Газета «Новости медицины и фармации» Артериальная гипертензия (216) 2007 (тематический номер)

Артериальная гипертензия — важная медицинская и социальная проблема современности. Пристальное внимание к гипертензии обусловлено тем, что, с одной стороны, сама гипертензия — это значимый и независимый фактор риска развития других сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), с другой — высок риск развития инвалидизирующих осложнений и смертности у больных АГ даже при первой степени повышения артериального давления (АД). Учитывая еще и высокую распространенность во всем мире АГ, становится понятным, почему проблема лечения артериальной гипертензии не является сугубо кардиологической и приобретает междисциплинарный характер.

Согласно рекомендациям Европейского общества кардиологов (2003) и Национальным рекомендациям по профилактике и лечению АГ (2004), первичной целью лечения пациентов с повышенным АД является достижение максимального снижения долгосрочного риска сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности (лечение всех установленных обратимых факторов риска, ассоциированных клинических состояний) и целевого уровня АД.

Проведенные в различных странах эпидемиологические исследования наглядно продемонстрировали важность не просто снижения АД, а постоянного эффективного контроля АГ для снижения риска сердечно-сосудистых заболеваний и смертности. Результаты доказательной медицины свидетельствуют о том, что рациональная антигипертензивная терапия существенно улучшает прогноз больных с АГ, имеющих сопутствующие состояния — сахарный диабет, нефропатию, сердечную недостаточность и т.д. (табл. 1).

На основании этих данных были разработаны целевые уровни снижения АД. Больным с АГ показана длительная терапия, направленная на снижение АД и поддержание его на уровне ниже 140/90 мм рт.ст. У лиц моложе 60 лет, а также пациентов с сахарным диабетом или заболеваниями почек АД рекомендуется поддерживать на уровне ниже 130/85 мм рт.ст. [1–3]

До недавнего времени лечение больных «мягкой» и «умеренной» АГ рекомендовалось начинать с назначения одного из эффективных антигипертензивных препаратов в низкой дозе. В дальнейшем, при хорошей переносимости, дозу препарата постепенно увеличивают, чтобы снизить АД до желаемого уровня. При неэффективности или плохой переносимости антигипертензивного препарата его следует заменить на лекарственное средство с другим механизмом действия. Комбинирование двух антигипертензивных препаратов обычно допускалось лишь в случаях недостаточной эффективности монотерапии, проводимой в течение нескольких недель.

В качестве преимуществ назначения одного лекарственного препарата в начале терапии АГ [4] приводились следующие:

1) монотерапия может быть эффективной у многих больных даже с высоким уровнем АД;

2) постепенное снижение АД, вызываемое одним препаратом, иногда лучше переносится больными, чем быстрое и значительное его снижение под влиянием двух или трех препаратов;

3) если развиваются побочные эффекты, то при монотерапии легче определить их связь с лечением;

4) зависимость антигипертензивного эффекта от дозы неодинакова для разных препаратов, поэтому фиксированные комбинации могут быть не всегда удобны.

К концу 90-х гг. прошлого века были накоплены убедительные доказательства в пользу применения комбинации двух антигипертензивных препаратов с разным механизмом действия для начальной терапии АГ вместо монотерапии. Оказалось, что в большинстве случаев при АГ с помощью монотерапии невозможно достигнуть целевых уровней АД. Даже при «мягкой» АГ монотерапия эффективна всего лишь у 70–80 % больных [5–9]. В крупных рандомизированных исследованиях, выполненных за последнее десятилетие, у 60–80% больных с АГ для достижения целевых уровней АД пришлось использовать комбинации двух, трех или даже четырех антигипертензивных препаратов. Так, в многоцентровое исследование НОТ было включено почти 19 тыс. больных с первичной АГ, у которых исходное АД составляло в среднем 170/105 мм рт.ст. Для снижения диастолического АД (ДАД) до 90 мм рт.ст. у 57 % пациентов потребовалась комбинированная терапия, а чтобы снизить ДАД до 85 и 80 мм рт.ст., она оказалась необходимой для 65 и 72 % больных соответственно [9].

Комбинация нескольких антигипертензивных средств потребовалась для контроля уровня АД у большинства больных АГ в двух недавно завершенных сравнительных исследованиях. Комбинированная терапия была необходима для снижения АД более чем у 60 % больных в исследовании LIFЕ [10] и более чем у 80 % — в исследовании INVEST [11].

