита. Однако лечебный эффект нимодипина отмечался только при его назначении в первые 6 часов после развития инсульта. При отсроченном начале терапии наблюдалось достоверное ухудшение прогноза.

Другими препаратами этой группы, испытанными при ишемическом инсульте, являются дародипин, исрадипин, цереброкраст. Причем по нейропротективному действию цереброкраст превосходит нимодипин.

Среди антагонистов NMDA-рецепторов наиболее изучены антагонисты фенциклидинового сайта (дизолципин, декстрорфан, церестат). Применение этих препаратов в экспериментальных условиях достоверно сокращало размеры инфарктных изменений при фокальной ишемии мозга, повышало выживаемость животных. Клинические испытания декстрорфана (240 мг/сут) и церестата (110 мкг/кг), проведенные в группах из 120 больных, которым назначали эти препараты в первые 6 часов после развития инсульта, выявили их определенный нейропротективный эффект. Однако клинические испытания этих препаратов были прекращены из-за грубых побочных эффектов (нистагм, артериальная гипотензия, катаплексия, локомоторные нарушения, галлюцинации и т.д.).

В настоящее время продолжаются клинические испытания двух препаратов этой группы — ремацемида и MgCl 2 , которые показали достаточно высокую нейропротективную активность при минимуме побочных эффектов. В ЗГМУ разработан комбинированный препарат на основе хлорида магния и нейроаминокислот для парентерального применения магнелонг.

Экспериментальное исследование антагонистов глутаматного сайта NMDA-рецепторов (селфотел) в условиях моделирования ишемии мозга показало, что его применение достоверно уменьшало зоны инфаркта, повышало выживаемость. Клинические испытания селфотела в дозе 2 мг/кг в группе 120 больных показали нейропротективное действие препарата, что выражалось в степени неврологического улучшения по шкале NIH. Однако обнаружение серьезных побочных эффектов селфотела (ажитация, спутанность сознания, дыхательные нарушения) стало основанием для прекращения клинических испытаний препарата.

Исследование эффективности антагониста полиаминового модуляторного сайта NMDA-рецепторов элипродила показало его эффективность в условиях эксперимента, а клинические испытания не подтвердили его нейропротективного действия.

Наиболее перспективными оказались препараты — антагонисты глицинового сайта, которые по силе нейропротективного действия не уступали фармакологическим стандартам и оказались более безопасными, чем другие антагонисты NMDA-рецепторов. В настоящее время 2 препарата этой группы (GV-150526∆ и ACEA-1021) проходят 2-ю стадию клинических испытаний. Определенный интерес представляют антагонисты и позитивные модуляторы АМРА-рецепторов. При экспериментальной ишемии мозга значительную нейропротективную активность показали NBOX и ZK200775. В то же время установлены грубые побочные эффекты этих препаратов (нефротоксичность и седация), что делает их неприменимыми в клинике. В Российской Федерации проходит клинические испытания препарат этой группы неоглютил, проявивший неропротективные свойства в условиях моделирования ишемического и геморрагического инсульта.

Таким образом, клинические испытания большинства наиболее сильных в эксперименте нейропротекторов — антагонистов глутаматных рецепторов — были прекращены из-за грубых побочных эффектов, а использование менее токсичных антагонистов NMDA-рецепторов не всегда является эффективным.

К средствам вторичной нейропротекции относят препараты, тормозящие отсроченные механизмы гибели клеток, — антиоксиданты, нейропептиды, блокаторы провоспалительных цитокинов, нейротрофические факторы, ноотропы. Проводятся доклинические испытания блокатора провоспалительных цитокинов — цинк-протопорфирин — антагониста IL-1 b -рецепторов. Применение цинк-протопорфирина в условиях кратко­временной фокальной ишемии мозга приводило к уменьшению размеров инфаркта и зоны цитотоксического отека, снижению активности NO-синтазы.

