Газета «Новости медицины и фармации» Психиатрия и неврология (215) 2007 (тематический номер)

Введение

Рассеянный склероз (РС) — хроническое прогрессирующее демиелинизирующее заболевание центральной нервной системы (ЦНС), имеющее в большинстве случаев волнообразное течение с чередованием обострений и ремиссий на ранних стадиях заболевания, реже — изначально неуклонно прогрессирующее течение. РС является самым распространенным демиелинизирующим заболеванием, которое поражает преимущественно лиц молодого трудоспособного возраста (16–45 лет) и быстро приводит к инвалидизации.

По статистическим данным, в настоящее время в мире количество больных РС превышает 1 млн человек. Распространенность РС в большинстве стран мира постоянно увеличивается. Преобладающее число больных — это женщины в возрасте 20–35 лет (около 80 %) и мужчины 35–45 лет; средний возраст дебюта РС составляет 29–33 года. До 18 лет заболевание встречается, по разным данным, в от 2,7 до 6 % случаев, старше 59 лет — в 0,6 % случаев. Количество новых случаев РС увеличивается в среднем с 2,0–2,2 до 3,4 случая на 100 тыс. населения в год; в некоторых странах Северной Европы — до 5–8 новых случаев. При этом рост заболеваемости отмечается не только в традиционных для РС областях и этносах, но и в зонах, ранее свободных от него [1–4]. Особую тревогу вызывает увеличение заболеваемости среди детей и подростков.

По данным ВОЗ, среди неврологических заболеваний РС является основной причиной стойкой инвалидизации лиц молодого возраста. Через 10 лет от начала заболевания 30–37 % больных способны передвигаться только с посторонней помощью, 50 % больных имеют трудности в выполнении профессиональных обязанностей, более 80 % больных вынуждены сменить работу. Через 15 лет только 50 % больных сохраняют способность работать, обслуживать себя и свободно передвигаться без посторонней помощи. Смертность от РС в среднем составляет 2 случая на 100 тыс. населения в год [5].

РС является мультифакториальным заболеванием, в инициировании и развитии которого важную роль играют вирусная инфекция, наследственная предрасположенность, а также внешние факторы, в том числе экологические. В то же время вопросы этиологии РС до настоящего времени остаются дискутабельными. В настоящее время не вызывает сомнений тот факт, что РС является не только воспалительным, но и нейродегенеративным заболеванием, ведущим к гибели аксонов. При этом аксональное повреждение начинается с самых ранних этапов заболевания. Воспалительные и диффузные дегенеративные изменения в головном и спинном мозге ведут к развитию в них атрофического процесса [6–8].

В последнее десятилетие основные исследования по проблеме РС были направлены на изучение его иммуногенеза и патогенетических механизмов прогрессирования заболевания, что привело к существенному изменению взглядов специалистов на перспективы лечения РС и созданию новых патогенетических терапевтических подходов к лечению. Внедрение в клиническую практику на основе данных доказательных клинических испытаний средств превентивной, или иммуномодулирующей, терапии открыло новые перспективы в лечении РС. К современным препаратам, успешно прошедшим клинические испытания при РС и успешно применяемым в мировой медицинской практике, относятся авонекс, ребиф (интерферон β-1a), бетаферон (интерферон β-1b), копаксон (глатирамера ацетат), а также цитостатики, иммуноглобулины [9–13].

Таким образом, учитывая высокую распространенность у лиц молодого трудоспособного возраста, а также в подростковом и детском возрасте, прогрессирующее течение, приводящее к инвалидизации, РС является не только медицинской, но и общегосударственной социальной проблемой. В связи с этим определение единых взглядов на возникновение и развитие РС, создание общих подходов диагностики и лечения данного заболевания являются актуальной задачей современной неврологии и медицины в целом.

1. Актуальность проблемы в Украине

По данным МЗ Украины, в последние годы отмечается явная тенденция к росту заболеваемости РС в Украине. Так, если в 1999 году был зарегистрирован 16 701 случай заболевания РС (41,12 на 100 000 населения), то уже в 2004 году зарегистрировано 18 144 случая заболевания (47,8 на 100 000 населения); в 2005 году — 18 394 больных (из них 1,5–5 % — дети), что составляет 48,4 случая на 100 000 населения. В 2005 году было зарегистрировано 1145 новых случаев заболевания РС, что составляет 3 случая на 100 000 населения. Только за последние 5 лет показатели распространенности РС в Украине возросли на 2,8 %. За последние 20 лет распространенность РС в Украине возросла в 2,5 раза.

Показатели распространенности и заболеваемости РС в различных регионах страны отличаются. Так, в некоторых центральных и западных областях Украины распространенность заболевания на 100 000 населения в 3–5 раз превышает этот показатель в юго-восточном регионе [1–3] (табл. 1).

Согласно традиционному распределению на зоны распространенности РС, Полтавская, Житомирская, Хмельницкая, Киевская, западные области и г. Киев относятся к зонам высокого риска, остальные области — к зоне среднего риска.

Таким образом, тенденция неуклонного роста РС в нашей стране, расширение возрастного диапазона (от 5–7 до 55–60 лет), непредвиденность течения с внезапными обострениями, тяжелые социально-экономические условия, ухудшение экологии дают все основания прогнозировать последующее неблагоприятное развитие ситуации с появлением значительного количества тяжелых и атипичных форм этого заболевания. Неуклонный прогресс заболевания, высокий уровень инвалидизации в молодом возрасте свидетельствуют о недостаточной эффективности мероприятий, которые проводятся в Украине для их преодоления.

На сегодняшний день средняя годовая стоимость лечения одного пациента составляет приблизительно 86 тыс. грн, из которых 75 тыс. затрачивается на современные препараты иммуномодулирующего действия.

