Международный эндокринологический журнал 6 (30) 2010

Многоклеточный организм не мог бы долго существовать без системы внутренних коммуникаций, за постоянством которых бдительно следят как «проволочная» (нервная), так «беспроволочная» (эндокринная) системы организма. Нейроэндокринной системе принадлежит ключевая роль в регуляции фундаментальных процессов жизнедеятельности организма, в том числе репродуктивной функции и адаптивных реакций при нарушениях гомеостаза, тем самым обеспечивается «постоянство внутренней среды», о котором с замечательным предвидением писал Клод Бернар примерно 150 лет назад.

Пролактин (Прл) относится к числу наиболее филогенетически древних гормонов, секретируемых передней долей гипофиза у позвоночных, причем известно более 100 различных проявлений его биологических эффектов у различных животных (амфибий, рептилий, птиц, млекопитающих). Впервые пролактин был выделен из гипофиза овец в 1937 году группой сотрудников под руководством выдающегося ученого White. Однако как отдельный гормон у человека он идентифицирован только в 1970 году (Lewis et al.), а до этого полагали, что лактотропную функцию выполняет гормон роста. В 1971 году в лаборатории, возглавляемой Hwand, предложили радиоиммунологический метод определения гормона, а в 1977 г. Shome и Parlow установили последовательность аминокислот в человеческом пролактине.

Пролактин представляет собой полипептид, содержащий 198 аминокислотных остатков, и по аминокислотному составу сходен с гормоном роста и плацентарным лактогеном. Известны 4 изоформы пролактина, обладающие различной молекулярной массой (ММ), происхождение которых связано с различными посттрансляционными модификациями полипептидной цепи (Y.L. Fideleff et al., 2000):

— «малый» Прл с ММ 22 000 обладает высокой биологической активностью и способностью связываться с рецепторами, составляет 50–90 %;

— «большой» Прл с ММ 50 000 составляет 5–25 %;

— «большой-большой» Прл с ММ 100 000 составляет 9–21 %;

— гликозилированная фор-ма пролактина с ММ 25 000 обладает более высокой лактогенной активностью и пониженной иммунореактивностью.

Для пролактина найден лишь один ген, происшедший от общего соматотропного предшественника трех гормонов — Прл, соматотропного гормона и плацентарного лактогена (D. Owerbach et al., 1981).

Синтез и cекреция Прл происходят в лактотропах аденогипофиза, составляющих 20 % гипофизарных клеток, число которых изменяется с возрастом.

Аденогипофиз — сложная, многофункциональная железа, в которой находятся:

— соматотропоциты, вырабатывающие соматотропин (СТГ или ГР), который активирует митотическую активность соматических клеток и биосинтез белка;

— лактотропоциты, синтезирующие непосредственно пролактин, стимулирующий развитие и функции молочных желез и желтого тела;

— гонадотропоциты, отвечающие за выработку фолликулостимулирующего гормона (ФСГ), который стимулирует рост фолликулов в яичнике и регулирует стероидогенез, а также лютеинизирующего гормона (ЛГ), отвечающего за стимуляцию овуляции, образование желтого тела и регуляцию стероидогенеза;

— тиреотропоциты, синтезирующие тиреотропный гормон (ТТГ) (стимуляция секреции йодосодержащих гормонов тиреоцитами);

— кортикотропоциты, вырабатывающие адренокортикотропный гормон (АКТГ) (стимуляция секреции кортикостероидов в надпочечниках).

Соответственно в средней доле гипофиза находятся:

— меланотропоциты, вырабатывающие меланоцитостимулирующий гормон (регуляция обмена меланина);

— липотропоциты, синтезирующие липотропин (регуляция жирового обмена).

Задняя доля гипофиза отвечает за активацию вазопрессина (АДГ) и окситоцина в накопительных тельцах.

Пролактин находится под непосредственным контролем гипоталамуса, и его физиологическая секреция имеет импульсный характер, значительно повышается во время сна, что связано с циркадными биологическими ритмами (рис. 3).

Секреция пролактина усиливается под действием эстрогенов, тиреолиберина, нервных импульсов от сосков и постоянно тормозится гипоталамическим гормоном дофамином. Во время беременности уровень эстрогенов постоянно возрастает и в III триместре становится достаточно высоким, чтобы стимулировать секрецию пролактина. Повышение содержания пролактина в крови необходимо для подготовки молочных желез к лактации. Раздражение сосков во время кормления путем нервной регуляции еще больше стимулирует секрецию пролактина (рис. 4).