Таким образом, в большинстве случаев (50–75 %) при лечении больных АГ целесообразно сразу использовать комбинацию 2, а при необходимости — 3–4 препаратов.

Среди возможных комбинаций антигипертензивных препаратов, относящихся к различным фармакологическим группам, далеко не все подходят для длительного лечения АГ.

Наиболее эффективными и хорошо переносимыми согласно рекомендациям Европейского общества кардиологов (2003) и Национальным рекомендациям по профилактике и лечению АГ (2004) являются следующие комбинации антигипертензивных средств: диуретики и бета-блокаторы; диуретики и ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) или антагонисты рецепторов ангиотензина II; антагонисты кальция (дигидропиридины) и бета-блокаторы; антагонисты кальция и ингибиторы АПФ или антагонисты рецепторов ангиотензина II; антагонисты кальция и диуретики; альфа-блокаторы и бета-блокаторы (рис. 1).

Особенно часто приходится использовать комбинации нескольких антигипертензивных препаратов у больных сахарным диабетом или с заболеваниями почек, у которых рекомендуется поддерживать АД на уровне ниже 130/80 мм рт.ст. У большинства этих пациентов для достижения целевых уровней АД требуется использовать от 3 до 4 антигипертензивных препаратов.

Комбинация дигидропиридиновых антагонистов кальция (АК) и ингибиторов АПФ давно и с успехом используется при лечении больных АГ, поскольку каждый из этих классов препаратов обладает своим уникальным спектром действия.

Антагонисты кальция используются в кардиологии с середины 70-х гг. ХХ столетия, в наши дни этот класс препаратов (антагонисты кальция пролонгированного действия) входит в состав антигипертензивных препаратов первой линии.

Антагонисты кальция — группа лекарственных препаратов, общим свойством которых является конкурентный антагонизм в отношении потенциалзависимых кальциевых каналов. В кардиологической практике используются исключительно антагонисты кальция, действующие преимущественно на потенциалзависимые кальциевые каналы L-типа (верапамил, дилтиазем, нифедипин, амлодипин, фелодипин и др.).

Антагонисты кальция L-типа обычно разделяют на три основные группы в зависимости от химической структуры:

1) производные фенилалкиламина (верапамил, галлопамил и др.);

2) производные бензотиазепина (дилтиазем, клентиазем и др.);

3) производные дигидропиридина (нифедипин, амлодипин, нисолдипин, нитрендипин, фелодипин и др.).

Фармакологические эффекты производных фенилалкиламина и бензотиазепина во многом сходны и в то же время значительно отличаются от эффектов производных дигидропиридина. Так, верапамил и дилтиазем обладают отрицательным ино-, хроно- и дромотропным действием, т.е. способны снижать сократительную способность миокарда, уменьшать ЧСС и замедлять предсердно-желудочковую проводимость. Поэтому верапамил и дилтиазем иногда описываются в литературе как представители единой группы кардиоселективных (cardioselective), или брадикардических (heart rate-lowering), антагонистов кальция.

Нифедипин и другие производные дигидропиридина отличаются от верапамила и дилтиазема большей вазоселективностью. Они не оказывают клинически значимого действия на функцию синусового узла и предсердно-желудочковую проводимость. При лечении производными дигидропиридина ЧСС обычно не изменяется, но может и увеличиваться в результате рефлекторной активации симпатоадреналовой системы в ответ на резкое расширение системных артерий. В отличие от верапамила и дилтиазема производные дигидропиридина неэффективны при пароксизмальной реципрокной АВ-узловой тахикардии, так как они не влияют на проведение импульса через АВ-соединение.

Общим свойством антагонистов кальция является липофильность, которой объясняется их хорошая всасываемость в желудочно-кишечном тракте и единственный путь элиминации из организма — метаболизм в печени. В то же время антагонисты кальция значительно отличаются друг от друга такими важными фармакокинетическими параметрами, как биодоступность и период полужизни в плазме.