Принимая во внимание вышесказанное, среди первоочередных задач, стоящих перед неврологами, системой здравоохранения, общественными организациями и нашим обществом в целом, следует выделить следующие:

— принятие государственной и региональных программ оказания помощи пациентам с РС;

— создание Украинского реестра базы данных больных РС;

— принятие единых стандартов диагностики и лечения РС, внедрение их в клиническую практику;

— создание региональных центров РС, всеукраинского координационного центра (комиссии, совета);

— обеспечение специалистов, в том числе врачей смежных специальностей (семейных врачей, офтальмологов, психиатров, врачей общей практики, специалистов диагностических отделений и т.д.), необходимой информацией о клинических и диагностических проявлениях РС, что позволит обеспечить диагностику заболевания на более ранних стадиях, до развития необратимых неврологических нарушений;

— использование современных лабораторно-инструментальных диагностических методов исследования (прежде всего МРТ с контрастированием);

— своевременное назначение эффективной иммуномодулирующей терапии на ранних стадиях РС для предупреждения обострений и прогрессирования заболевания;

— обеспечение защиты пациентов от сомнительных методов лечения, гарантия получения пациентом необходимых лекарственных средств, безопасность которых доказана методами доказательной медицины, сведение к минимуму риска формирования необратимых неврологических нарушений и инвалидизации;

— гарантирование доступа пациента к правдивой информации о диагностике и лечении РС;

— обеспечение возможности психологической и физической реабилитации;

— создание региональных реабилитационных отделений;

— интеграция с международными организациями врачей.

2. Современые взгляды на этиопатогенетические механизмы развития рассеянного склероза

2.1. Этиология рассеянного склероза

В пользу вирусной этиологии свидетельствуют описанные эпидемические вспышки РС, связь дебюта или обострения заболевания с перенесенной вирусной инфекцией, создание различных вирусиндуцируемых моделей экспериментального аллергического энцефаломиелита, идентификация вирусов и противовирусных антител у больных. В доказательство вирусной концепции РС авторы многочисленных клинических исследований приводят данные о повышении титра антител к вирусам кори, краснухи, паротита, ветряной оспы, простого герпеса, гриппа и парагриппа. Гипотетически предполагается контакт с вирусом во время внутриутробного периода или в раннем детстве с последующей персистенцией вируса и развитием заболевания после длительного латентного периода. Возникновение РС нередко ассоциировано с вирусом Эпштейна — Барр, который, вероятнее всего, провоцирует или моделирует аутоиммунный процесс при РС. По всей видимости, аутоиммунный процесс «запускает» не какой-то один конкретный вирус, а их сочетание или пока еще неизвестный вирус [5, 6].

В пользу генетической предрасположенности к РС в первую очередь свидетельствуют семейные случаи, которые составляют 2–5 %, при этом женщины в таких семьях болеют в 5–6 раз чаще, чем мужчины; наибольший риск заболевания имеют родственники первой линии родства, прежде всего братья и сестры. По данным статистических исследований, если риск заболевания РС для популяции в целом составляет менее 0,2 %, то в семьях больных риск развития заболевания для трех поколений составляет 20 %. Исследования среди близнецов показали, что риск конкордантности при РС у монозиготных близнецов значительно выше (25–40 %), чем у гетерозиготных (3,3–4,7 %). Последние в этом отношении практически не отличаются от других братьев и сестер [4, 5].

Среди внешних факторов, играющих определенную роль в развитии РС, выделяют географические и экологические (увеличение частоты заболеваемости в экологически загрязненных районах) [7]. Распространенность РС значительно колеблется в различных странах, при этом имеет место «градиент широты» — увеличение распространенности РС по мере удаления от экватора. В связи с этим выделены территориальные зоны риска РС в зависимости от распространенности заболевания. Преимущественное распространение РС отмечается на территориях с прохладным и влажным климатом по сравнению с территориями как с теплым и сухим, так и с холодным и сухим климатом [4–7].

2.2. Современные аспекты иммунопатогенеза рассеянного склероза

На современном этапе фундаментальные исследования в области молекулярной биологии, иммунологии, биохимии и генетики позволили достигнуть значительного прогресса в понимании механизмов развития демиелинизирующего процесса и разработке новых терапевтических подходов стратегической направленности, позволяющих воздействовать на характер развития РС в перспективе. Несмотря на то, что процессы, происходящие при РС в ЦНС, еще требуют дальнейшего изучения, несомненным является тот факт, что в развитии заболевания важная роль принадлежит иммунной аутоагрессии с повреждением миелина и аксонов. Именно аксональное повреждение при РС способствует формированию необратимого неврологического дефицита и нарастающей инвалидности [8–12].

Ключевыми факторами в развитии иммунопатологических реакций при РС являются:

— нарушение гематоэнцефалического барьера (ГЭБ) и проникновение СD4+ Т-клеток в центральную нервную систему, которое осуществляется посредством селектин-опосредованной адгезии, интегрин-опосредованной адгезии, диапедеза и миграции к очагу воспаления при участии хемокинов;

— формирование тримолекулярного комплекса при взаимодействии СD4+ Т-клеток с антигенами, связанными с молекулами II класса главного комплекса гистосовместимости на мембране антиген-представляющих клеток;

— нарушение β-клеточной толерантности и нарастание титров аутоантител к различным структурам миелина и олигодендроглии;

— продукция провоспалительных цитокинов (ИФН-γ, ФНО-α, лимфотоксин), активных форм кислорода, эйкозаноидов активированными Т-клетками, макрофагами, микроглией.

Согласно общепринятым представлениям, в развитии патологического процесса при РС можно выделить 3 этапа:

— І этап: развитие иммунологических реакций на периферии и в центральной нервной системе;

— ІІ этап: демиелинизация;

— ІІІ этап: аксональная дегенерация.

Гетерогенность демиелинизирующего процесса при РС обусловлена превалированием тех или иных иммунопатологических механизмов у разных больных. На основании обширных иммуногистохимических исследований активных очагов демиелинизации (по данным стереотаксической биопсии и аутопсии) рядом исследователей предложены 4 модели демиелинизации при РС:

1) макрофаг-ассоциированная;

2) антитело-индуцируемая;

3) дистальная олигодендроглиопатия;

4) первичная олигодендроцитарная дегенерация.

Аксональное повреждение встречается на различных этапах демиелинизирующего процесса как в острых и хронических очагах, так и в неизмененном белом веществе. При этом на ранних этапах заболевания наблюдается так называемое аксональное расщепление, параллельно наблюдается демиелинизация. Демиелинизация и гибель аксонов приводят в будущем к атрофии головного и спинного мозга.