Таким образом, на современном этапе развития эндокринологии мы знаем достаточно много о Прл как о гормоне, вырабатываемом клетками передней доли гипофиза (лактотропами) и играющем исключительно важную роль во многих процессах, происходящих в организме:
— увеличивает продукцию сквалена (предшественника холестерина в сальных железах), увеличивает содержание дегидроэпиандростерон-сульфата, ослабляя адренергические взаимодействия в коже и вызывая гипертрихоз;

— ускоряет образование хондроитин сульфата в костях с уменьшением степени кальцификации костей;

— участвует в созревании ткани легких и синтезе сурфактанта;

— стимулирует кардиальные рецепторы, оказывая аритмогенный эффект;

— стимулирует выделение сока поджелудочной железой, повышая секрецию желудка и проксимального отдела кишечника, усиливая всасывание Са2+ в кишечнике, слюнных железах;

— участвует в феминизации обмена стероидных гормонов, препятствуя превращению тестостерона в дигидротестостерон;

— воздействует на Прл-зависимые рецепторы в почках, уменьшая секрецию Na+, К+, Н2О, потенцируя эффекты АДГ, альдостерона, меняя концентрацию электролитов в поте, стимулируя синтез и выделение катехоламинов, вызывая подъем концентрации кортикостероидов в крови и тем самым повышая артериальное давление;

— активирует синтез 1,25-оксидевита в почках, увеличивая синтез соматомедина в печени и почках;

— ингибирует инсулярный аппарат, увеличивает скорость липолиза триацилглицеринового депо и активирует синтез жира из углеводов, снижая толерантность к глюкозе и увеличивая инсулиновый индекс;

— стимулирует синтез белка;

— усиливает миграцию лейкоцитов, активирует фибробласты;

— ингибирует аэробное окисление, нормализируя активность АТФ-азы с резким усилением гликолиза и активности ряда ферментов, участвующих в процессах гликолиза;

— тормозит функцию щитовидной железы путем нарушения прямой связи между тиреоидными гормонами и обратной связи между тироксином и тиреотропным гормоном;

— изменяет активность ферментов клеток щитовидной железы и, следовательно, ее гормонообразующую функцию при стрессе;

— участвует в формировании долгосрочной памяти;

— формирует материнский инстинкт;

— оказывает морфиноподобный эффект;

— стимулирует секрецию кальцитонина;

— увеличивает количество рецепторов желтого тела, поддерживая существование желтых тел и секрецию прогестерона, уменьшая опосредованно продукцию эстрогенов;

— тормозит, конкурентно связываясь с рецепторами гонадотропинов, их влияние на стероидогенез и уменьшает чувствительность к ним яичников;

— ингибирует высвобождение ЛГ-РГ;

— тормозит секрецию ФСГ и блокирует спонтаный пик секреции ЛГ;

— нарушает соотношение ЛГ/ФСГ;

— блокирует положительную обратную связь эстрадиола (Е2) на секрецию ЛГ;

— усиливает отрицательное влияние Е2 на секрецию ФСГ;

— стимулирует маммогенез, инициируя и поддерживая секрецию молока;

— регулирует синтез жира в ткани молочной железы;

— регулирует объем и состав амниотической жидкости.

Получены данные о пролактинсекретирующей способности клеток плаценты, эндометрия в лютеиновой фазе и миометрия, шишковидной железы, молочных желез, Е-лимфоцитов, эпителиальных клеток тонкого кишечника и раковых клеток легкого и почек. Также считают, что стимулирующее действие на продукцию пролактина оказывает тиреолиберин, и именно избыток тиреолиберина служит причиной гиперпролактинемии, галактореи, аменореи, импотенции и бесплодия, которые иногда наблюдаются у больных с первичным гипотиреозом.
Гиперпролактинемия — один из наиболее распространенных нейроэндокринных синдромов, который привлекает внимание ученых еще с давних времен и до наших дней. Самые ранние описания симптомов повышенной секреции пролактина, галактореи у мужчины мы находим еще в Талмуде. Гипопролактинемия встречается редко и служит признаком скрытых гипоталамо-гипофизарных расстройств.