По длительности антигипертензивного действия антагонисты кальция можно разделить на четыре группы: 1) препараты с длительностью действия до 6–8 ч, которые нужно принимать 3–4 раза в сутки (верапамил, дилтиазем, нифедипин, никардипин и др.); 2) препараты со средней продолжительностью действия (8–18 ч), которые принимают 2 раза в сутки (исрадипин, фелодипин и др.); 3) препараты длительного действия, эффективные при приеме 1 раз в сутки (нитрендипин и ретардные формы верапамила, дилтиазема, исрадипина, нифедипина и фелодипина); 4) препараты сверхдлительного действия, антигипертензивный эффект которых продолжается более 24–36 ч (амлодипин).

В основе антигипертензивного действия всех антагонистов кальция лежит их способность вызывать выраженную артериальную вазодилатацию в результате инактивации потенциалзависимых кальциевых каналов сосудистой стенки и тем самым уменьшать ОПСС. Сосудорасширяющее действие наиболее выражено у антагонистов кальция дигидропиридинового ряда и наименее выражено у кардиоселективных антагонистов кальция. Среди дигидропиридиновых антагонистов кальция высокой вазоселективностью отличаются амлодипин, исрадипин, нитрендипин, нисолдипин и фелодипин.

Амлодипин характеризуется медленным, практически 100%-ным всасыванием, биодоступность составляет 64–80% (что характерно для современных дигидропиридиновых антагонистов кальция длительного действия). Максимальная концентрация в плазме крови достигается через 12 часов после приема. Препарат медленно метаболизируется в печени, и неактивные метаболиты выводятся с мочой и калом. Медленное всасывание, метаболизм и выведение (время полувыведения более 36 часов) обусловливают исключительно длительное действие препарата. В пожилом возрасте элиминация замедляется. Нарушение функции почек не влияет на концентрацию амлодипина в плазме и не удлиняет время выведения препарата. Однако при нарушении функции печени уровень препарата в плазме крови значительно повышается. Индекс сосудистой селективности амлодипина — 80, это означает, что препарат в 80 раз лучше связывается с гладкими мышцами сосудов, чем с сердечной мышцей. Антигипертензивный эффект начинается спустя 8 часов после приема и продолжается больше суток (36–42 часа).

Важным фактором выбора гипотензивного препарата считается степень доказанности снижения риска осложнений АГ по данным крупных многоцентровых клинических исследований. Помимо доказанного выраженного гипотензивного эффекта, к настоящему времени получены новые достоверные данные о влиянии АК пролонгированного действия на частоту и тяжесть сердечно-сосудистых осложнений и смертность у больных с АГ в крупномасштабных клинических исследованиях (КИ), включающих большое число пациентов с длительным периодом клинического наблюдения (табл. 2).

Антагонисты кальция достоверно уменьшали риск сердечно-сосудистых осложнений на 28 %, инсультов — на 39 % и сердечно-сосудистой смертности — на 28 %, что сопоставимо с результатами КИ бета-блокаторов или ингибиторов АПФ (табл. 3) [12].

Особый интерес представляют метаанализы сравнительных КИ, посвященных выявлению преимуществ антагонистов кальция перед другими классами гипотензивных средств по влиянию на отдаленные результаты лечения больных АГ. К настоящему времени проведено 4 крупных метаанализа, которые посвящены сравнению результатов отдаленной эффективности АК и диуретиков / бета-адреноблокаторов (классы с доказанным благоприятным влиянием на ССЗ и смертность) [13–16]. Важно учитывать тот факт, что в метаанализ вошли КИ, в которых изучали как короткодействующий нифедипин, так и антагонисты кальция пролонгированного действия. Результаты всех метаанализов показывают сходное благоприятное влияние антагонистов кальция на прогноз АГ: относительный риск развития основных сердечно-сосудистых осложнений и смертности на фоне длительной терапии антагонистами кальция не имеет достоверных различий по сравнению с другими классами антигипертензивных препаратов. Антагонисты кальция показали наличие значимого преимущества перед другими препаратами по снижению риска инсультов на 13–14 %, но уступали по степени предупреждения инфаркта миокарда и застойной сердечной недостаточности.

В одном метаанализе [14] проведено исследование исходов АГ в связи с фармакодинамическими различиями антагонистов кальция. Различий в частоте неблагоприятных исходов АГ между антагонистами кальция дигидропиридинового и недигидропиридинового ряда не было установлено.

