Международный неврологический журнал 3 (33) 2010

Представляем случай двухлетнего наблюдения за ребенком и клиническую трансформацию диагноза в процессе курации.

Родители мальчика Д. впервые обратились с жалобами на задержку моторики, неуверенную походку, когда ребенку был 1 год 4 мес. Установлен диагноз: последствия перинатального поражения ЦНС.

Анамнез жизни: от 1-й беременности, протекавшей с токсикозом, срочных родов (масса — 3500 г ). Синдром мышечной гипотонии, аффективно-респираторные приступы с младенчества. Страдает атопическим дерматитом. Пищевая аллергия на сахар. Перенес бронхит. Периодическая рвота.

В 1 год и 5 мес. проведена профилактическая прививка (АКДС+Pol). Через 3 недели у ребенка появилось опущение век, усиливающееся во второй половине дня, затруднение жевания, слабость в ногах, шаткость при ходьбе. Установлен диагноз: подострый диссеминированный демиелинизирующий энцефалит с глазо­двигательными и бульбарными нарушениями, миастеническим синдромом, атаксией, частичной атрофией зрительных нервов.

ЭКГ: изменения в миокарде. КЭЭГ: диффузные изменения без признаков локальной патологии и пароксизмальной активности.

Терапия: преднизолон, калимин, L-карнитин, аспаркам, нейровитан, циннаризин, персен, АТФ-лонг, ГБО, массаж.

На фоне проведенной терапии состояние ребенка улучшилось: значительно уменьшился птоз, начал ходить самостоятельно (атаксия умеренная), нормализовалось жевание и движение глазных яблок, аффективно-респираторные приступы периодически повторяются.

В 2 года 1 мес. ребенок поступает повторно с жалобами на поперхивание, слабость в ногах, шаткость в течение двух недель. Диагноз: вялотекущий диссеминированный оптикоэнцефаломиелит с тетрапарезом, смешанным бульбарным синдромом, миастеническим синдромом, атаксией, частичной атрофией зрительных нервов (синдром рассеянного энцефаломиелита). Сопутствующий диагноз: EBV- и HHV- (6-й тип) инфекция. Извитость внутренних сонных артерий.

1. Осмотр окулиста: диски зрительных нервов уменьшены, OD < OS, монотонно бледные, больше с височных сторон, границы четкие. MZ-рефлексы от центральных ямок смазаны. Сходящееся альтернирующее косоглазие. Частичная атрофия зрительных нервов.

2. Осмотр иммунолога: EBV- и HHV- (6-й тип) инфекция. Четких данных в пользу иммунодефицита нет.

3. ЭМГ: нарушения в рамках миастенического синдрома.

4. МРТ головного мозга (08.05.08): с обеих сторон в перивентрикулярных отделах белого вещества головного мозга определяются зоны шириной от 0,35 до 0,75 см с повышенным МР-сигналом в Т2 в/и и в последовательности FLAIR. В ножках мозга, в проекции моста и продолговатого мозга — очаги от 2 до 5 мм с аналогичным МР-сигналом. Выраженное расширение подоболочечных пространств в лобнотеменных областях.

МР-ангиография: угловая извитость правой внутренней сонной артерии, S-образная извитость левой внутренней сонной артерии.

МРТ головного мозга (26.09.08): уменьшились размеры очагов в ножках мозга, очаги в области моста не определяются. Выраженное расширение подоболочечных пространств.

МРТ головного мозга (01.09.09): с обеих сторон в перивентрикулярных отделах белого вещества головного мозга определяются зоны патологической плотности шириной от 0,35 до 0,75 см (без динамики). Увеличились размеры очагов в ножках мозга с обеих сторон и четверохолмии (до 1 см ), сигнал более интенсивный. В продолговатом мозге визуализируется зона 1,3 х 0,6 см с повышенным МР-сигналом в Т2 в/и и в последовательности FLAIR, незначительно пониженным — в Т1 в/и. Выраженное расширение подоболочечных пространств в лобнотеменных областях.

5. ЭхоКГ: без патологии.

6. КЭЭГ: без патологии.

7. В анализах крови: эритроциты — 4,0 Т/л, гемоглобин — 131 г/л; ц. п. — 0,9, лейкоциты — 9,0 Г/л, ретикулоциты — 0,0004 Г/л, тромбоциты — 272,0 Г/л (768 : 1000), э. — 1 %, п. — 1 %, с. — 50 %, л. — 40 %, м. — 8 %, СОЭ — 5 мм/час; билирубин — 51,8 мкмоль/л (непрямой — 37,9; прямой — 13,9 мкмоль/л), АСТ — 0,10 мккат/л, АЛТ — 0,11 мккат/л. Сиаловая пр. — 180 ед; ДФА — 0,21; серомукоид — 2,7; СРБ — 0.