Одним из перспективных направлений вторичной церебропротекции является применение ноотропов, особенно из группы ГАМКергических средств. Некоторые авторы относят эту группу к средствам первичной нейропротекции. В группу входят такие препараты, как глицин, пирацетам, ноофен, фенотропил, пикамилон, тиоцетам. Имеются убедительные экспериментальные данные, доказывающие эффективность этих средств в условиях ишемии мозга, вызванной перевязкой сонных артерий, среднемозговой артерии, внутримозгового введения аутокрови, фототромбоза сосудов мозга. В клинике ОНМК эти препараты доказали свою эффективность в восстановительный период заболевания, значительно улучшая процессы энергетического метаболизма мозга и снижая явления когнитивного дефицита.

В механизме нейропротективного действия большинства ГАМКергических средств проявляется их выраженное метаболитотропное действие, позитивное влияние на биоэнергетику нейрона, снижение продуктов оксидативного стресса, ограничение глутаматной эк­сайтотоксичности посредством позитивного влияния на ГАМКергическую систему.

Однако эти препараты не оказывают выраженного защитного действия в острый период инсульта и ЧМТ (кроме глицина), а в некоторых случаях, как пирацетам, усиливают нейродеструкцию за счет усиления метаболического ацидоза. Поэтому в клинике их назначают через 48–72 часа или в более отдаленные сроки с целью восстановления когнитивно-мнестических функций и улучшения нейротрофики.

С учетом невысокой терапевтической эффективности средств первичной нейропротекции, весьма частого отсутствия возможности их применения в пределах терапевтического окна, наличия у них грубых побочных эффектов, а также специфического действия ноотропов, ростовых факторов важным направлением нейропротекции является нейропептидная и антиоксидантная терапия. В 80-е годы ХХ столетия установлено, что в самом раннем периоде ОНМК целесообразно использовать «ловушки» свободных радикалов и препараты, разрушающие перекиси липидов. В настоящее время выделяют несколько групп антиоксидантов, однако при специальном изучении было выявлено, что не все антиоксиданты обладают нейропротективным действием и вносят выраженный вклад в общий результат лечения. Антиоксиданты, оказывающие нейропротективное действие, как в условиях экспериментальной ишемической патологии мозга, так и при клинических испытаниях, условно можно разделить на несколько групп:

1. «Ловушки» АФК (О 2 •– , ONOO – , ОН • , ОCl – ) и свободных радикалов.

2. Антиоксидантные ферменты и природные антиоксиданты.

3. Ингибиторы образования АФК при нейродеструкции.

В эксперименте показана нейропротективная активность дипептида карнозина в условиях церебральной ишемии и болезни Альцгеймера. Показано, что карнозин снижает степень окислительной модификации белка, экспрессию провоспалительных цитокинов и факторов апоптоза.

На модели транзиторной фокальной ишемии мозга показана эффективность «ловушки» алкоксильного ­радикала — производного 21-аминостероида тирилазида. Показано, что тирилазид ингибирует перекисное окисление липидов, ограничивает зону инфаркта, повышает выживаемость животных. Пилотное клиническое исследование тирилазида при субарахноидальном кровоизлиянии выявило снижение летальности и увеличение процента больных с хорошим восстановлением неврологических функций, что подтверждает эффективное влияние препарата на течение и исход инсульта (увеличение частоты благоприятных исходов по шкале комы Глазго и хорошее функциональное восстановление по индексу Бартел).

Хорошим нейропротективным действием обладают антиоксиданты производные оксипиридина — эмоксипин и его янтарнокислая соль мексидол. Эмоксипин и мексидол являются высокоэффективными ингибиторами СРО, тормозят окислительную модификацию белка, повышают активность СОД, каталазы и глутатионпероксидазы и глутатиона, восстановленного в ишемизированном мозге. Оба препарата обладают выраженным мембраностабилизирующим действием. Мексидол оказывает защитное действие на белковые компоненты мембран нейронов — рецепторы, ионные каналы, улучшает нервную проводимость и синаптическую передачу, активизирует энергостимулирующие функции митохондрий и синтез АТФ. Оба препарата показали терапевтическую эффективность в условиях лечения каротидного инсульта. Препараты, особенно мексидол, способствовали регрессированию неврологического и когнитивного дефицита и нормализовывали паттерн ЭЭГ, не оказывали значимых побочных эффектов.