Известны благоприятное действие и хорошая переносимость антагонистов кальция у пожилых больных АГ. Поэтому особое место занимают несколько клинических исследований, посвященных оценке отдаленной эффективности антагонистов кальция у пациентов с АГ пожилого возраста, — SYST-Eur, SYST-Chine и STONE. В них показана еще более высокая способность антагонистов кальция дигидропиридинового ряда к снижению частоты инсультов у пожилых пациентов, чем у всей популяции больных АГ, и к достоверному снижению всех случаев сердечно-сосудистых осложнений.

Отдаленная эффективность и безопасность антагонистов кальция была еще раз доказана в самом крупном многоцентровом исследовании ALLHAT, в котором участвовали 33 357 пациентов с АГ и наличием факторов риска, продолжительность составила 8 лет [17]. В исследовании сравнивали влияние на исходы АГ 4 препаратов разных классов: дигидропиридинового АК III поколения пролонгированного действия амлодипина, гидрофильного ингибитора АПФ лизиноприла, тиазидоподобного диуретика хлорталидона и альфа-адреноблокатора длительного действия доксазозина. Амлодипин показал результаты, сопоставимые по частоте развития инфаркта миокарда и других сердечно-сосудистых осложнений АГ с другими гипотензивными препаратами (доксазозин был исключен из исследования в 2000 г.). Частота различных проявлений ИБС на фоне длительной терапии амлодипином не превышала результаты в других группах, что полностью разбивает тезис Psaty (1995) о неблагоприятном влиянии антагонистов кальция на ССЗ и смертность. Сравнение относительного риска развития осложнений АГ на фоне длительного применения амлодипина и лизиноприла выявило также сопоставимые данные. Кроме того, амлодипин превосходил лизиноприл по предупреждению заболеваний периферических сосудов и инсультов.

Антагонисты кальция благодаря универсальному механизму действия — уменьшению внутриклеточной концентрации ионов кальция — обладают наиболее разносторонним и многообразным действием в клетках и тканях различных органов, в том числе тех, которые поражаются при АГ. Так, антагонисты кальция оказывают достоверное органопротективное действие: кардиопротективное (регресс гипертрофии левого желудочка), нефропротективное (регресс протеинурии, замедление прогрессирования ХПН), антиатерогенное. Именно эти промежуточные исходы АГ являются доказанными суррогатными точками для оценки эффективности антигипертензивных средств в КИ. По данным нескольких метаанализов последних лет [18–20] антагонисты кальция наравне с ингибиторами АПФ — эталоном в регрессе ГЛЖ — оказывают достоверное кардиопротективное действие. Причем уменьшение массы миокарда левого желудочка при длительном применении антагонистов кальция дополняется антиишемическим и антиангинальным эффектами.

В исследовании PREVENT амлодипин замедлял прогрессирование утолщения интима-медиа сонных артерий у больных с ангиографически подтвержденным атеросклеротическим стенозом коронарных артерий, хотя различий в динамике регресса коронарного атеросклероза получено не было. Клинически наблюдали достоверное снижение частоты случаев острого ИМ (фатальных и нефатальных), ИМ, нестабильной стенокардии, потребности в реваскуляризации и частоты госпитализации в целом у больных, получавших амлодипин [21].

Антагонисты кальция наряду с кардиопротективным эффектом проявляют и нефропротективное действие у пациентов с АГ. Нефропротективное действие антагонистов кальция складывается из следующих механизмов: благоприятное влияние на внутрипочечную гемодинамику (прямой вазодилатирующий эффект на почечные сосуды и опосредованный — через блокирование вазоконстрикторного влияния АТИ), уменьшение почечной гипертрофии и пролиферации мезангиальных клеток, предотвращение нефрокальциноза благодаря уменьшению перегрузки клеток почечной паренхимы ионами кальция.

Таким образом, АК являются ценным классом гипотензивных препаратов, достоверно снижающих риск развития всех неблагоприятных исходов у больных АГ, в том числе у пациентов с высоким риском и сочетанием АГ и ИБС. Сочетание гипотензивной эффективности с органопротективным и выраженным антиатерогенным эффектами может иметь дополнительное значение в достижении максимальной защиты пациентов от осложнений.