В динамике: билирубин — 13,5 мкмоль/л (непрямой — 13,5; прямой — 0), тимоловая проба — 6,9 Sh/ед, щелочная фосфатаза — 378,0 ед/л.

ПЦР (кровь): ДНК HSV1/2, CMV — не обнаружены, EBV — обнаружена (++), HHV — обнаружена (+++).

IgE — 31,31 МЕ/мл (N: 0–60), IgG — 11,41 ­ (N: 4,53– 9,16), IgM — 1,46 (N: 0,19–1,46), IgA — 0,55 (N: 0,20–1,00); CD3 Т лимф. — 56,72 % ­ ­ (62,00–69,00 %), CD3 Т лимф. — 4657,00 клеток/мкл ­ (1800,00–3000,00), CD4 Т хелп. — 34,46 % (30,00–40,00 %), CD4 Т хелп. — 2829,00 кле-
ток/мкл ­ (1000,00–1800,00), CD8 Т супрес. — 16,53 % ¯ (25,00–32,00 %), CD8 Т супрес. — 1357,00 клеток/мкл (800,00–1500,00), CD16 CD 56 натуральные киллеры — 7,56 % ¯ (8,00–15,00 %), CD16 CD 56 натуральные киллеры — 621,00 клеток/мкл (210,00–640,00), CD20 В лимфоц. — 32,67 % (27,00–38,00 %), CD20 В лимфоц. — 2683,00 клеток/мкл ­ (1000,0–1520,00), CD4/CD8 — 2,078 ­ (1,00–1,60).

Терапия: метилпреднизолон (по 125 мг № 3), омез, дексаметазон, затем преднизолон, биовен-моно (по 75 мл в/в капельно № 3), циклоферон, L-лизина эсцинат, нимегезик, аспаркам, нейромидин, калимин, рибоксин, прозерин, элькар, пантокальцин, мильгамма, ацикловир, цитохром С.

На фоне терапии состояние ребенка улучшилось: не поперхивается, восстановилась мимика, уменьшилась общая слабость, значительно уменьшились косоглазие и нистагм, нарушения дыхания нет.

В 3 года 2 мес. ребенок госпитализируется повторно с жалобами на периодическое нарушение дыхания, повышенную утомляемость, общую слабость, шаткость.

При поступлении: состояние тяжелое по заболеванию. Вяловат. Окр. головы 49 см . Речь фразовая. Глазные щели S = D, зрачки D = S. Сходящееся косоглазие, преимущественно OD. Единичный горизонтальный и вертикальный нистагм. Слабость отведения. Гипомимия. Сглажена правая носогубная складка. Голос с носовым оттенком. Периодически поперхивается. Глоточный рефлекс отсутствует. Мышечная гипотония. Рефлексы с рук S > D. Брюшные рефлексы живые, D = S. Коленные, ахилловы повышены, S > D. Ходит самостоятельно. Легкая атаксия. Гипертрихоз. Периодически отмечается патологическое дыхание по типу Чейна — Стокса и Биота (в дневное и ночное время). Осмотр дерматолога: дисгидроз стоп.

Дополнительные исследования:

1. СКТ грудной полости (29.10.09): Патологии не выявлено (в области тимуса структура 1,3 ´ 0,9 см ).

2. ЭМГ: нарушения в рамках миастенического синдрома.

3. УЗИ печени, желчного пузыря, поджелудочной железы, селезенки, почек, мочевого пузыря, щитовидной железы: без патологии.

4. В анализах крови: эритроциты — 4,3 Т/л, гемоглобин — 135 г/л; ц. п. — 0,9, лейкоциты — 12,8 Г/л, э. — 3 %, п. — 2 %, с. — 38 %, л. — 45 %, м. — 12 %, СОЭ — 5 мм/час; билирубин — 26,2 мкмоль/л (непрямой — 21,0; прямой — 5,2 мкмоль/л), АСТ — 0,093 мккат/л, АЛТ — 0,13 мккат/л. Кальций — 2,7 ммоль/л, Са 2+ — 1,25 ммоль/л, фосфор — 1,34 ммоль/л, калий — 4,2 ммоль/л, натрий — 137 ммоль/л. Сахар — 5,3 ммоль/л. Лактат — 4,1 ммоль/л.

5. Общ. анализ мочи: сл. мутн., рН 6,0, белок — нет, сахар — нет, лейкоциты — 2–3 в поле зрения, эритр. — 3–4 неизмененные в поле зрения, эпителий плоский изредка, цилиндры — нет, соли — ураты небольш. к-во.

Терапия: омез, преднизолон, аспаркам, нейромидин, калимин, прозерин, элькар, кардонат, мильгамма, цитохром С, коэнзим Q, карнитина хлорид в/в, синактен, стимол.