Острое повреждение аксонов в активных очагах приводит к постепенному уменьшению их плотности до 50–70 % в хронических бляшках. Постепенное развитие аксональной дегенерации и снижение компенсаторных возможностей мозга создают предпосылки для перехода ремиттирующего течения во вторично-прогредиентное. Основными механизмами развития аксональной дегенерации в хронических очагах демиелинизации, особенно при прогредиентных формах РС, являются нарушения взаимодействий между аксоном и миелином, повышение внутриаксонального Са²⁺, нарушения процессов фосфорилирования цитоскелетных белков и аксонального транспорта. В этих случаях прогрессирование заболевания протекает по типу нейродегенеративного процесса. Таким образом, РС является аутоиммунно-воспалительным дегенеративным заболеванием, требующим противовоспалительного и нейропротективного лечения.

Приведенные выше представления об иммунопатогенезе РС послужили главными факторами в определении генеральной линии в совершенствовании существующих и создании принципиально новых иммуномодуляторов. Уточнение аспектов патогенеза РС привело к созданию и внедрению в клиническую практику новых методов лечения, дающих возможность изменять течение заболевания [12, 13].

3. Клиническая картина и типы течения рассеянного склероза

Клиническая картина РС очень разнообразна, при этом нет ни одного патогномоничного признака, характерного для этого заболевания. В настоящее время ошибки диагностики встречаются в 6–34 % случаев, что подтверждено результатами аутопсийных исследований. Наиболее сложной является постановка диагноза при дебюте РС и так называемом атипичном протекании РС.

Симптомы поражения пирамидного тракта наиболее часто (90 %) отмечаются при РС и являются одной из основных причин инвалидизации больных. В зависимости от локализации очага наблюдаются гемипарезы и парапарезы, реже — монопарезы. Чаще страдают нижние конечности, чем верхние. Спастичность чаще преобладает над выраженностью пареза и характеризуется повышением мышечного тонуса по спастическому типу при пассивных движениях, ограничением активных движений, непроизвольными рефлекторными мышечными спазмами.

Мозжечковые нарушения характеризуются статико-локомоторной и динамической атаксией, основными проявлениями которой являются нарушение равновесия тела, походки, дисметрия, интенционный тремор головы, туловища, конечностей, скандированная речь, нистагм. Другими проявлениями являются асинергия и мышечная гипотония. Атаксия является одной из основных причин стойкой инвалидизации больных.

Симптомы поражения ствола головного мозга и черепных нервов при РС встречаются часто и представлены:

— глазодвигательными нарушениями;

— межъядерной офтальмоплегией;

— периферическим парезом мимической мускулатуры;

— различными типами нистагма;

— тригеминальной нейропатией;

— бульбарными нарушениями (дизартрия, дисфагия, дисфония).

Зрительные нарушения наиболее часты в дебюте; они встречаются у 60 % больных РС на разных стадиях заболевания и характеризуются:

— острым одно- или двусторонним снижением остроты зрения, часто сочетающимся с болевым локальным синдромом при движениях глазных яблок;

— нарушением цветового зрения, особенно часто — восприятия красного цвета;

— побледнением диска зрительного нерва, в первую очередь его височных половин, и его атрофией (частичной или полной);

— нарушением зрачковых реакций на свет на стороне пораженного глаза и снижением содружественной реакции на свет на стороне клинически здорового глаза;

— зрачком Маркуса — Гунна (содружественная реакция на свет выражена сильнее, чем прямая);

— наличием относительных и абсолютных центральных и парацентральных скотом.

Нарушения чувствительности могут встречаться у 85–90 % больных РС и также часто могут быть первым симптомом заболевания. На ранних стадиях могут отмечаться разнообразные парестезии и дизестезии, расстройства глубокой чувствительности, в частности снижение вибрационной чувствительности. На более поздних стадиях заболевания выявляются проводниковые, реже — сегментарные расстройства и поверхностной, и проприоцептивной чувствительности.

Нарушения функции тазовых органов представлены расстройствами мочеиспускания (нарушение удержания мочи, императивные позывы мочеиспускания, нарушение опорожнения мочевого пузыря или комбинация обоих типов нарушений); дефекации (запоры, реже — недержание стула); половой функции (эректильная, эякуляторная дисфункция, снижение либидо, аноргазмия). Нарушения функций тазовых органов встречаются на разных этапах заболевания у 80 % больных.

Когнитивные и эмоционально-аффективные нарушения. У большинства больных отмечаются изменения нейродинамических показателей психической деятельности, проявляющиеся снижением темпа и равномерности важнейших психических функций (внимания, памяти). Возможны также аффективные нарушения (депрессивный синдром или неврозоподобные проявления, астенические, истерические и истероформные реакции, обсессивные нарушения). Исследования эмоциональной сферы выявляют высокий уровень тревоги в сфере социальных контактов, эмоциональную напряженность, неудовлетворенность жизненной ситуацией [14–17].

Синдром хронической усталости — общая утомляемость, истощение работоспособности без связи с депрессией и мышечной слабостью — отмечается у 80 % больных РС. Это состояние проявляется необходимостью в частом отдыхе, снижением мотивации, затруднением при выполнении повторных действий, сонливостью.

Пароксизмальные состояния эпилептического и неэпилептического генеза встречаются у 5–25 % больных и проявляются:

— эпилептическими припадками;

— вегето-висцеральными пароксизмами;

— синкопальными пароксизмами;

— мигренью.

Выделяют четыре типа течения рассеянного склероза:

1) дебют заболевания;

2) рецидивирующе-ремиттирующий рассеянный склероз (РРРС);

3) первично-прогрессирующий рассеянный склероз (ППРС);

4) вторично-прогрессирующий рассеянный склероз (ВПРС) (вариант прогрессирующе-рецидивирующего).

Дебют РС — это впервые установленный достоверный диагноз РС.

Рецидивирующе-ремиттирующая форма РС характеризуется волнообразным течением с четко очерченными обострениями и последующим полным или частичным восстановлением нарушенной функции без признаков прогрессирования в период ремиссии. Этот тип течения наблюдается у 90 % больных РС на ранних стадиях заболевания.

Обострение (острая атака) — это отчетливое ухудшение уже имевшихся ранее у больного симптомов после того как неврологическое состояние больного было стабильным или улучшалось на протяжении не менее месяца.

Экзацербация — это появление нового симптома или группы симптомов.

