Мобильная версия

Журнал «Медицина неотложных состояний» 2(3) 2006

Роль и место Тиопентала-КМП в анестезиологии и интенсивной терапии

Авторы: Е.Н. КЛИГУНЕНКО, В.В. ДОЦЕНКО, Днепропетровская государственная медицинская академия, кафедра анестезиологии, интенсивной терапии и медицины неотложных состояний ФПО

Рубрики: Анестезиология-реаниматология, Медицина неотложных состояний

Разделы: Справочник специалиста

Тиопентал-КМП (тиопентал-натрий) — натриевая соль 5-этил-5(1-метилбутил)-2-тиобарбитуровой кислоты, хорошо растворима в воде. Растворы препарата имеют резко щелочную реакцию (у 2,5% раствора тиопентала рН > 10) и, таким образом, несовместимы с препаратами, которые имеют кислую реакцию (дитилин, производные фенотиазина (аминазин, дипразин, тизерцин), катехоламины (адреналин), аскорбиновая кислота, пентамин, арфонад и т.д.).

Механизм действия

Тиопентал-КМП угнетает ретикулярную активирующую систему — разветвленную полисинаптическую сеть нейронов и регуляторных центров ствола мозга. Ретикулярная активирующая система оказывает влияние на многие жизненно важные функции, в том числе и на сознание. В клинических концентрациях барбитураты в большей степени влияют на функцию синапсов (главным образом в Н-холинореактивных и адренореактивных структурах), а не на аксональное проведение. Специфические механизмы включают влияние на выделение нейротрансмиттера (пресинаптическое) и стереоселективное взаимодействие с рецепторами (постсинаптическое). При действии их в пресинаптических окончаниях уменьшается выброс медиаторов, а проявление действия в постсинаптических мембранах происходит за счет снижения эффекта возбуждающих импульсов. Барбитураты подавляют эффекты возбуждающих нейротрансмиттеров (например, ацетилхолина) и стимулируют эффекты ингибирующих нейротрансмиттеров (например, гамма-аминомасляной кислоты).

Влияние структуры на активность

Благодаря замещению атома кислорода в положении С2 атомом серы в структуре барбитуровой кислоты коэффициент растворимости жировая ткань /вода для Тиопентала-КМП равен 3. Препарат легко проникает через биологические мембраны, а именно через гематоэнцефалический барьер и плаценту. В результате фармакологический эффект Тиопентала-КМП более мощный, быстрый и кратковременный по сравнению с препаратами этой группы (пентобарбитал и секобарбитал).

Фармакокинетика

Распределение. Длительность действия препаратов, хорошо растворимых в жирах, к которым относится Тиопентал-КМП, определяется перераспределением, а не метаболизмом или элиминацией. Следует отметить, что 65-75% введенного внутривенно Тиопентала-КМП связывается с альбуминами плазмы, а свободная фракция обусловливает наркотический эффект. Несмотря на это, поглощение Тиопентала-КМП головным мозгом благодаря высокой жирорастворимости и большой неионизированной фракции (60%) достигает максимума уже через 30 секунд.

Тиопентал-КМП влияет на организм в зависимости от быстроты введения, уровня белков плазмы и рН крови. Если объем центральной камеры уменьшен (например, при гиповолемическом шоке), или снижена концентрация альбумина в сыворотке (например, при тяжелом заболевании печени), или увеличена неионизированная фракция (например, при ацидозе), то при той же дозе концентрация препарата в сердце и головном мозге увеличится. При быстром введении Тиопентал-КМП связывается с белками меньше, чем при медленном.

Перераспределение Тиопентала-КМП в периферическую камеру (главным образом в мышечную и жировую группу) приводит к уменьшению концентрации препарата, которая через 20-30 мин после введения составляет 10% от пиковой. Препарат депонируется в жировой ткани (этот процесс усиливается при избыточной массе тела и при ацидозе). Максимальная концентрация препарата в жировой ткани отмечается через 1,5-2 часа.