После появления в 70-х гг. первого ингибитора ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) произошла существенная эволюция взглядов на место и роль ИАПФ в лечении сердечно-сосудистых заболеваний. Долгое время единственной областью применения ИАПФ была АГ, учитывая их позитивное влияние на снижение уровня артериального давления. За 30 лет своего существования ИАПФ стали одним из основных средств лечения и профилактики самых распространенных и прогностически неблагоприятных заболеваний сердечно-сосудистой системы и почек — АГ, инфаркта миокарда и диабетической нефропатии. В настоящее время ИАПФ являются «золотым стандартом» терапии больных хронической сердечной недостаточностью.

Главное качество, которое ставит ИАПФ в ряд уникальных лекарственных средств, — это способность снижать смертность и продлевать жизнь пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями. Доказательная база проведенных исследований свидетельствует о том, что благотворное влияние ИАПФ оказывают на все точки сердечно-сосудистого континуума на любых стадиях патологического процесса. Перечень областей применения ИАПФ почти ежегодно пополняется новыми перспективными направлениями. Идет постоянный поиск препаратов с новыми, более совершенными свойствами.

В 2004 г. Рабочей группой Европейского кардиологического общества был обобщен накопленный опыт и принят консенсус по применению ИАПФ при сердечно-сосудистых заболеваниях [22].

Антигипертензивное действие ингибиторов АПФ, с одной стороны, связано с уменьшением образования вазоконстрикторных веществ (ангиотензина II, а также норадреналина, аргинин-вазопрессина, эндотелина-1), с другой — с увеличением образования или уменьшением распада вазодилатирующих веществ (брадикинина, ангиотензина-(1–7), оксида азота, простагландинов Е2 и I2), и таким образом происходит изменение баланса вазоактивных соединений в пользу сосудорасширяющих биологически активных веществ. Весь каскад сложнейших биохимических взаимодействий приводит к важным гемодинамическим эффектам:

— артериальной и венозной вазодилатации;

— уменьшению давления наполнения левого желудочка;

— снижению постнагрузки и преднагрузки на миокард;

— снижению общего периферического сосудистого сопротивления;

— увеличению сердечного выброса;

— увеличению натрийуреза;

— снижению АД;

— улучшению регионарного (коронарного, церебрального, почечного, мышечного) кровообращения.

ИАПФ способствуют обратному развитию гипертрофии миокарда у пациентов с артериальной гипертензией и уменьшают дисфункцию эндотелия у больных ИБС с нормальным уровнем артериального давления, а также при сочетании ИБС с гипертензией, инсулинонезависимым сахарным диабетом и СН. Улучшение эндотелиальной функции коррелирует с ослаблением вазоконстрикции и возрастанием продукции оксида азота эндотелиального происхождения посредством брадикининового механизма.

ИАПФ быстро улучшают функцию расслабления сердца и его способность к растяжимости.

Ингибиторы АПФ являются не только эффективными антигипертензивными средствами, но и благоприятно влияют на внутрипочечную гемодинамику. При длительном применении эти препараты оказывают позитивное действие на два основных фактора прогрессирования почечной патологии до стадии терминальной почечной недостаточности — внутриклубочковую гипертонию и тубулоинтерстициальный фиброз. Они ослабляют вазоконстрикторное влияние ангиотензина II на эфферентные (выносящие) артериолы почечных клубочков, что ведет к увеличению почечного плазмотока и снижению повышенного внутриклубочкового давления. Кроме того, уменьшая проницаемость стенки клубочковых капилляров, ингибиторы АПФ способствуют снижению экскреции альбуминов с мочой. Они уменьшают реабсорбцию натрия и воды в проксимальных почечных канальцах. Снижая секрецию альдостерона, ИАПФ косвенным образом уменьшают реабсорбцию натрия в обмен на ионы калия в дистальных почечных канальцах.

ИАПФ предотвращают прогрессирование микроальбуминурии и выраженной протеинурии, замедляют прогрессирование почечной недостаточности у пациентов с разнообразными недиабетическими нефропатиями, предотвращают либо замедляют прогрессирование нефропатии у пациентов с инсулинозависимым сахарным диабетом.

ИАПФ обладают выраженным органопротективным действием:

— предотвращение и обратное развитие гипертрофии и дилатации левого желудочка;

— предотвращение гиперплазии и пролиферации гладкомышечных клеток и обратное развитие гипертрофии гладкой мускулатуры сосудистой стенки;

— ограничение ремоделирования желудочков сердца после перенесенного инфаркта миокарда;

— предотвращение апоптоза кардиомиоцитов в условиях перегрузки давлением;

— улучшение диастолической функции гипертрофированного миокарда;

— угнетение альдостерониндуцированной гипертрофии сердца, интерстициального и периваскулярного фиброза.