Обострение должно сопровождаться появлением объективных неврологических симптомов длительностью не менее 24 ч. Длительность обострения колеблется от 24 ч до 2 мес. Интервал между двумя обострениями не может быть менее 1 мес.

Ремиссия — отчетливое уменьшение или исчезновение симптома или симптомов, по данным неврологического обследования, длительностью не менее 1 мес.

Первично-прогрессирующая форма — постепенное неуклонное прогрессирование заболевания.

Вторично-прогрессирующая форма характеризуется переходом ремиттирующего течения с четкими обострениями и ремиссиями в анамнезе к постепенному нарастанию неврологической симптоматики с редкими обострениями (прогрессирующе-рецидивирующего РС) или без них [18, 19].

Различные классификации РС выделяют также следующие варианты: первично-злокачественный (тип Марбурга), оптикомиелит Девика, диффузный церебральный склероз (тип Шильдера), концентрированный склероз Балло и доброкачественный РС [20, 21].

4. Диагностика рассеянного склероза на современном этапе

Диагноз РС должен быть устанавлен неврологом на основании международных критериев МакДональда (2005) (табл. 2) с учетом шкалы инвалидизации EDSS [22–25].

4.1. Расширенная шкала инвалидизации (EDSS) в баллах:

0 — норма в неврологическом статусе.

1 — признаков инвалидизации нет, только микросимптомы.

2 — легкие признаки инвалидизации только в одной функциональной системе.

3 — больной передвигается самостоятельно. Умеренные признаки инвалидизации только в одной функциональной системе.

4 — может пройти без посторонней помощи или остановки около 500 метров, относительно выраженные признаки инвалидизации в одной функциональной системе.

5 — может пройти без посторонней помощи или остановки около 200 метров. Повседневная активность нарушена.

6 — может пройти с периодической или односторонней поддержкой около 100 метров.

7 — не может пройти без помощи и 5 метров. Прикован к инвалидной коляске, в которой передвигается самостоятельно.

8 — прикован к кровати или передвигается в инвалидной коляске. Нуждается в посторонней помощи. Себя обслуживает с помощью рук.

9 — беспомощный, прикованный к постели больной.

10 — заболевание является причиной смерти.

4.2. Магнитно-резонансная томография

Наиболее информативным и необходимым для подтверждения диагноза методом выявления очагов демиелинизации как у взрослых, так и у детей является магнитно-резонансная томография (МРТ) головного и спинного мозга. Рекомендуется проведение МРТ головного и спинного мозга с обязательным введением контрастного вещества (КВ), наиболее оптимально — с гадобутролом (гадовистом), который является первым и единственным в мире одномоляльным контрастным средством для МРТ.

Преимущества применения гадобутрола для МРТ обусловлены возможностью оценить наличие очагов, их количество и размеры, перифокальные реакции, характерное топографическое распределение очагов, степень накопления контрастного вещества для оценки активности процесса, определенные этапы эволюции очагов и их динамику, эффективность лечения, которое проводится, а также оптимизацией компактности болюса (т.е. максимально оптимальной концентрации КВ за единицу времени), удобством использования для ручного введения больших доз КВ (за счет формы выпуска в виде шприца, готового для использования, и двойной концентрации вещества, которая уменьшает его объем во время использования), обеспечением наилучшей безопасности и эффективности (до 90 %) для МРТ-исследования ЦНС.

МРТ позволяет провести дифференциальную диагностику с другими заболеваниями. Кратность проведения МРТ определяется лечащим врачом с учетом особенностей течения заболевания для определения тактики и оценки эффективности лечения [19, 26].

4.3. Вызванные потенциалы (ВП) являются методом регистрации биоэлектрической активности мозга в ответ на определенную стимуляцию. Выделяют соматосенсорные, зрительные и акустические стволовые ВП.

ВП являются наиболее информативным методом при субклиническом течении заболеваниия.

Кривые ВП позволяют выявить субклиническое замедление проведения импульса, которое указывает на поражение данной проводящей системы и подтверждает распространенность демиелинизирующего процесса [20, 24, 25].

4.4. Спинномозговая пункция проводится с целью подтверждения диагноза и проведения дифференциальной диагностики с другими заболеваниями (инфекционными, воспалительными и др.). Определяют уровень олигоклонального IgG и индекс IgG.

4.5. Офтальмологическое исследование является обязательным при диагностике РС, особенно при дебюте заболевания. Однако при РС офтальмологическое исследование может и не выявить каких-либо изменений при остром оптическом неврите и жалобах больного на зрительные нарушения [20, 21].

В процессе диагностики РС обязательным является консультирование врача-офтальмолога, психолога. При наличии выраженных когнитивных и эмоционально-аффективных расстройств может потребоваться консультация психиатра.

Ни один из описанных выше дополнительных методов, взятый в отдельности, не является абсолютным критерием для постановки диагноза РС. При подозрении диагноза РС рекомендована консультация в областной больнице и/или специализированном центре РС.

5. Стратегия и тактика при лечении больных рассеянным склерозом

5.1. Основные современные направления улучшения терапевтического эффекта при рассеянном склерозе:

— раннее начало лечения;

— продолжительное лечение (всю жизнь, во время ремиссий);

— увеличенная доза препарата;

— индивидуальный подбор доступных препаратов;

— интенсивная иммуносупрессия (митоксантрон, циклофосфамид, трансплантация аутологичных стволовых клеток);

— комбинированность;

— назначение новых препаратов с более выраженным селективным действием (пероральные иммуномодуляторы, гуманизированные моноклональные антитела, Т-клеточная или пепидная вакцинация и т.п.).