Обрисованный фармакокинетический профиль соответствует клиническому опыту — утрата сознания наступает через 30 секунд и длится 20 минут. Период полужизни Тиопентала-КМП в фазе элиминации длится от 3 до 12 часов. Имеет выраженный ваготонический эффект (за счет содержания серы). При его использовании могут наблюдаться усиленная саливация, кашель, ларингоспазм, брадикардия и бронхоспазм.

Повторное введение Тиопентала-КМП приводит к насыщению периферических камер. Перераспределения не возникает, и продолжительность действия становится более зависимой от элиминации.

Биотрансформация. Биотрансформация барбитуратов обеспечивается гидроксилированием их в печени с участием специфического флавопротеида НАДН, а также промежуточных переносчиков электронов и цитохрома Р-450 и образованием оксикето- и карбоксибарбитуровых соединений (основной путь метаболизма), деалкилированием или разрушением барбитурового кольца.

В основном продукты биотрансформации не оказывают наркотического влияния. Тиопентал-натрий частично подвергается десульфурации с образованием фенобарбитала, который может продолжить посленаркозный сон.

Экскреция. Значительная степень связывания с белками затрудняет проникновение барбитуратов через гломерулярный фильтр, тогда как высокая жирорастворимость увеличивает реабсорбцию в почечных канальцах. Почки выделяют только водорастворимые конечные продукты печеночного метаболизма.

Влияние Тиопентала-КМП на органы и системы

Сердечно-сосудистая система. Индукционные дозы Тиопентала-КМП вызывают снижение артериального давления и увеличение ЧСС. Угнетение сосудодвигательного центра продолговатого мозга вызывает расширение емкостных сосудов, что приводит к депонированию крови и снижает венозный возврат к правому предсердию. Барорецепторные механизмы компенсаторно увеличивают ЧСС и сократимость миокарда, что нередко позволяет поддержать сердечный выброс. Активация симпатической системы вызывает сужение сосудов, что увеличивает ОПСС.

В отсутствие полноценных барорефлексов (например, при гиповолемии, сердечной недостаточности, при использовании b-адреноблокаторов) сердечный выброс и артериальное давление могут катастрофически снизиться вследствие некомпенсированного депонирования крови и выраженной депрессии миокарда. Нелеченая или плохо леченная артериальная гипертония значительно повышает риск скачков артериального давления во время индукции анестезии.

Медленное введение Тиопентала-КМП и полноценная нагрузка жидкостью перед операцией в большинстве случаев ослабляют неблагоприятные реакции кровообращения.

Система дыхания. Тиопентал-КМП угнетает дыхательный центр продолговатого мозга, что подавляет компенсаторные реакции вентиляции на гипоксию и гиперкапнию. Индукционная доза Тиопентала-КМП вызывает апноэ. Во время пробуждения дыхательный объем и частота дыхания остаются сниженными. Препарат не полностью угнетает ноцицептивные рефлексы с дыхательных путей, манипуляции на которых могут вызвать бронхоспазм при бронхиальной астме или ларингоспазм при поверхностной анестезии.

Центральная нервная система. Тиопентал-КМП вызывает утрату сознания, снижает метаболизм мозга, уменьшает мозговой кровоток (вследствие сужения сосудов головного мозга) и оказывает противосудорожное действие. Благодаря этим свойствам барбитураты, особенно Тиопентал-КМП, стали препаратами выбора для индукции анестезии в нейрохирургии.

Внутричерепное давление при применении Тиопентала-КМП снижается сильнее, чем артериальное, поэтому церебральное перфузионное давление обычно повышается.

Препарат вызывает дозозависимое угнетение метаболизма мозга и мозгового кровотока вплоть до появления изолинии на электроэнцефалограмме. Этот уровень соответствует снижению метаболических потребностей мозга на 50%, и дальнейшее увеличение дозы не сопровождается дополнительным угнетением метаболизма.