Учитывая наличие у ребенка выраженного миастенического синдрома, мышечной гипотонии, атаксии, гиперрефлексии, глазодвигательных нарушений, атрофии зрительных нервов, периодической рвоты, гипертрихоза, нарушения ритма дыхания, очагов лейкопатии в головном мозге, в дифференциально-диагностический спектр включили митохондриальную цитопатию — синдром Лея (Leigh syndrome). Направлен в центр митохондриальных болезней (г. Москва).

Обсуждение. Митохондриальные энцефалопатии представляют собой обширную группу заболеваний, относящихся к особому классу наследственной патологии, — митохондриальным цитопатиям. Митохондриальные болезни обусловлены генетическими и структурно-биохимическими дефектами митохондрий и сопровождаются нарушением тканевого дыхания [1, 2, 4–6]. В связи с возникающим системным дефектом энергетического метаболизма поражаются в различных комбинациях наиболее энергозависимые органы и ткани-мишени (мозг, скелетные мышцы, миокард, орган зрения, поджелудочная железа, печень, почки).

Особенностью функционирования митохондрий является наличие собственного митохондриального генома — кольцевой молекулы ДНК, расположенной внутри органеллы и состоящей из 16569 нуклеотидов. Митохондриальная ДНК (mtДНК) содержит 37 генов, кодирующих синтез 2 видов рибосомальной РНК, 22 видов транспортной РНК и 13 белков, входящих в I, III, IV и V комплексы дыхательной цепи митохондрий. Остальные белки дыхательной цепи и значительная часть других митохондриальных белков кодируются генами ядерной ДНК.

Достаточно часто у всех пациентов присутствуют симптомы, которые наводят на мысль о митохондриальной цитопатии. Однако дети обычно демонстрируют очень близкие клинические проявления, часто неспецифические, которые могут вызывать сложности как с четкой дифференциацией митохондриального заболевания, так и свидетельствовать о другой патологии.

MELAS, MERRF, LHON, NARP, хроническая прогрессирующая наружная офтальмоплегия (CPEO), Kearns — Sayre, Pearson, Leigh синдромы — это известные митохондриальные цитопатии, связанные с мутациями специфического пункта mtДНК. Однако эти периодические мутации mtДНК дают сведения только о меньшинстве случаев митохондриальных заболеваний. Когда подозревается митохондриальная болезнь, принимается критическое решение — то, как обследовать пациента, выбирая самый эффективный, наименее агрессивный и менее дорогой путь в лабораторных и нейрофизиологических исследованиях [1, 2].

Алгоритм диагностики митохондриальных заболеваний включает несколько основных этапов [2–7]:

1. Наличие обоснованного клинического предположения о митохондриальной природе заболевания с характерной клинической картиной. Однако классические варианты встречаются не так часто. Поэтому важным остается выявление общепринятых лабораторных маркеров митохондриальной дисфункции — лактат-ацидоза, нарушений белкового, углеводного и аминокислотного обмена. Выявление мультисистемной патологии.

2. Использование инструментальных методов (ЭКГ, ЭхоКГ, сонография, нейрофизиологическая оценка центральной и периферической нервной системы, нейровизуализация — МРТ, спектроскопия, ПЭТ).

3. Исследование mtДНК, выделенной из клеток крови на носительство конкретных мутаций у больных с четким фенотипом.

4. При отсутствии выявляемых мутаций в лимфоцитах исследуют биоптат скелетных мышц на наличие mtДНК. Кроме этого, биоптат исследуют в трех направлениях: 1) микроскопическое исследование (гистология, гистохимия, электронная микроскопия); 2) энзимологический и иммунологический анализ (изучение характеристик компонентов дыхательной цепи); 3) непосредственно молекулярно-генетический анализ — секвенирование всей цепи mtДНК (или кандидатных генов ядерной ДНК) с целью выявления нового варианта мутаций.

5. Альтернативной возможностью молекулярной диагностики может стать идентификация конкретного биохимического дефекта в том или ином звене дыхательной цепи митохондрий.

6. Подтверждением митохондриальной природы болезни может стать наличие феномена «рваных красных волокон» или дефицит цитохромоксидазы при гистохимическом исследовании.

Анализ митохондриальной ДНК у наблюдаемого пациента выявил мутации в областях, кодирующих 3–6-ю субъединицы I комплекса дыхательной цепи (НАДН-дегидрогеназы) и 6-ю субъединицу V комплекса дыхательной цепи (АТФазы). В положении 13094 обнаружена замена Т > С в гетероплазмическом состоянии (примерно 70–80 %). Данная нуклеотидная замена приводит к мутации в полипептидной цепи 5-й субъединицы НАДН-дегидрогеназы аминокислотного остатка валина на аланин в положении 253 [8, 9].