На фоне лечения ИАПФ достоверно увеличивается просвет периферических артерий, обратному развитию подвергается гипертрофия мышечной оболочки артерий и артериол, что связано с торможением миграции и пролиферации гладкомышечных клеток, со снижением образования в эндотелии сосудов эндотелина, оказывающего влияние на продукцию фактора роста эндотелия. Тканевые эффекты ингибиторов АПФ проявляются уменьшением гипертрофии миокарда с изменением соотношения миоцитов и коллагена в пользу миоцитов.

Ингибиторы АПФ — многочисленная группа препаратов, которые различаются по мощности, фармакокинетике, избирательности связывания с активными центрами молекулы АПФ, распределению и тканевой избирательности, пути элиминации. В настоящее время известно более 50 химических соединений, относящихся к классу ИАПФ. Ингибиторы АПФ различаются также по липофильности, длительности действия, необходимости превращения в активные метаболиты (лекарство или пролекарство), пути выведения из организма.

В отличие от большинства других ИАПФ, лизиноприл не должен подвергаться биотрансформации для образования активных метаболитов, а также не содержит сульфгидрильной группы, являющейся причиной ряда побочных эффектов (нейтропения и протеинурия) [23].

После приема лизиноприла максимальная концентрация в плазме и максимальный антигипертензивный эффект достигаются через 6–8 часов. Антигипертензивный эффект лизиноприла длится около 34 часов (28–36 часов). Пища не влияет на биодоступность препарата. Он не подвергается пресистемному метаболизму. Пик плазменной концентрации (С_мах) наступает к 6-му часу. Определимые уровни в плазме после приема 10 мг — 72 ч, 20 мг — 96 ч. Биодоступность варьирует от 25 до 50 %. Лизиноприл относится к водорастворимым ингибиторам АПФ, он связывается исключительно с АПФ и не связывается с белками плазмы крови, объем распределения составляет 124 л. Лизиноприл не метаболизируется в печени, экскретируется почками в неизмененном виде за счет тубулярной секреции с последующей частичной реабсорбцией. В быструю фазу элиминации Т 1/2 составляет 12,6 часа. Вторая фаза элиминации — около 30 часов (обусловлена временем связывания с АПФ), состояние стабильной равновесной концентрации («steady-state») наступает ко второму-третьему дню постоянного приема. Средний почечный клиренс 3,11–3,76 л/час при применении доз 2,5–5 мг. У здоровых добровольцев — 6,36 л/час. У больных пожилого возраста абсорбция не меняется. Клиренс лизиноприла коррелирует с клиренсом креатинина, поэтому с возрастными изменениями клиренса креатинина уменьшается и клиренс лизиноприла. У больных с хронической почечной недостаточностью (ХПН) С_мах увеличивается и сохраняется дольше, замедляется выведение, что требует снижения дозы.

Лизиноприл применяют для лечения больных артериальной гипертонией, застойной сердечной недостаточностью, после острого инфаркта миокарда [24]. Более того, недавно в ряде стран (Великобритания, Испания, Бельгия) он был утвержден для лечения диабетической нефропатии, а в Мексике, Португалии и Новой Зеландии — для лечения больных диабетической ретинопатией [25].

В исследовании TROPHY было проведено сравнительное изучение эффективности лизиноприла с гидрохлортиазидом у больных гипертонической болезнью с избыточной массой тела. Снижение диастолического АД ниже 90 мм рт.ст. отмечено у 60 % больных, леченных лизиноприлом, и у 43 % больных, леченных гидрохлортиазидом (p < 0,05). В группе лизиноприла у 60 % пациентов нормализация АД отмечена при лечении в дозе 10 мг, у 15 % — 20 мг, у 25 % — 40 мг, а в группе гидрохлортиазида у 40 % больных потребовалось применение диуретической дозы 50 мг, которая обладает неблагоприятными метаболическими эффектами. Оба препарата не оказали существенного влияния на уровни инсулина или липидный профиль, однако уровень глюкозы плазмы через 12 недель различался существенно (p < 0,001) в группах лизиноприла (–0,21 ммоль/л) и гидрохлортиазида (+0,31 ммоль/л) [27].

В рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании EUCLID у 530 больных инсулинозависимым сахарным диабетом в возрасте 20–59 лет с нормальным АД и отсутствием макропротеинурии изучали действие лизиноприла на прогрессирование нефропатии и (вторичная точка) ретинопатии. По окончании исследования у больных, получавших лизиноприл, общая экскреция альбумина была на 18,8 % ниже (p = 0,03), чем в группе плацебо. У больных с исходной нормоальбуминурией различия составили 12,7 %, а при исходной микроальбуминурии отмечалось снижение на 49,7 % (р = 0,04). Ретинопатия прогрессировала у 13,2 % больных, леченных лизиноприлом, а в группе плацебо — у 23,4 % больных [28].

Эффективность раннего применения лизиноприла при остром инфаркте миокарда была продемонстрирована в исследовании J.B. Young [29]. Целью исследования GISSI-3 было получение ответов на два основных вопроса: действительно ли раннее назначение ингибитора АПФ лизиноприла (в течение 24 часов после появления первых симптомов) у обычной популяции больных с установленным инфарктом миокарда может снижать смертность? Действительно ли даже небольшая продолжительность лечения ингибитором АПФ лизиноприлом (в течение 6 недель с последующей отменой) при условии раннего назначения может предотвратить дисфункцию левого желудочка? Результаты GISSI-3 показали, что если лечение лизиноприлом начинается в первые сутки инфаркта миокарда при стабильной гемодинамике, то отмечается достоверное снижение общей смертности. Лечение в группе нитратов не улучшало этих показателей. Комбинированное лечение нитратов с лизиноприлом вызывало существенное снижение смертности и показателей комбинированных конечных точек. Показатели смертности и комбинированных конечных точек к 6-му месяцу были достоверно ниже (p = 0,03) в группе больных, пролеченных лизиноприлом [30].

Большинство нейрогуморальных эффектов ингибиторов АПФ, в частности лизиноприла, являются дозозависимыми. Так, у больных с застойной сердечной недостаточностью доза 20 мг обладает гораздо более значимым действием на плазменную концентрацию альдостерона и эндотелина, чем доза 5 мг [31].

Результаты исследования ATLAS (Assessment of Treatment with Lisinopril and Survival) показали, что использование высоких доз лизиноприла снижает комбинированный риск неблагоприятных клинических исходов у пациентов с хронической сердечной недостаточностью на 12 % (p = 0,002). Количество госпитализаций как по кардиоваскулярным причинам (16 %, p = 0,05), так и по поводу ухудшения течения сердечной недостаточности (24 %, p = 0,002) было значительно ниже в группе высоких доз. Аналогичные результаты получены у больных пожилого возраста [32]. Было установлено также, что в группе высоких и низких доз не было различий по переносимости, снизились количество госпитализаций и их продолжительность, а стоимость лечения больных в группе высоких доз была ниже на 2 млрд долларов в год [33].

Лизиноприл показал себя как эффективный ингибитор АПФ, отвечающий всем установленным и перспективным показаниям для ингибиторов АПФ: артериальная гипертония, застойная сердечная недостаточность, инфаркт миокарда, сахарный диабет с развитием нефропатии и ретинопатии.

Таким образом, доказательная база гипотензивной эффективности и органопротекторного действия представителей двух классов препаратов — АК (амлодипина) и ингибиторов АПФ (лизиноприла) достаточно убедительна. Однако даже для начальной терапии тактика последовательного подбора одного антигипертензивного препарата (постепенное увеличение дозы) с заменой через время на препарат с другим механизмом действия для достаточного снижения АД отнюдь не способствует укреплению доверия больного к лечащему врачу, который, как ему кажется, не знает, как лечить АГ. Для повышения приверженности пациента к назначенному лечению начальная терапия должна быстро оказывать гипотензивное действие, быть простой для применения и не вызывать серьезных побочных эффектов.