Имеются данные о нейропротективном действии производных селена — селените натрия, деметеоне, неоселене, эбселене. Производные селена тормозят СРО, активируют Se-зависимую глутатионпероксидазу, улучшают синаптическую проводимость в ишемизированном мозге. Особый интерес из этой группы вызывает эбселен, действующий через глутатион и обладающий пероксидазоподобным действием. Клинические исследования показали, что назначение эбселена в первые 12 часов ишемического инсульта приводило к уменьшению зоны инфаркта и улучшению функционального состояния больных.

В последнее время интерес фармакологов и клиницистов привлекает тиольный антиоксидант N-ацетилцистеин (N-АЦЦ), который является «ловушкой» пероксинитрита и NO, подавляет выработку IL-1 b , активность Н 2 О 2 -зависимых р38-стресскиназ в астроцитах. Установлено, что N-АЦЦ опосредованно, через снижение уровня АФК, тормозит функционирование каскада МАР-киназ, тем самым уменьшая выработку факторов транскрипции, и в дальнейшем снижает экспрессию генов, ответственных за синтез NO-синтазы и СОХ-1 в культуре астроцитов.

Определенный интерес представляет нейроантиоксидант мелатонин — наиболее мощный ингибитор гидро­ксильных радикалов, пероксильных (ROO • ) радикалов. Мелатонин разрушает пероксинитрит, превращая его в менее токсичные нитриты, а также является ингибитором индуцибельной NO-синтазы. Мелатонин усиливает экспрессию генов, ответственных за синтез Cu-Zn-СОД. Мелатонин способен усиливать выработку IL-10, обладающего нейропротективным и антиапоптическим действием.

Значительную нейропротективную активность проявляет дипептид ноопент (этиловый эфир N-фенацетил-L-пролин-глицина). Ноопент тормозит окислительную модификацию белка и нуклеиновых кислот in vitro (10 –6  М) в культуре нейронов в условиях внесения в среду токсических доз глутамата, Н 2 О 2 и реактива Фентона. Ноопент является «ловушкой» гидроксильных радикалов. Ноопент значительно снижал летальность, ограничивал зону инфаркта, уменьшал когнитивные изменения в условиях фотоиндуцированного тромбоза церебральных сосудов и окклюзии средней мозговой артерии. Ноопент устраняет когнитивный дефицит при экстирпации префронтального отдела коры, а также при использовании в качестве повреждающего агента компрессию префронтальной коры, моделирующую ишемическое и травматическое повреждение мозга. В настоящее время в арсенале врачей прочное место занял отечественный антиоксидант тиотриазолин, который тормозит продукцию АФК биоэнергетическими системами нейрона в условиях ишемии, активирует ферменты антиоксидантной системы, особенно СОД, оказывает протективное действие в отношении белковых фрагментов мембраны, тормозя их окислительную модификацию. В условиях перевязки сонных артерий назначение тиотриазолина уменьшало летальность животных, улучшало обменные процессы в мозге, увеличивало образование АТФ в аэробных реакциях. В связи с пониманием роли NO-синтазы в глутамат-кальциевом каскаде ишемического повреждения мозга проводятся интенсивные работы по изучению антиоксидантных и церебропротективных свойств ингибиторов NO-синтазы. В экспериментальных работах показана эффективность применения N w метил-L-аргинина, N w нитро-L-аргинина, 7-нитроиндазола и 1-(2-флюорометилфенил)-имидазола в условиях фокальной и глобальной церебральной ишемии. Назначение вышеуказанных ингибиторов NO-синтазы экспериментальным животным снижало летальность, уменьшало размер инфарктной зоны, снижало уровень биомаркеров повреждения мозга и оксидативного стресса. Наиболее мощный нейропротективный эффект оказывало назначение N w нитро-L-аргинина в дозе 10 мг/кг, блокирующей исключительно индуцибельную NO-синтазу.