В крови: билирубин — 12,8 мкмоль/л (непрямой — 12,8; прямой — 0 мкмоль/л), АСТ — 25 Ед/л, АЛТ — 22 Ед/л. Кальций — 2,8 ммоль/л, фосфор — 1,38 ммоль/л. Сахар — 3,3 ммоль/л. Лактат — 4,34 ммоль/л (N: 0,5–2,2 ммоль/л). КФК — 47,7 мккат/л, ЛДГ — 130,9 ед/л, креатинин — 0,089 ммоль/л. Уровень лактата в крови матери — 2,67 ммоль/л.

Гетеропластические мутации в областях, кодирующих 3–6-ю субъединицы I комплекса дыхательной цепи (НАДН-дегидрогеназы) и 6-ю субъединицу V комплекса дыхательной цепи (АТФазы) в различных положениях, и мутации в ядерной ДНК5 приводят к различным клиническим вариантам митохондриальных болезней, включая синдром Лея, наследственную атрофию зрительных нервов Лебера, MELAS- и NARP-синдромы [10–14]. Дифференциально-диагностические признаки указанных синдромов представлены в табл. 1. В литературе приведено описание пациента с мутациями в гене ядерной ДНК5 и mtДНК 13094 T > С (p.V253A) [8]. Заболевание манифестировало в 7 лет с развитием спастико-атактической походки, наружной офтальмоплегии, гипомимии, нарушений речи и глотания. Клиническая симптоматика ухудшалась с присоединением судорожных припадков, прогрессированием атаксии, офтальмоплегии, тугоухости и деменции. Уровень лактата в крови был в норме, но повышен в ЦСЖ. Зрительные и слуховые вызванные потенциалы различных модальностей выявляли удлинение латентности. МРТ показала присутствие анормальных сигналов в стволе, зубчатых ядрах мозжечка, базальных ганглиях. Спектроскопия мозга показала наличие молочнокислого пика. Биопсия скелетной мышцы морфологически и биохимически была без патологии.

Однако у наблюдаемого нами ребенка не было симптомов, полностью укладывающихся в клиническую картину перечисленных митохондриальных цитопатий, что свидетельствует о клинической и генетической гетерогенности мутации de novo .

Таким образом, был установлен окончательный диагноз: митохондриальная энцефаломиопатия с атаксией, наружной офтальмоплегией, миастеническим синдромом, бульбарными нарушениями, тетрапарезом, частичной атрофией зрительных нервов, кризовое течение.

Рекомендовано [15, 16]:

Церебролизин по 1,5 мл внутримышечно через день № 2, чередуя с актовегином по 2 мл внутримышечно через день № 2;

лимфомиозот по 5 кап. 2 раза в день — 2 недели;

старт омега (для детей) по 1 капс. 1 раз в день — 3 недели;

лацидофил по 1/2 капс. 3 раза в день — 3 недели.

Элькар по 20 кап. 3 раза в день (или L-карнитин 10 мл в сутки в 100 мл воды) + кудесан по 10 кап. 3 раза в день (или коэнзим Q10 по 30 мг 2 раза в день и витамин Е по 200 мг 1 раз в день) — 2 месяца.

Никотинамид по 25 мг 2 раза в день (после еды) — 1 месяц.

Затем:

Янтарная кислота 1 табл. (50 мг) утром длительно + мильгамма по 1 капс. 1 раз в день — 1 месяц

+ нобен (идебенон) по 30 мг (1 капс.) 1 раз в день + биотин по 10 мг 2 раза в день — 2 месяца. Чередовать курсы 3 раза в год.

На фоне терапии ребенок стал активен, нарушений дыхания нет.

При ухудшении состояния рекомендованы: карнитина хлорид (или карнитен) 10% по 10 мл внутривенно капельно ( в 5% р-ре глюкозы)

+ цитохром С по 4 мл 2 раза в день внутривенно капельно (в 150 мл 0,9% р-ра натрия хлорида)

+ церебролизин 1,5 мл внутривенно или внутримышечно, чередуя с актовегином по 2 мл внутривенно или внутримышечно через день.

С клинической и диагностической точки зрения эта работа демонстрирует, что полное секвенирование цепей mtDNA обязательно во всех случаях заболеваний с подозрением на митохондриальную этиологию, даже если не все клинические и диагностические критерии присутствуют. Кроме того, эту рекомендацию подтверждает недавнее свидетельство, что мутации mtДНК гораздо более частые в популяции, чем заранее подозревали. Корректная и четкая диагностика митохондриальных энцефалопатий может способствовать своевременному назначению адекватного лечения, изменению характера течения заболевания и предотвращению метаболических кризов.