Лекарственные средства, которые используют при лечении РС, можно разделить на три основные группы:

1) средства патогенетической терапии:

— препараты первой линии патогенетической терапии: интерферон β-1b (бетаферон), интерферон β-1а (ребиф), глатирамера ацетат (копаксон);

— препараты второй линии патогенетической терапии: глюкокортикоиды, цитостатики, человеческий иммуноглобулин для внутривенного введения, плазмаферез;

— репаративные препараты, нейротрофические средства, нейропротекторы, ангиопротекторы, специфичные ингибиторы металлопротеиназ, блокаторы калиевых каналов, ингибиторы NO, антикоагулянты, антиагреганты;

2) Симптоматическая терапия при следующих состояниях:

— слабость мышц (церебролизин, ноотропил, пирацетам, энцефабол, глутаминовая кислота, метионин, аплегин, глиатилин, витамины группы В);

— хроническая усталость (амантадин, пемолин, семакс, глицин, флуоксетин, модафинил, стимол, энерион, женьшень, элеутерококк);

— головокружение (бетасерк, кавинтон);

— урогенитальная дисфункция (дриптан, детрузитол, имипрамин, оксибутинин, прозерин, сирдалуд, баклофен, доксазозин, хлорид троспиума, капсаин, десмопресин);

— нарушения координации, тремор (витамин В₆, карбамазепин, норакин, изониазид, пропранолол, онданстерон);

— нейропатическая боль (карбамазепин, ламотриджин, нестероидные противовоспалительные средства);

— нейропсихологические расстройства (блокаторы обратного захвата серотонина — флуоксетины (прозак, портал, профлузак, паксил, ципрамил); стимуляторы обратного захвата серотонина — тианептил, коаксил; трицикличные антидепрессанты — амитриптилин, доксепин, имипрамин; тетрацикличные антидепрессанты — леривон; комбинированные препараты — амиксид, ремерон);

— эпилептические приступы (карбамазепин, депакин).

3) Физиотерапевтическое лечение. Физическая и психологическая реабилитация.

С учетом мультифакториальной этиологии РС, генетической и патоморфологической неоднородности заболевания, его клинической гетерогенности, перед неврологами возникает необходимость подбора препаратов, оптимальных для каждого больного. Исходя из этого, перед началом лечения необходимо четко установить тип течения заболевания и его стадию [12, 18, 27–29].

5.2. Иммуномодулирующая терапия рассеянного склероза: механизмы действия различных групп препаратов, критерии назначения, перспективы использования

Основными задачами превентивной (иммуномодулирующей) терапии РС являются:

— изменение характера течения заболевания, замедление темпов его прогрессирования, предотвращение или замедление развития необратимых неврологических расстройств и, как следствие, инвалидизации больного;

— лечение обострений;

— уменьшение выраженности различных неврологических симптомов;

— предотвращение развития осложнений РС (контрактур, пролежней);

— улучшение качества жизни больных.

В связи с тем, что атрофия головного и спинного мозга начинается уже на ранней стадии РС (еще до постановки достоверного диагноза), важнейшим направлением в лечении заболевания на современном этапе является раннее применение иммуномодулирующей терапии, предупреждающей развитие обострений и прогрессирование патологического процесса. Воздействие на начальное звено патологических реакций может изменить и приостановить все дальнейшее развитие болезни [30–32].

Прогрессирующее повреждение аксонов является основной причиной усугубления неврологических нарушений при РС, нарастания атрофических процессов и увеличения количества гипоинтенсивных очагов («black holes»). Клинически это выглядит так, что примерно у 85 % больных РС в начале заболевания диагностируется РРРС, через 10 лет болезни около половины пациентов с РРРС переходят в стадию ВПРС, а через 25 лет у 90 % больных с первоначальным РРРС наблюдается неуклонное прогрессирование заболевания [33].

Если раньше терапевтическая помощь пациентам с РС сводилась лишь к попыткам купирования обострений заболевания и проведению симптоматического лечения осложнений, то в настоящее время благодаря внедрению в практику средств превентивной (модифицирующей) терапии появились пути патогенетического воздействия на течение заболевания, что в конечном итоге может существенно замедлить прогрессирование РС и процесс инвалидизации.

В настоящее время используется два класса препаратов 1-го выбора, которые доказали в международных широкомасштабных контролируемых клинических исследованиях свою высокую эффективность в отношении уменьшения частоты обострений и замедления прогрессирования заболевания при РРРС [34–38]:

— класс 1: β-интерфероны 1a и 1b (препараты авонекс, бетаферон, ребиф);

— класс 2: глатирамера ацетат (препарат копаксон).

По состоянию на август 2006 г. в Украине зарегистрированы и разрешены к применению при РС (табл. 4) следующие иммуномодифицирующие препараты:

— бетаферон (интерферон β-1b);

— копаксон (глатирамера ацетат);

— ребиф (интерферон β-1а).

Все три зарегистрированных препарата доказали свою эффективность и одобрены для применения при рецидивирующе-ремиттирующей форме РС, а бетаферон — также и при ВПРС, и после первого клинически изолированного синдрома. Однако механизмы действия β-интерферонов и глатирамера ацетата различны [38–46].

Механизмы действия β-интерферонов:

— ингибирование и модуляция активности цитокина гамма-интерферона (основного провоспалительного цитокина, способствующего возникновению обострений РС);

— ингибирование молекул ко-стимуляции, необходимых для активации Т-лимфоцитов, и усиление апоптоза аутореактивных Т-лимфоцитов;

— усиление супрессорной активности Т-лимфоцитов;

— уменьшение экспрессии молекул главного комплекса гистосовместимости на антигенпрезентирующих клетках;

— блокада матриксной металлопротеазы и молекул адгезии, что препятствует проникновению активированных клеток в ткань мозга через гемато-энцефалический барьер (ГЭБ).

Такой иммуномодулирующий эффект позволяет ослабить действие антител к основным компонентам миелина, что в конечном итоге снижает активность воспалительного процесса при РС.

Механизмы действия глатирамера ацетата:

— образование тесной связи с тримолекулярным комплексом (главным комплексом гистосовместимости ІІ класса мембран антигенпредставляющих клеток), что является «ложной мишенью» для Т-лимфоцитов;

— пролиферация специфических Т-клеток, способных проникать через ГЭБ и создавать так называемую фоновую супрессию;

— сдвиг специфических клеток к Т2 типу;

— апоптоз активированных Т1-лимфоцитов.

Таким образом, препараты двух представленных групп по-разному влияют на ГЭБ. Если применение β-интерферонов поддерживает стабильность ГЭБ, то глатирамера ацетат способен проникать через ГЭБ, создавая фоновую супрессию. Понимая различия в механизмах действия различных групп иммуномодуляторов, следует выбирать терапию индивидуально, согласно статусу пациента, стадии заболевания, переносимости терапии и т.д. [34–38]. В связи с тем, что патологический процесс при РС начинается на периферии, приводя к нарушению проницаемости ГЭБ, важность наиболее раннего начала терапии РС, а также ее продолжительности и непрерывности является очевидной.