Безусловный интерес представляет и тот факт, что N w нитро-L-аргинин (10 мг/кг) обладает нейропротективными свойствами даже при задержке лечения на 24 часа в условиях церебральной ишемии.

В настоящее время углубленные доклинические испытания проходят антиоксиданты растительного происхождения — цитофлавин, эноксифол и нейрострол, являющиеся эффективными «ловушками» АФК. Так, нейрострол в условиях переносимой глобальной ишемии уменьшал образование АФК, тормозил образование провоспалительных цитокинов, а также улучшал память и обучаемость животных на различных моделях обучения и психомоторных тестах. Цитофлавин и эноксифол достоверно повышали выживаемость животных, уменьшали явления неврологического и когнитивного дефицита при окклюзии обеих сонных артерий, окклюзии средней мозговой артерии, временной глобальной ишемии мозга, как при профилактическом, так и при лечебном режиме введения.

Назначение в острый период церебральной ишемии a -токоферола, как показывает ряд исследований, не оказывает сколько-нибудь значимого терапевтического действия, однако в последнее время a -токоферол с успехом стали назначать в восстановительный период инсульта и в терапии болезни Альцгеймера не только для нормализации оксидантного гомеостаза, но и для торможения апоптоза.

Несмотря на определенные успехи, достигнутые в лечении мозговых катастроф, эта проблема остается все еще достаточно актуальной. Арсенал современных средств нейропротекции не удовлетворяет требованиям современной медицины. Среди перспективных средств нейропротекции наравне с магнезией, ремацемидом, ноопентом и некоторыми нейроантиоксидантами можно выделить и такие нейропептиды, как семакс, церебролизин и Цереброкурин ® , обладающие высокой нейропротективной, антиоксидантной и ноотропной активностью как в условиях эксперимента, так и при клинических испытаниях. Нейропептиды имеют в своей структуре несколько лигандных групп связывания для нескольких мембранных рецепторов, что объясняет и политропность их фармакологического действия. Длительность фармакологического действия нейропептидов сохраняется в течение нескольких часов даже после их разрушения аминопептидазами. Вследствие этого нейропептиды по силе фармакологической активности превышают аналогичное действие непептидных средств при минимуме побочных эффектов. Нейропептиды способны регулировать передачу межклеточного сигнала, модулировать активность рецепторов, синтез рилизинг-гормонов и ростовых факторов. В последнее время получены убедительные результаты о том, что нейропептиды способны регулировать активность цитокиновых систем и соотношение про- и противовоспалительных цитокинов за счет регуляции активности цитокиновых рецепторов. Нейропептиды хорошо проникают через гематоэнцефалический барьер и способны регулировать энергетический метаболизм нейронов за счет интенсификации аэробных реакций окисления глюкозы. Нейропептиды усиливают экспре-ссию генов, ответственных за синтез белка памяти S-100, что подтверждает их ноотропные свойства. У нейропептидов выявлены и достаточно сильные антиоксидантные свойства, связанные прежде всего с регуляцией активности индуцибельной NO-синтазы — ключевого инициирующего фактора развития оксидативного стресса в условиях нейродеструкции. Кроме того нейропептиды усиливают экспрессию генов, ответственных за синтез супероксиддисмутазы и глутатионпероксидазы. В настоящее время в клинике успешное применение находят такие нейропептидные препараты, как церебролизин, семакс и Цереброкурин ® . Родоначальником этой группы является церебролизин — гидролизат белковой вытяжки из мозга молодых свиней, содержащий только 15 % нейропептидов и 85 % свободных аминокислот. Основным механизмом нейропротективного действия церебролизина является регуляция энергетического метаболизма мозга и собственно нейротрофическое действие. Установлено, что церебролизин усиливает аэробную продукцию АТФ и снижает уровень лактата, активирует синтез белка, образование капиллярной сети, модулирует нейротрансмиттерную систему нейронов. Церебролизин повышает экспрессию гена — транспортера глюкозы через гематоэнцефалический барьер. Установлено доминирующее влияние церебролизина на состояние холинергических нейронов, что является одним из механизмов ноотропного действия. Более чем 30-летний опыт клинического применения церебролизина показывает наличие преимущественно ноотропного, а не нейропротективного эффекта. Применение церебролизина в дозах 1–2 мл и 10 мл в сутки не приводило к значимой положительной динамике при развитии мозгового инсульта. В последнее время проводятся клинические исследования по обоснованию применения больших доз церебролизина (более 50 мл капельно 1 раз в сутки в течение 2–3 недель) в острый период заболевания. Получены обнадеживающие результаты (регрессирование неврологических симптомов к концу назначаемой терапии и достоверное улучшение функциональных навыков).