Недавние исследования показали, что для начального лечения АГ альтернативой монотерапии вполне может служить использование фиксированной комбинации двух препаратов с разным механизмом антигипертензивного действия. Еще в 1988 г. М. Epstein и J. Oster сформулировали и обосновали потенциальные преимущества широкого использования комбинированных антигипертензивных препаратов:

1) простота назначения и удобство для больного и врача;

2) простота процесса титрования;

3) повышение приверженности больного к лечению, возможно, с более высокой эффективностью терапии;

4) потенцирование антигипертензивных эффектов: аддитивное или синергическое действие;

5) возможность лучшего контроля АД у больных с недостаточным ответом на один из компонентов;

6) ослабление побочных эффектов за счет использования более низкой дозы одного или обоих компонентов;

7) стоимость комбинированных препаратов обычно меньше, чем стоимость компонентов, назначаемых по отдельности.

Приверженность больных к лечению, или комплайентность, — одна из самых сложных проблем в лечении АГ с начала использования антигипертензивных препаратов. Создание мотивации к лечению и ее сохранение в течение длительного времени — задача достаточно сложная. Использование фиксированных комбинаций уже на начальном этапе лечения может быть чрезвычайно полезным, так как сокращает сроки подбора терапии, повышает ее эффективность и уменьшает побочные действия. Такая форма назначения лекарств имеет несомненные плюсы и помогает решить многие проблемы при длительном лечении пациентов с АГ (табл. 4).

Фиксированные комбинированные лекарственные препараты используются для лечения гипертонической болезни с 60-х гг. прошлого столетия. FDA США при регистрации нового комбинированного антигипертензивного препарата требует представить доказательства не только его антигипертензивной эффективности (в сравнении с плацебо), но и существования аддитивности или синергизма в антигипертензивном эффекте компонентов комбинации. Более того, новый комбинированный препарат регистрируется, если каждый из компонентов ослабляет побочные эффекты другого или же побочные эффекты каждого из компонентов зависят от его дозы. Всем этим требованиям отвечает лишь небольшая часть комбинированных антигипертензивных препаратов, производимых в настоящее время.

Исследование НАМLET (многоцентровое, рандомизированное, плацебо-контролируемое двойное слепое) продемонстрировало большую эффективность комбинации амлодипина с лизиноприлом в снижении систолического АД по сравнению с монотерапией амлодипином (5 мг) и лизиноприлом (10 мг) [35]. Дозозависимое развитие отеков голени является типичным побочным эффектом антагонистов кальция дигидропиридиновой группы. Известно, что при комбинировании этих препаратов с ингибиторами АПФ данный побочный эффект развивается реже и в менее тяжелой форме. Результаты исследования НАМLET показали, что преимущество комбинации амлодипина с лизиноприлом заключается не только в лучшей эффективности, но и в снижении частоты развития побочных эффектов [35]. Результаты исследования легли в основу создания компанией «Рихтер Гедеон рт.» препарата Экватор — комбинированного средства с фиксированной дозой амлодипина (5 мг) и лизиноприла (10 мг).

Фиксированная комбинация антагониста кальция и ингибитора АПФ (амлодипин и лизиноприл) обладает выраженным гипотензивным эффектом при существенно меньших дозах каждого из препаратов, что обусловлено особенностями механизма действия (выраженная артериолодилатация и эффективное модулирование эффектов ренин-ангиотензин-альдостероновой системы). При этом активация симпатической нервной системы (СНС) и периферические отеки (как возможный побочный эффект), вызываемые АК, в значительной степени нивелируются нейтрализующим действием ИАПФ на СНС и снижением выраженности периферических отеков за счет воздействия ИАПФ на периферические вены с улучшением оттока крови от конечностей. Кроме того, обнаружено благотворное влияние комбинации препаратов на синтез оксида азота, нормализацию системы эндотелина и эндотелиальных клеток. Как антагонисты кальция, так и ингибиторы АПФ не оказывают неблагоприятного воздействия на метаболические факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний.

Комбинация АК и ингибитора АПФ (в отличие от комбинации диуретика и ингибитора АПФ или блокатора АТ II -рецепторов) обладает антиангинальным (антиишемическим) действием и поэтому может использоваться для лечения АГ у больных ишемической болезнью сердца.

Комбинированные препараты с фиксированной дозой обеспечивают высокую гипотензивную эффективность, хорошую переносимость и повышают приверженность больных к постоянной антигипертензивной терапии, направленной на снижение риска сердечно-сосудистых катастроф и повышение продолжительности и качества жизни.