Молекулярный полиморфизм Прл позволяет объяснить наличие симптомов гиперсекреции без повышения его уровня, определяемого методом радиоиммунного анализа. При различных состояниях биологическая активность Прл определяется не только его количеством, но и соотношением биологически активного и иммунореактивного Прл, состоянием рецепторов в органах-мишенях.

Накопленные рядом исследователей клинические и экспериментальные данные показали, что нарушение секреции пролактина и связанный с этим симптомокомплекс возникают как при первичном поражении пролактинсекретирующих структур, так и при других эндокринных и неэндокринных заболеваниях.

Физиологическая гиперпролактинемия наблюдается только во время беременности, когда в крови возрастает содержание эстрогенов. Эстрогены действуют на лактотропные клетки аденогипофиза, преодолевая тормозящий эффект дофамина, и стимулируют секрецию больших количеств пролактина.

В свою очередь, пролактин действует на клетки ацинусов молочной железы и стимулирует лактацию. Физиологическая гиперпролактинемия необходима для грудного вскармливания.

Патологическая гиперпролактинемия — это повышенный уровень пролактина в сыворотке вне беременности. Согласно материалам группы ВОЗ, развивается в результате органических или функциональных нарушений в системе «гипоталамус — гипофиз» и наблюдается при следующих состояниях:

1. Первичные формы (интракраниальные):

— опухоли гипофиза (краниофарингиома, глиома, гранулема), гормонально-активные опухоли (пролактиномы, смешанные ПРЛ-, АКТГ-секретирующие аденомы гипофиза);

— повреждения ножки гипофиза в результате травмы или хирургического вмешательства, черепно-мозговые травмы, опухоли, синдром «пустого» турецкого седла, воздействие объемно-деструктивных процессов или воспалительно-инфильтративных (менингит, энцефалит, туберкулез, сифилис, арахноидит, глиома и др.);

— хроническая внутричерепная гипертензия.

2. Вторичные формы (висцеральные):

— эндокринопатии (первичный гипотиреоз, заболевания надпочечников, болезнь Аддисона, болезнь Иценко — Кушинга, синдром Штейна — Левенталя, акромегалия);

— нейрогенная гиперпролактинемия;

— эктопическая продукция Прл.

3. Функциональная (идиопатическая):

— стрессы и др.

Более редкие причины:

— почечная недостаточность;

— эктопическая продукция пролактина при бронхогенной карциноме, гипернефроме;

— операции, травмы в области грудной клетки.

Ятрогенные причины (после приема лекарственных препаратов):

— эстрогены, эстрогенсодержащие оральные контрацептивы;

— препараты, влияющие на секрецию и обмен дофамина: фенотиазины, галоперидол, метоклопрамид, домперидон, пимозид, сульпирид;

— препараты, истощающие запасы дофамина в ЦНС: резерпин, α-метилдофа, ингибиторы моноаминоксидаз, опиоиды;

— стимуляторы серотонинергической системы: амфетамины, галлюциногены.

— Гиперпролактинемия приводит к нарушениям половой функции. У женщин наблюдаются нарушения менструального цикла (аменорея, олигоменорея, ановуляторные циклы, укорочение лютеиновой фазы, бесплодие); у мужчин снижаются половое влечение и потенция, развиваются олигозооспермия и бесплодие. Все эти нарушения обусловлены тем, что избыток пролактина подавляет импульсную секрецию гонадолиберина.

— Галакторея — истечение молока из молочных желез, не связанное с беременностью, родами и кормлением, наблюдается примерно у 70 % женщин с гиперпролактинемией. Необходимое условие развития галактореи — увеличение уровня пролактина на фоне нормального или повышенного содержания эстрогенов. Истечение жидкости из сосков, напоминающее галакторею, может наблюдаться и в отсутствие гиперпролактинемии.

— Чтобы исключить случайное повышение уровня пролактина и подтвердить патологическую гиперпролактинемию, измерения концентрации гормона проводят многократно. Стойкая гиперпролактинемия — признак нарушения регуляции секреции пролактина.

— Показания к обследованию многообразны. Уровень пролактина в сыворотке рекомендуется определять при нарушениях менструального цикла и бесплодии у женщин, при импотенции и бесплодии у мужчин.

— Гиперпролактинемия всегда приводит к яичниковой недостаточности. Избыток пролактина подавляет секрецию гонадолиберина и, следовательно, гонадотропных гормонов. При устранении гиперпролактинемии функция яичников восстанавливается.