Наиболее значимые внутригрупповые различия эффектов β-интерферонов (между интерфероном β-1a и интерфероном β-1b) заключаются в различии влияния на вирусную репликацию и, что особенно важно, различии в угнетении активности цитокинов, способствующих возникновению обострений (гамма-глобулина и интерлейкина-10).

В табл. 4 представлены рекомендации экспертной комиссии Американской академии неврологии по использованию β-интерферонов при РС.

Дозы и путь введения, а также показания и противопоказания к применению иммуномодулирующих препаратов, зарегистрированных в Украине для лечения РС, представлены в табл. 5.

Таким образом, с показаниями для применения в случае изолированного клинического проявления при РРРС и ВПРС зарегистрирован препарат бетаферон. Показанием для применения препаратов ребиф и копаксон является РРРС.

Результаты многочисленных международных клинических исследований по изучению действия иммуномодулирующих препаратов при РС позволили выявить некоторые закономерности относительно их эффективности в зависимости от сроков начала терапии, дозы и длительности применения [38–46].

Клинические исследования, посвященные изучению препаратов бетаферон, копаксон и ребиф, продемонстрировали снижение частоты обострений и замедление развития инвалидизирующих осложнений при РРРС. К сожалению, сравнительные исследования этих препаратов до сих пор не были представлены. Тем не менее в ближайшее время будут опубликованы результаты BEYOND — наиболее масштабного исследования, проводимого при РС. Это исследование позволит сравнить эффективность препаратов бетаферон и копаксон, применяемых в обычных (зарегистрированных) дозах по общепринятым схемам.

Лечение иммуномодулирующими препаратами должно быть непрерывным и продолжительным. Патологический процесс при РС остается чувствительным к терапии интерферонами весьма продолжительное время. Резистентность к препаратам группы интерферона у больных с РС не исключена, но при этом развивается только у небольшой части больных и связана с появлением истинных нейтрализующих антител. Функциональное значение данных антител пока еще не ясно, однако не исключено, что они вовлекаются в систему регуляции цитокинов и могут не только связывать, но и нейтрализовать эффекты интерферона при длительном использовании. Результаты длительных наблюдений (от 4 до 10 лет) продемонстрировали, что позитивный эффект при лечении препаратами интерферона устойчив как клинически, так и по данным МРТ. Тем не менее прекращение лечения постепенно приводит к возобновлению клинической и МРТ-активности. Доказано позитивное влияние указанных препаратов на активность нейродегенеративного процесса именно на ранних стадиях развития заболевания [43, 44].

Результаты недавних клинических исследований убедительно доказывают, что терапия интерфероном β-1b в достаточной дозе и с более высокой частотой введения более эффективна по сравнению с низкой дозой и низкой частотой введения [45, 46].

До настоящего времени бетаферон является единственным препаратом, продемонстрировавшим замедление прогрессирования степени инвалидизации у больных с ВПРС (наблюдение в течение 2 лет в рамках многоцентрового двойного слепого плацебо-контролируемого исследования) [41, 42]. Вероятно, определенное значение имеют различия в биологической активности β-интерферонов. Так, на XIX конгрессе Европейского комитета по терапии и исследованию РС (ESTRIMS) в 2003 г. специалисты по микробиологии и молекулярной генетике (США) показали, что при тестировании трех препаратов группы β-интерферона по стандартам ВОЗ их биологическая активность существенно различается. Согласно полученным ими результатам, суммарная биологическая активность недельной дозы бетаферона (250 мкг) в 2 раза превышает таковую у ребифа (44 мкг) и в 7 раз — недельную дозу другого препарата, интерферона β-1a (авонекса). Авторы исследования сделали предположение о том, что имеющиеся в литературных источниках противоречия относительно доз и специфической активности препаратов связаны с различиями в стандартах, по которым каждый из препаратов оценивался его производителем [38].

Таким образом, многочисленные клинические исследования показывают, что иммуномодулирующие препараты эффективно тормозят воспалительный и иммунопатологический процесс, блокируя механизмы возникновения и развития неврологических нарушений, а также некоторые механизмы прогрессирования нейродегенеративных изменений, особенно на ранних стадиях РС.

6. Клинические и МРТ-прогностические критерии рассеянного склероза

Благоприятные прогностические клинические критерии:

— наличие предвестников дебюта, которые возникают как непосредственно перед дебютом, так и в отдаленном анамнезе;

— начало заболевания в возрасте от 2 до 3 лет;

— быстрое и одновременное формирование неврологической симптоматики при развитии дебюта;

— моносиндромный характер дебюта;

— легкие или средней тяжести дебюты (определяют прогноз только для РРРС и ВПРС);

— короткие или средней длительности дебюты;

— отсутствие сфинктерных нарушений в дебюте;

— наличие синдрома диссоциаций в структуре ведущих клинических синдромов дебюта, этапов рецидивирования и прогресса;

— отсутствие необходимости применения ГКТ-терапии в дебюте в первые 5–7 лет от начала заболевания; ее высокая эффективность на следующих этапах заболевания; в т.ч. полные ремиссии после дебюта;

— легкие рецидивы или их чередование;

— ремиссии средней длительности или чередование ремиссий короткой и средней длительности;

— объединение и чередование так называемых полных и неполных ремиссий между разными рецидивами на этапах рецидивирования;

— постепенные темпы формирования неврологической симптоматики и ее регресс на входе и выходе из разных рецидивов на этапах рецидивирования;

— объединение и чередование мелкого или мгновенного регресса симптомов и синдромов при выходе из разных рецидивов на этапах рецидивирования;

— отсутствие тенденции к росту тяжести и длительности рецидивов в конце этапа рецидивирования перед началом вторичного прогресса (определяют прогноз для ВПРС);

— соединение длительной ремиссии после дебюта с длительным этапом рецидивирования;

— наличие этапа стабилизации после дебюта перед этапом первичного прогресса;

— медленный прогресс с формированием легкого (чаще локального) или умеренно выраженного неврологического дефицита;

— поступательный вариант прогресса при ВПРС с частыми и длительными периодами стабилизации.