Тиопентал-КМП вызывает вазоконстрикцию только в хорошо снабжаемых кровью участках головного мозга, поскольку в очагах ишемии сосуды максимально расширены и находятся в состоянии вазомоторного паралича. Этим эффектом обусловлено увеличение регионарного мозгового кровотока в участках ишемии (феномен Робин Гуда, или обратного обкрадывания).

Тиопентал-КМП стимулирует всасывание цереброспинальной жидкости, что в сочетании с уменьшением мозгового кровотока и внутричерепного объема крови вызывает значительное снижение внутричерепного давления. Противосудорожное действие Тиопентала-КМП благоприятно у нейрохирургических больных с высоким риском припадков. Относительно низкие дозы Тиопентала-КМП (50-100 мг в/в), как правило, быстро устраняют большие эпилептические припадки.

Барбитураты, и в частности Тиопентал-КМП, также блокируют натриевые каналы, устраняют или снижают образование свободных радикалов за счет блокирования окислительно-восстановительных реакций в дыхательной цепи митохондрий на уровне выше коэнзима Q (убихинона), уменьшают поступление кальция в клетку и препятствуют возникновению отека мозга после ишемического повреждения. Эти эффекты представляют собой обоснование для использования Тиопентала-КМП с целью защиты мозга. Исследования показали, что барбитураты предотвращают повреждение нейронов при очаговой, но не при тотальной ишемии головного мозга.

Согласно Nemoto (1979), защитное действие Тиопентала-КМП по отношению к ЦНС имеет следующие проявления:

— снижение метаболизма мозга и потребления О2 в очагах;

— снижение гиперметаболизма, вызванного катехоламинами;

— удаление свободных радикалов и предупреждение деструкции липидных мембран;

— снижение внутри- и внеклеточного отека;

— подавление судорожной активности;

— уменьшение гипертермического синдрома;

— снижение двигательной активности больного.

Почки. Барбитураты снижают почечный кровоток и скорость клубочковой фильтрации пропорционально уменьшению артериального давления.

Печень. Печеночный кровоток при введении Тиопентала-КМП снижается. Хроническое употребление барбитуратов оказывает двоякое действие на биотрансформацию в печени. Индукция печеночных ферментов, обусловленная барбитуратами, стимулирует метаболизм одних лекарственных средств (например, дигоксина), в то время как влияние на цитохром Р-450 препятствует биотрансформации других (например, трициклических антидепрессантов).

Индукция синтетазы аминолевуленовой кислоты стимулирует образование порфирина (промежуточного метаболита в синтезе гема), что у лиц группы риска может спровоцировать приступ острой интермиттирующей порфирии или смешанной порфирии.

Иммунная система. Анафилактические и анафилактоидные реакции возникают редко. In vitro Тиопентал-КМП высвобождает гистамин из тучных клеток. Поэтому при бронхиальной астме и аллергии предпочтительно использовать оксибарбитураты (метогекситал), а не тиобарбитураты (тиопентал).

Взаимодействие с лекарственными средствами

Рентгенконтрастные препараты, сульфаниламидные и другие лекарственные средства, конкурирующие с Тиопенталом-КМП за места связывания на белках плазмы, увеличивают количество несвязанного тиопентала и потенцируют его системные эффекты.

Этанол, наркотики, антигистаминные препараты и другие депрессанты ЦНС потенцируют седативный эффект барбитуратов. Распространенное в клинической медицине мнение, что хроническое употребление алкоголя увеличивает потребность в Тиопентале-КМП, не имеет научного обоснования.

Преимущества использования

— простота использования;

— быстрое введение в наркоз без стадии возбуждения, рвоты и других неприятных ощущений;

— не раздражает дыхательные пути.

Недостатки

— относительно малая терапевтическая широта применения;

— отсутствие аналгезии;

— сложность управления наркозом;

— стимуляция блуждающего нерва;

— угнетение дыхания и сердечно-сосудистой деятельности;

— длительная постнаркозная депрессия;

— недостаточная релаксация мышц;

— сохранение глоточных и гортанных рефлексов;

— раздражающий эффект при попадании под кожу или в артерию;

— опасность повышенной саливации.