— Клиника гиперпролактинемического гипогонадизма — нарушения менструальной функции по типу опсо- или аменореи, выраженная эстрогенная недостаточность, признаки генитального инфантилизма в сочетании с хорошим развитием или гиперплазией молочных желез, нередко — ожирение. Клинические проявления не всегда характерны, могут быть слабо выражены, однако их совокупность у женщины с бесплодием, особенно при наличии указаний на травмы головы, аборты, эпизоды галактореи в анамнезе, первичный гипотиреоз, должна вызывать настороженность и является показанием к прицельному обследованию для выявления патологии турецкого седла и гиперпролактинемии, ибо только специфическая терапия способна ликвидировать симптомы данного заболевания.

— Гиперпролактинемия может сочетаться с разными эндокринопатиями, в том числе и с первичным гипотиреозом. ТТГ является пролактолиберином, чувствительность лактотропов к нему повышена в условиях гипотиреоза. Гипотиреоз может изменять клиническую картину, характерную для гиперпролактинемии (вместо опсо-/аменореи — меноррагии). Необходимо иметь в виду, что обнаружение единичной патологии не означает нахождения причины бесплодия. Нужно обследовать женщину в поиске сочетанных процессов, особенно если их сочетание нередко встречается и имеет этиопатогенетическое обоснование. Гипотиреоз — показание к прицельному обследованию для выявления гиперпролактинемии.

— У женщин с синдромом гиперпролактинемии единственным симптомом заболевания может быть только галакторея или сочетание ее с нарушением менструального цикла, а у мужчин — снижение либидо и потенции, иногда в сочетании с лактореей. Лакторея встречается менее чем у 50 % (от 30 до 80 %) больных, и степень ее выраженности различна — от выделения нескольких капель лишь при надавливании на молочную железу до спонтанной лактореи; в зависимости от этого подразделяется:

1) на интермиттирующую (непостоянную) галакторею (±);

2) одиночные капли при сильном надавливании (+);

3) обильное выделение при несильном надавливании (++);

4) спонтанное выделение из молочных желез (+++).

Другие клинические симптомы у женщин с гиперпролактинемией включают в себя снижение либидо, утрату смазки влагалища, диспареунию, а также головную боль. Кроме того, гиперпролактинемия может проявляться симптомами остеопороза, даже в отсутствие гипогонадизма.

— Галакторея — это выделение молока, молозива или молокоподобной жидкости из одной или обеих грудных желез.

— Галакторея является нормой в случае беременности и родов и является патологическим состоянием, если возникает у небеременной женщины, не связана с лактацией и если длится в течение 5 месяцев и более после окончания кормления ребенка.

— Выраженность галактореи не зависит от определяемого уровня пролактина. Она может отсутствовать при выраженной гиперпролактинемии и присутствовать при нормальном уровне пролактина в сыворотке. Это объясняется наличием изоформ пролактина, иммунологически активных, но биологически инертных, и наоборот. По­этому галакторея не является диагностическим критерием гиперпролактинемии и может рассматриваться только в совокупности признаков.

— Выделение молока может происходить вследствие прикосновений и стимуляции груди или же без видимой причины.

— Галакторея выявляется у 30–80 % женщин с гиперпролактинемией.

— Для развития гиперпролактинемической галактореи необходимо наличие как эстрогенов, так и пролактина на уровне более 25 мкг/л (более 530 мкЕд/мл) в сыворотке крови.

Согласно теории Г. Селье, стресс, как острый, так и хронический, ведет к напряжению катехоламиновой медиации в ЦНС и усилению выработки «гормонов борьбы» надпочечниками. Длительно существующий стресс приводит к истощению ресурсов катехоламинов, в том числе и дофамина, с одной стороны, и к увеличению секреции рилизинг-факторов гипоталамусом и тропных гормонов гипофизом по принципу обратной связи — с другой.

— Сбор анамнеза и физикальное исследование.

— Исключение ятрогенных и других неспецифических причин гиперпролактинемии.

— Исключение симптоматических форм гиперпролактинемического гипогонадизма (определение функционального состояния щитовидной железы, исключение синдрома поликистозных яичников, печеночной и почечной недостаточности, нервно-рефлекторных и медикаментозных влияний).