Неблагоприятные прогностические клинические критерии:

— начало заболевания в возрасте до 15 и после 40 лет, особенно у лиц мужского пола;

— замедленные темпы формирования клинической симптоматики при развитии синдромов и симптомов дебюта;

— полисиндромный характер дебюта;

— тяжелый и затяжной дебют;

— длительный (затяжной) выход из дебюта с мелким или частичным регрессом клинических синдромов и симптомов;

— объединение короткой ремиссии после дебюта и короткого этапа рецидивирования (способствуют неблагоприятному развитию ВПРС);

— объединение частых, тяжелых и длительных рецидивов при коротком этапе рецидивирования;

— затяжной выход из рецидивов в неполную и короткую ремиссию;

— формирование частичной атрофии зрительных нервов на начальных этапах заболевания (определяют прогноз ППРС);

— быстрое формирование и выраженность атипичных синдромов РС — подкоркового, эпилептического, псевдотуморозного, психоорганического — на разных этапах заболевания;

— необходимость применения ГКТ-терапии уже на ранних стадиях заболевания и ее низкая эффективность или резистентность к ней;

— формирование этапа вторичного прогресса непосредственно после ремиссии после дебюта, пропуская этап рецидивирования (определяют прогноз при ВПРС);

— формирование этапа первичного прогресса непосредственно после дебюта, пропуская этап стабилизации (определяют прогноз при ППРС);

— быстрые темпы прогрессирования с формированием жесткого и стойкого неврологического дефицита;

— неуклонный или рецидивирующий варианты прогресса и их объединение и чередование на этапах прогресса.

Благоприятные прогностические МРТ-критерии:

— отсутствие видимых очагов демиелинизации без явлений внутренней и внешней гидроцефалии;

— перивентрикулярные зоны свечения в области задних рогов боковых желудочков без наличия других МРТ-признаков РС.

Неблагоприятные прогностические МРТ-критерии:

— наличие выраженных атрофических изменений с небольшим количеством очагов;

— наличие «черных дыр» (по ТИ в/и);

— значимые атрофические изменения на начальных этапах развития заболевания (в т.ч. мозолистого тела и мозжечка);

— отсутствие периодов «стухания» МРТ-признаков.

7. Нейрореабилитация больных с рассеянным склерозом

В последние годы большое внимание уделяется нейрореабилитации больных РС [47–50].

Реабилитация — это система медицинских, психологических, педагогических, социально-экономических мероприятий, направленных на устранение или как можно более полную компенсацию ограничений жизнедеятельности, вызванных нарушением здоровья со стойким расстройством функций организма. Она направлена на коррекцию нейропсихологического состояния больных, участия их в повседневной жизни и производственной деятельности. Больным рекомендуется сохранять максимальную активность во всех видах деятельности.

Основными принципами реабилитационного процесса (РП) являются непрерывность и комплексность.

Непрерывность процесса предполагает постоянное проведение реабилитационных мероприятий в стационаре, на дому или на рабочем месте. Подобное постоянство возможно только при наличии четко спланированной, индивидуально подобранной, технически подготовленной индивидуальной программы реабилитации (ИПР) инвалида.

Комплексность является важнейшей составляющей реабилитационного процесса. Это понятие включает в себя весь спектр реабилитационных услуг, которые могут оказываться или оказываются людям с ограниченными возможностями, и объединяет несколько направлений РП.

В сфере реабилитации инвалидов с неврологическими нарушениями представляется целесообразным разбить РП на крупные пулы реабилитационных мероприятий, охватывающих основные аспекты жизнедеятельности людей с ограниченными возможностями:

— психосоциальная реабилитация, которая предполагает работу психологов индивидуально с человеком с ограниченными возможностями, членами его семьи, супругами, детьми, сослуживцами, обеспечение психологической совместимости между инвалидом и окружающей средой;

— социально-медицинская реабилитация, включающая в себя оказание всех видов медицинских услуг за исключением оперативных вмешательств и терапии острых и угрожаемых состояний;

— социально-бытовая реабилитация, представляющая собой комплекс бытовых услуг, возможность пользования инвалидом жилыми, нежилыми и административными помещениями, улицами, общественным транспортом в контексте концепции «безбарьерной среды», социальные выплаты, своевременное обеспечение техническими средствами реабилитации и гигиены, другими видами социальной помощи;

— профессиональная реабилитация, подразумевающая изучение вопросов профпригодности, профдиагностики, профобразования, обучения или переобучения инвалидов, восстановление или овладение навыками самообслуживания или профессиональных действий, поиск или организацию рабочих мест;

— гражданско-правовая реабилитация, которая является относительно прогрессивной формой РП, поскольку предполагает не только пассивное овладение знанием своих прав и льгот инвалидами и их попечителями, но и предоставление активных механизмов достижения законности по вопросам реабилитации инвалидов. Кроме того, общественные организации и другие объединения инвалидов могут самостоятельно включаться в законотворческий процесс, отстаивая конституционные права своих членов.

Проведение перечисленных видов РП в параллельных или последовательных комбинациях является основой для эффективного проведения реабилитационных мероприятий. При этом необходимо учитывать течение и форму РС.

1. При РРРС в стадии ремиссии большое значение имеют психокорригирующие мероприятия, создание адекватной обстановки в семье. Больных следует предупреждать о факторах, способствующих новому обострению (инфекции, интоксикации, стрессовые состояния, перегревание, прямые солнечные лучи).

2. При прогредиентном течении необходимо максимально сохранить участие больного в производственной деятельности; в этих случаях большое значение имеет работа на дому. Желательно настраивать больного на более активное участие его в домашних делах и сохранение самообслуживания.

Большое значение в ИПР больных имеет междисциплинарный подход. Помимо невролога в ИПР должны принимать участие физиотерапевт, специалист по лечебной физкультуре, нейропсихолог, логопед, диетолог, при необходимости — нейроофтальмолог, отоневролог, другие специалисты, медицинская сестра, представители социальных служб и общества больных рассеянным склерозом, друзья и родственники больного. Эти специалисты представляют собой мультидисциплинарную бригаду для реабилитации больных РС. В некоторых случаях нужно привлекать бухгалтера и юриста. Для положительного эффекта нейрореабилитации необходимо активное участие самого больного, что бывает довольно трудно сделать из-за выраженного неврологического дефицита, а порой и депрессивного состояния больного. С ИПР тесно связаны вопросы этики и деонтологии.