Показания

— вводный наркоз;

— использование при кратковременных оперативных вмешательствах, болезненных лечебных и диагностических манипуляциях в условиях стационара;

— обезболивание при электрической дефибрилляции;

— для снятия судорог и психомоторного возбуждения;

— фармакологическая защита мозга при ишемическом повреждении.

Противопоказания

Абсолютные:

— аллергические реакции на препарат;

— порфиринурия (угроза развития центральных и периферических параличей);

— отсутствие условий для проведения ИВЛ;

— шок и массивная кровопотеря.

Относительные (допустим вводный наркоз):

— сердечная декомпенсация;

— выраженная артериальная гипотензия;

— поражения паренхимы печени;

— болезнь Аддисона;

— гипопротеинемия;

— метаболический ацидоз;

— обширные ожоги;

— склонность к бронхоспазму или бронхиальная астма;

— миастения;

— комбинация с прозерином;

— воспалительные процессы в полости рта, глотки, мягких тканей шеи;

— комбинация с ганглиоблокаторами;

— манипуляции в амбулаторных условиях;

— ранний детский возраст.

Применение Тиопентала-КМП в акушерстве

Тиопентал-КМП не уменьшает и не увеличивает тонус беременной матки. В индукционных дозах до 6 мг/кг Тиопентал-КМП не оказывает значительного влияния на состояние плода, хотя дозы 8 мг/кг и выше вызывают депрессию новорожденного. Плацентарная циркуляция и распределение защищают головной и спинной мозг плода от высоких доз барбитуратов и объясняют, почему концентрация Тиопентала-КМП в пуповинной крови составляет 1/2 от концентрации в крови матери. При применении для индукции в анестезию Тиопентала-КМП общее состояние новорожденного лучше, чем при применении мидазолама.

Осложнения и побочные эффекты при использовании Тиопентала-КМП

Осложнения при выполнении инъекции. После введения барбитуратов возможно возникновение уртикарной сыпи верхней половины грудной клетки, шеи и лица, которая исчезает спустя несколько минут. После введения тиобарбитуратов очень редко возникают анафилактические реакции, такие как отек лица, бронхоспазм и шок. Лечение этих реакций симптоматическое и должно включать введение адреналина 1 мл 1:10 000 и нагрузку жидкостью. Для лечения бронхоспазма может быть назначен аминофиллин.

Случаи возникновения боли во время инъекции отмечаются в 1-2% случаев введения Тиопентала-КМП, когда инъекция выполняется в вены малого калибра тыльной поверхности кисти и запястья, и практически никогда не бывает боли при введении в крупные вены.

При экстравазальном попадании тиобарбитуратов возможно возникновение боли, отека и эритемы различной степени выраженности (от легкой боли до значительного некроза в месте введения в зависимости от концентрации и количества препарата).

Если тиобарбитураты случайно вводятся внутриартериально, в особенности в концентрациях более чем 2,5%, возникают артериальный спазм и мучительная боль, которая ощущается на всем протяжении от места инъекции до кончиков пальцев. Жгучая боль появляется незамедлительно и продолжается в течение нескольких часов. Через 2 часа могут возникнуть анестезия или гиперэстезия, отек и моторная слабость конечности. В зависимости от дозы препарата, его концентрации, объема и частоты введения и степени выключения сознания пациента, могут возникнуть симптомы различной степени выраженности, от ощущения легкого дискомфорта до гангрены и потери тканей конечности. Присутствие пульса в пораженной конечности не исключает развитие тромбоза.