— При подозрении на первичное заболевание гипоталамуса или гипофиза проводят визуализацию и оценивают функцию этих органов (МРТ и КТ; в аксиальной проекции удается хорошо визуализировать гипофиз и гипоталамус и выявить микроаденому или макроаденому гипофиза и краниофарингиому).

— Микроаденомы (микропролактиномы) имеют вид небольших (< 10 мм) участков пониженной прозрачности и обычно локализуются в боковых отделах гипофиза.

— Макроаденомы (макропролактиномы) часто достигают размеров > 10 мм и растут вверх, сдавливая зрительный перекрест, вбок, проникая в пещеристые синусы, или вниз, разрушая дно турецкого седла.

— Краниофарингиомы вызывают гиперпролактинемию, нарушая транспорт дофамина из гипоталамуса в аденогипофиз. Они представляют собой кистозные обызвествленные объемные образования, расположенные супраселлярно.

— Оценка резерва гормонов аденогипофиза: при заболеваниях аденогипофиза (особенно — при макропролактиномах) гиперпролактинемия часто сочетается с другими формами дисфункции аденогипофиза, в том числе с гипофизарно-надпочечниковой и гипофизарно-тиреоидной недостаточностью; в таких случаях с помощью стимуляционных проб оценивают резерв АКТГ и ТТГ и при необходимости начинают заместительную терапию глюкокортикоидами или левотироксином.

— У женщин с гиперпролактинемией определяют уровни ЛГ, ФСГ и эстрогенов, поскольку гиперпролактинемия нередко сочетается с синдромом поликистозных яичников. У некоторых больных после нормализации уровня пролактина восстанавливаются овуляции. Остальным для полного восстановления половой функции показано лечение кломифеном.

— У мужчин с гиперпролактинемией уровни ЛГ, ФСГ и тестостерона могут быть нормальным или сниженными. Гиперпролактинемия угнетает функцию гипоталамо-гипофизарно-гонадной системы, и концентрация тестостерона в сыворотке снижается до уровня, характерного для гипогонадизма. Заместительная терапия тестостероном не восстанавливает потенцию у мужчин с гиперпролактинемическим гипогонадизмом. Напротив, нормализация уровня пролактина может восстановить функцию гипоталамо-гипофизарно-гонадной системы и секрецию эндогенного тестостерона. В этом случае можно обойтись без лечения андрогенами. Дополнительное лечение тестостероном оправданно и эффективно только в том случае, когда после нормализации уровня пролактина секреция тестостерона остается недостаточной.
Описаны различные функциональные пробы для дифференциальной диагностики функциональной гиперпролактинемии и пролактиномы гипофиза. Следует заметить, что эти пробы утратили свое значение в связи с появлением более совершенных методов компьютерной диагностики. Результаты этих проб трактуются следующим образом: чем выше базальный уровень Прл и чем ниже реакция на фармакологические пробы, тем более вероятно наличие пролактиномы гипофиза.

Проба с тиреолиберином. Препарат вводится в дозе 200–500 мкг. В норме у здоровых женщин уровень Прл при этом повышается вдвое по сравнению с исходным. При функциональной гиперпролактинемии повышение уровня Прл незначительное. При аденоме гипофиза проба отрицательная, т.е. уровень Прл не изменяется по сравнению с исходными величинами. В настоящее время большинство клиницистов отказалось от этой пробы.

Проба с метоклопрамидом (церукалом), являющимся антагонистом дофамина. При внутривенном введении 10 мг препарата у здоровых женщин уровень Прл повышается в 7–10 раз через 1–2 ч. При функциональной гиперпролактинемии повышение уровня Прл незначительное, а при опухоли гипофиза уровень Прл не изменяется — проба отрицательная.

Проба с бромокриптином, являющимся агонистом дофамина, который тормозит секрецию Прл. Препарат принимается утром в дозе 5 мг с последующим определением Прл в течение 2 ч. В норме уровень ПРЛ резко снижается, при функциональной гиперпролактинемии реакция ослаблена, а при аденоме — отсутствует. Эта проба используется наиболее часто.

Базальная концентрация пролактина в сыворотке, как правило, коррелирует с размерами пролактиномы.

1. Уровень пролактина > 200 нг/мл характерен для мак­ропролактином.

2. При уровне пролактина < 200 нг/мл наиболее вероятны микропролактинома или идиопатическая гиперпролактинемия. Умеренное повышение уровня пролактина (до 40–85 нг/мл) характерно для краниофарингиомы (нарушающей транспорт дофамина из гипоталамуса в аденогипофиз), гипотиреоза, а также для лекарственной гиперпролактинемии.