Семакс (АКТГ 4-10) — российский нейропротективный и ноотропный препарат неистощающего типа из группы нейропептидов. Семакс оказывает трофотропное действие на нейроны холинергической группы. Семакс усиливает экспрессию гена ацетилхолинэстеразы. Семакс в условиях моделирования патологии снижает летальность и развитие неврологического дефицита по шкале P. McGrow, снижает активность индуцибельной NO-синтазы и накопление в мозге продуктов окислительной модификации белка и усиливает экспрессию гена супероксиддисмутазы. Семакс ограничивал активность NMDA-рецепторов и тем самым снижал развитие глутаматной эксайтотоксичности. Семакс устраняет дисбаланс про- и противовоспалительных цитокинов и повышает содержание нейротрофических факторов (NGF-b 1 , BDNF). Проведенные многочисленные клинические испытания семакса (12 мг/сутки при инсульте средней тяжести и 18 мг/сутки при тяжелом инсульте) в группе из 280 больных показали достоверный прирост суммарного клинического балла по шкалам Оргогозо и Скандинавской. У больных, получавших семакс, достоверно увеличивалось содержание BDNF и снижение IL-1 b и продуктов окислительной модификации белка. При анализе динамики спонтанной биоэлектрической активности мозга установлены достоверные позитивные изменения частотно-мощностных характеристик и зонального распределения основного a -ритма ЭЭГ к 6-м суткам заболевания на фоне применения семакса по сравнению с группой плацебо и предотвращением развития фокуса медленной активности — электрофизиологического маркера инфаркта мозга.

Цереброкурин ® для инъекций содержит комплекс пептидов (25 %) и свободных аминокислот (75 %). ­Цереброкурин ® оказывает положительное влияние на высшую нервную деятельность, в основе которого лежат активация энергопродуцирующей и белоксинтезирующей функции нервных клеток, повышение активности синаптического аппарата нейронов. Цереброкурин ® увеличивает потребность мозга в кислороде, формируя его повышенную резистентность к ишемии и гипоксии, усиливает процессы аэробной продукции энергии, усиливает утилизацию лактата и уменьшает проявление лактат-ацидоза. Цереброкурин ® регулирует не только процессы синтеза энергии, но и процессы утилизации, регулируя такие энергозависимые реакции, как синтез белка и нейротрансмиттеров. Препарат проявляет отчетливые ноотропный и вазоактивный эффекты, оказывает регулирующее влияние на биоэлектрическую активность мозга. Установлено, что Цереброкурин ® достоверно уменьшал проявления неврологического (по шкале P. McGrow) и когнитивного дефицита у животных с голобальной ишемией. Цереброкурин ® повышал количество выживших нейронов в коре и гиппокампе, уменьшал степень амнезии в постишемическом периоде при моделировании фокальной транзиторной ишемии. Цереброкурин ® тормозит пероксидацию мембранных фосфолипидов, тормозит активность липоксигеназы в каскаде арахидоновой кислоты, блокирует продукцию О 2 •– и ОCl – активированными лейкоцитами, ингибирует индуцибельную NO-синтазу и защищает от действия ONOO – . Цереброкурин ® тормозит экспрессию провоспалительных цитокинов, уменьшает степень цитотоксического отека. Установлено, что ­Цереброкурин ® опосредованно, через снижение уровня АФК, тормозит выработку факторов транскрипции и в дальнейшем снижает экспрессию генов, ответственных за синтез индуцибельной NO-синтазы.