Побочные эффекты во время индукции в анестезию. Около 40% взрослых пациентов описывают ощущения привкуса лука или чеснока во время инъекции Тиопентала-КМП. Это более характерно для молодых пациентов. Помимо обеспечения потери сознания, барбитураты могут вызывать мышечные гиперкинезы, гипертонус, тремор, мышечные подергивания, кашель и икоту. Дозозависимость осложнения и острота этих проявлений всегда более выражены после применения метогекситала, чем Тиопентала-КМП.

Хотя частота возникновения этих осложнений не обусловливает ограничение применения барбитуратов, атропин и внутривенные опиоиды, назначенные до введения Тиопентала-КМП, минимизируют возникновение этих эффектов, в то время как назначение в премедикацию фенотиазинов и скополамина увеличивает их частоту.

Побочные эффекты со стороны ЦНС. Барбитураты в субанестетической дозе могут вызывать состояние гипералгезии и усиливать ответ на боль. Клинические признаки гипералгезии следующие: тахикардия, гипертензия, потоотделение, слезотечение и тахипноэ.

Побочные эффекты со стороны дыхательной системы. Индукционные дозы барбитуратов вызывают центральную депрессию дыхания, характер и продолжительность которой зависит от дозы, частоты введений и премедикации. Подвергаются депрессии как частота, так и глубина дыхания, вплоть до его остановки. Хотя дыхание возвращается к норме через несколько минут, ответ на гиперкапнию и гипоксию остается снижен на более продолжительное время.

Количество случаев гиперсаливации, а также бронхоспазма и ларингоспазма после индукции в анестезию барбитуратами достаточно низкое. Как правило, эти побочные эффекты возникают из-за попыток обеспечения проходимости дыхательных путей, установки ларингеальной маски или эндотрахеальной трубки у пациентов с поверхностным уровнем анестезии.

Побочные эффекты со стороны кардиоваскулярной системы. Основной побочный эффект Тиопентала-КМП — венодилатация и перераспределение крови на периферию. Тиопентал-КМП приводит к увеличению частоты сердечных сокращений, что повышает потребность миокарда в кислороде. Сократительная способность миокарда снижается, но меньше, чем при применении ингаляционных анестетиков. Сердечный выброс угнетается, несмотря на увеличение частоты сердечных сокращений.

Побочные эффекты со стороны кишечника, почек и печени. Гипопротеинемия у пациентов с заболеваниями печени и почек приводит к повышению свободной фракции препарата в крови и, следовательно, к усилению эффекта и увеличению продолжительности действия введенной дозы.

При применении Тиопентала-КМП может уменьшаться диурез благодаря снижению артериального давления и уменьшению почечного кровотока.

Побочные метаболические эффекты. Тиобарбитураты провоцируют высвобождение гистамина тучными клетками. Хотя Тиопентал-КМП снижает уровень кортизола в плазме крови, это не предотвращает адренокортикальную стимуляцию в ответ на стресс.

Вследствие вазодилатации сосудов мышц и кожи возможно развитие барбитурат-индуцированной потери тепла, что приводит к послеоперационной дрожи.

Список литературы

1. Клигуненко Е.Н. Изменения биогенных аминов и реологических свойств крови у больных с острой тяжелой черепно-мозговой травмой при использовании в комплексном лечении различных вариантов фармакологической защиты мозга от гипоксии. Клинико-экспериментальное исследование: Дисс... канд. мед. наук. — Днепропетровск, 1983.

2. Костюченко А.Л., Дьяченко П.К. Внутривенный наркоз и антинаркотики. — Санкт-Петербург, 1998.

3. Сусла Г.М. и соавт. Фармакотерапия неотложных состояний. — Санкт-Петербург: Бином, 1999.

4. Дж. Эдвард Морган мл., Мэгид С. Михаил. Клиническая анестезиология. — Москва — Санкт-Петербург: Бином: Невский Диалект, 2001. — Том 1, 2.

Журнал «Медицина неотложных состояний» 2(3) 2006

Вернуться к номеру

Роль и место Тиопентала-КМП в анестезиологии и интенсивной терапии

Версия для печати

Вернуться к номеру