Очень важно полностью информировать больного о его заболевании, течении болезни, перспективах лечения, в том числе и о новых перспективных методах. Больной должен активно участвовать в выборе того или иного метода лечения.

В некоторых случаях можно не сообщать больному сразу о его диагнозе, особенно если это люди моложе 20 лет или больной находится в состоянии депрессии, а также до момента достоверного подтверждения диагноза. Можно завуалировать диагноз другими терминами, например, «демиелинизирующее заболевание нервной системы, инфекционно-аллергический энцефаломиелит».

Есть международно принятые формулировки: «возможный» или «вероятный» РС. В стационаре больных с начальными формами РС не следует помещать в палаты вместе с больными с длительным течением заболевания и выраженными неврологическим дефицитом. Предоставлять информацию о диагнозе родственникам и друзьям можно только с разрешения самого больного. Больному нужно объяснить, что его диагноз не представляет непосредственной угрозы для его жизни, что для развития заболевания необходима генетическая предрасположенность, что риск развития в семье второго случая рассеянного склероза выше, чем в популяции в целом. Здоровые члены семьи больного должны быть внесены в группу риска.

Для больных РС первоочередным является прием пациентами препаратов бетаферон, ребиф, копаксон. Причем при реабилитации людей, имеющих группу инвалидности, на первый план выходят препараты, имеющие более широкий спектр назначения, — бетаферон, который, как правило, назначается больным с неврологическим дефицитом до 6 баллов по шкале EDSS. На втором месте — симптоматические средства лечения (мидокалм, сирдалуд, детрузитол вместе с сосудистыми и витаминными препаратами). Отдельным блоком идет средовая реабилитация: барокамеры, климатические палаты, гидрореабилитация

Основное направление реабилитации — это работа с больным в домашних условиях. Осмотр больного неврологом должен проводиться 1 раз в 3 месяца. Госпитализация больного в стационар должна применяться при обострении заболевания или для отработки нового метода лечения. Важна преемственность между терапией в стационаре и дальнейшей реабилитацией на дому.

Реабилитационные мероприятия следует назначать как можно раньше, чтобы избежать таких серьезных осложнений, как контрактуры мышц. Поэтому лечебная физкультура направлена на восстановление силы в мышцах, снижение спастичности, уменьшение атаксии, поддержание двигательной активности.

Что касается физиотерапевтических мероприятий, то больным противопоказаны все процедуры, связанные с повышением температуры тела больного, и грязелечение.

У пациентов с нарушением функции тазовых органов нужен периодический контроль мочи и при необходимости проведение курса уросептиков, у тяжелых лежачих больных обязательно регулярное проведение дыхательной гимнастики.

Что касается диетотерапии больных РС, то некоторые авторы считают, что благоприятное влияние на течение заболевания оказывают растительные белки и жиры. Эти диетические рекомендации важно применять у больных на разных стадиях заболевания.

РП должен научить человека умению жить с этой болезнью, борясь, созидая, побеждать без разрушительных последствий, отказываясь от нее, принимать «как родную», используя универсальную формулу диалектики единства и борьбы противоположностей.

Заключение

РС является одной из наиболее социально и экономически значимых проблем современной неврологии и медицины в целом. Возникая преимущественно у лиц молодого возраста, РС при отсутствии адекватного лечения приводит к значительным нарушениям неврологических функ­ций и инвалидизации. Через 10 лет от начала заболевания 50 % больных не могут самостоятельно работать и выполнять домашнюю работу, через 15 лет 50 % больных не могут передвигаться без посторонней помощи, а через 20 лет 50 % больных прикованы к постели. Если не применять современных методов лечения и профилактики, эффективность которых доказана многочисленными клиническими исследованиями, ситуация с РС будет неуклонно усложняться за счет увеличения количества инвалидов, что приведет к увеличению экономических затрат на социальные выплаты инвалидам, их содержание и лечение. В связи с этим создание оптимальных алгоритмов патогенетической, симптоматической и восстановительной терапии является одной из актуальнейших проблем современной медицины и общества в целом.

Интенсивные клинические исследования в области нейроиммунологии, которые ведутся в крупнейших научных центрах мира, ознаменовались разработкой современных препаратов пролонгированной иммуномодулирующей терапии РС, способных влиять на течение заболевания и замедлять прогрессирование демиелинизации в головном и спинном мозге. К современным препаратам, успешно прошедшим клинические испытания при РС и применямым в современной медицинской практике, относятся интерфероны (бетаферон, ребиф), а также копаксон. Таким образом, превентивная пролонгированная модифицированная терапия на сегодняшний день занимает ведущую позицию при лечении пациентов с РС. При этом бетаферон является единственным препаратом из этой группы, который показан при ВПРС, а также в случае отдельного клинического проявления, дающего основания подозревать заболевание РС (клинически изолированный синдром).

Благодаря проведенным клиническим исследованиям в этой области имеется все больше доказательств того, что поражение нейронов при РС возникает на очень ранних стадиях заболевания. При этом клинические данные и результаты МРТ доказывают связь прогрессирующей инвалидизации больных РС с накоплением необратимой гибели аксонов. В связи с этим наиболее актуальной проблемой и залогом успеха при лечении РС является раннее назначение иммуномодулирующих препаратов в оптимальной терапевтической дозе и с высокой частотой введения. Лечение должно быть длительным даже у пациентов с отсутствием признаков активности или прогрессирования заболевания. Соблюдение перечисленных выше принципов терапии позволяет значительно снизить степень демиелинизации, потерю аксонов и, как следствие, снизить темпы инвалидизации у больных РС.

Сокращения

РС — рассеянный склероз
РРРС — рецидивирующе-ремиттирующий рассеянный склероз
ППРС — первично-прогрессирующий рассеянный склероз
ВПРС — вторично-прогрессирующий рассеянный склероз
МРТ — магнитно-резонансная томография
КВ — контрастное вещество
ВП — вызванные потенциалы
ГЭБ — гемато-энцефалический барьер
РП — реабилитационный процесс
ИПР — индивидуальная программа реабилитации