Нейропротективное действие Цереброкурина ® проявляется не только в условиях преходящей, но и долговременной ишемии мозга. Цереброкурин ® улучшает артериальное и венозное церебральное кровообращение. Ноотропное, гиполипидемическое, гепатопротективное, анаболическое действие способствует реституции нарушенных функций ЦНС, обусловленных как функциональными, так и органическими поражениями головного мозга, нормализации эмоционально-мнестических функций, расширяет диапазон адаптационно-приспособительных реакций, которые создают фон для успешной физической, психической и социальной реабилитации больных с нервными и психическими заболеваниями. Цереброкурин ® назначают при заболеваниях, характеризующихся нарушениями функций ЦНС, в частности в острый период ишемического и геморрагического инсульта, ЧМТ, при различных формах вегетососудистой дистонии и астеноневротического синдрома, хронических ишемических дисциркуляторных и посттравматических энцефалопатиях, больным с остаточными явлениями острого нарушения мозгового кровообращения. В качестве вспомогательного средства применяют после перенесенных нейрохирургических реконструктивных операций на магистральных сосудах головы, при болезни Альцгеймера, синдроме Бинсвангера (ишемический перивентрикулярный ариолизм), синдроме хронической усталости и старческом слабоумии сосудистого генеза; деменции смешанных форм, интеллектуальных динамических нарушениях, психоорганическом синдроме с интеллектуальной недостаточностью; последствиях энцефалита. В офтальмологической практике применение Цереброкурина ® показано при следующих патологиях: синильная макулодистрофия (сухая и влажная формы), высокая осложненная близорукость, состояния после отслойки сетчатой оболочки; частичная атрофия зрительного нерва, посттравматическая макулодистрофия; центральная серозная хориоретинопатия, непролиферативная диабетическая ретинопатия без выраженного отека макулярной области, глаукома с компенсированным внутриглазным давлением. В педиатрической практике Цереброкурин ® применяют при задержке психического развития и речи у детей, врожденной алалии и дизлексии, последствиях инсульта с афазией, церебральном параличе с психоречевой задержкой (не тяжелой формы), апаллическом (декортикационном) синдроме в подостром периоде и при его последствиях без частых эпилептических приступов, последствиях энцефалита или черепно-мозговой травмы с расстройствами интеллектуальных функций и устойчивых цефалгиях, вялых параличах. Цереброкурин ® применяют только парентерально в виде внутримышечных инъекций по 2 мл ежедневно. Минимальный курс лечения — 10 инъекций (20 мл). Больные с тяжелыми органическими поражениями головного мозга, болезнью Альцгеймера требуют более длительного лечения: курс может быть увеличен до 40 инъекций, повторные курсы рекомендуется проводить 2–3 раза в год. В наших экспериментальных исследованиях была продемонстрирована высокая нейропротективная активность Цереброкурина ® на модели церебральной ишемии, вызванной необратимой билатеральной окклюзией a.carotis у крыс линии Вистар. Так, Цереброкурин ® в суточной дозе 0,001 мл на 100 г веса животных вызывал практически равное двукратное ослабление процессов нейрональной гибели в сенсомоторной зоне фронтальной коры и в СА1 зоне гиппокампа на 4-е сутки наблюдения. Цереброкурин ® как в лобной коре, так и в гиппокампе значительно увеличивал скорость элиминации погибших нейронов вследствие стимуляции активности микроглиальных клеток мозга. При анализе морфологических показателей функциональной активности, которые позволяют давать оценку интенсивности процессов активации генов и синтеза белка, было установлено, что применение Цереброкурина ® вызывало снижение доли функционально неактивного гетерохроматина в ядрах нейронов лобной коры и гиппокампа, повышении концентрации РНК как на 4-е, так и на 21-е сутки эксперимента. Это свидетельствовало о значительной стимуляции генной активности и об активации процессов трансляции. ­Цереброкурин ® значительно снижал количество апоптических нейронов на 21-е сутки эксперимента. Назначение Цереброкурина ® приводило к уменьшению активности оксидативного стресса, гиперпродукции NO и продуктов окислительной модификации белка и нуклеиновых кислот. Применение Цереброкурина ® ослабляло развитие неврологического дефицита, ускоряло восстановление неврологического статуса, улучшало процессы обучения и памяти и снижало гибель животных.

Схемы патогенетически обоснованной нейропротективной терапии ишемических, геморрагических инсультов и травматической болезни головного мозга:

I. Ишемический инсульт.

1. Первичная нейропротекция до 72 ч:

— церебральная гипотермия;

— реперфузия головного мозга — перфторан 5–
7 мл/кг в/в, гепарин 20000 ЕД;

— мексидол до1000 мг/сут в/в капельно;

— цитохром С 0,5 мг/кг в сутки в/в капельно;

— тиотриазолин 4 мл 2,5% на 450 мл р-ра Рингера;

— актовегин 1000 мг/сут;

— нимодипин до 32 мг/кг в сутки в/в капельно;

2. Ишемический инсульт — вторичная нейропротекция после 72 ч:

— Цереброкурин ® по 2 мл/сутки в/м 10–14 дней;

— нейромидин до 20 мг/сутки в/м;

— инстенон;

— кавинтон 0,25–0,45 мг/кг сутки в/в капельно;

— мексидол до 500 мг/сутки в/в капельно;

— нимотоп 16 мг/кг сутки в/в капельно.

II. Геморрагический инсульт.

1. До 72 ч:

— краниальная гипотермия;

— режим умеренной гипервентиляции;

— нормализация АД;

— L-лизина эсцинат 10 мл в/в капельно 2 р/сутки;

— актовегин до 30 мг/кг/сут;

— нимодипин до 40 мг/кг в сутки в/в капельно;

— тиоцетам 10 мл в/в капельно.

2. Геморрагический инсульт после 72 ч:

— Цереброкурин ® по 2 мл/сутки в/м 10–14 дней;

— нейромидин до 20 мг/сутки в/м;

— инстенон;

— кавинтон 0,25–0,45 мг/кг сутки в/в капельно;

— мексидол до 500 мг/сутки в/в капельно;

— нимотоп 16 мг/кг сутки в/в капельно.

III. Черепно-мозговая травма.

1. Первые 72 ч:

— L-лизина эсцинат 10 мл в/в капельно 2 р/сутки;

— нимотоп 30 мг/кг сутки в/в капельно;

— мексидол до1000 мг/сут в/в капельно;

— трентал 2–3 мг/кг сутки в/в капельно;

— актовегин 8–16 мг/кг/сут;

— глиатилин 10 мг/кг сутки.

2. Нейрореабилитация после 72 ч:

— Цереброкурин ® по 2 мл/сутки в/м 10–14 дней;

— нейромидин до 20 мг/сутки в/м;

— инстенон 2–4 мл/сутки в/в капельно;

— кавинтон 0,25–0,45 мг/кг сутки в/в капельно;

— мексидол до 500 мг/сутки в/в капельно;

— нимотоп 16 мг/кг сутки в/в капельно.