3. Резкие периодические повышения уровня пролактина в сыворотке (> 200 нг/мл) иногда встречаются и в отсутствие пролактиномы и обусловлены сочетанием двух или более провоцирующих факторов (например, у больных с ХПН, получающих метоклопрамид).

Нарушение полей зрения. Пролактинома может расти вверх, достигая медиального края зрительного перекреста и вызывая верхнеквадрантную битемпоральную гемианопсию. Краниофарингиомы, сдавливая верхние края зрительного перекреста, вызывают нижнеквадрантную битемпоральную гемианопсию. Дальнейший рост любой опухоли может привести к полной битемпоральной гемианопсии. Для сохранения зрения нужно устранить избыточное давление на зрительный перекрест.

Дифференциальная диагностика

— Гормонально-неактивные аденомы гипофиза и синдром «пустого» турецкого седла. При гормонально-неактивных аденомах гипофиза уровень пролактина, как правило, повышен лишь умеренно. Кроме того, такие аденомы не уменьшаются на фоне терапии дофаминомиметиками.

— Гормонально-активные опухоли гипофиза (соматотропинома, пролактосоматотропинома).

— Симптоматическая гиперпролактинемия (первичный гипотиреоз, употребление наркотиков и т.д.).

— Макропролактинемию можно заподозрить по отсутствию специфической клинической картины и подтвердить с помощью определения макропролактина.

— Соматическая патология (почечная недостаточность и др.).

— Физиологическая галакторея (может сохраняться до 2–3 лет после рождения ребенка и окончания грудного вскармливания).

— Нервно-рефлекторная галакторея и гиперпролактинемия (астеноневротическое расстройство с элементами канцерофобии, при котором пациентки постоянно проверяют наличие отделяемого из молочных желез и этой самопальпацией рефлекторно поддерживают галакторею).

Прогноз при современных методах диагностики и лечения гиперпролактинемии благоприятный как для здоровья, так и для выполнения генеративной функции.

Необходимо диспансерное наблюдение, особенно при пролактиномах гипофиза, для профилактики рецидива заболевания. С этой целью рекомендуют раз в год проводить компьютерную томографию, осмотр окулиста, два раза в год определять уровень пролактина в крови.

Профилактика представляет определенные трудности в связи с гетерогенностью причин возникновения гиперпролактинемии.

Следует напомнить, что длительное назначение комбинированных оральных контрацептивов требует контроля содержания пролактина в крови.

Лечение

1. Выбор лечения должен быть индивидуальным. Медикаментозное и хирургическое лечение не являются взаимоисключающими методами. В сложных случаях могут потребоваться оба метода.

2. Медикаментозная терапия агонистами дофамина показана при микро- и макропролактиномах, а также при идиопатическом гиперпролактинемическом гипогонадизме.

3. Хирургическое лечение показано при макропролактиномах, резистентных к дофаминомиметикам.

4. Рентгено-, телегамматерапия и другие методы. В настоящее время расширились возможности применения ионизирующего излучения с использованием высоких энергий. Отмечено, что при супервольтовой терапии возможно облучение гипофиза более высокими дозами без повреждения здоровых тканей, чем при обычной рентгенотерапии. Перспективным является использование излучения протонов, специфически отличающегося от других видов излучения распространением энергии в тканях, что создает возможность разрушения исключительно только опухоли.

5. После наступления менопаузы самопроизвольная ремиссия гипепролактинемии наступает у 1/3 пациенток.

6. Нередко ремиссия развивается после родов.

— При истинных микро- и макропролактиномах терапия дофаминомиметиками эффективна в подавляющем большинстве случаев как в плане уменьшения размеров опухоли, так и в плане нормализации уровня пролактина и фертильности.

— Длительные (более 5 лет) ремиссии после прекращения лечения наблюдаются у 5–10 % больных.

— Основное преимущество медикаментозной терапии — это неинвазивный метод лечения.

— Недостатками медикаментозной терапии могут быть:

1) необходим длительный прием препарата;

2) побочные явления;

3) финансовые затраты на покупку лекарств.

— Нередко при прекращении приема препарата уровень пролактина повышается.

— В некоторых случаях уровень пролактина остается в норме и врач может предложить уменьшить лечение (проходить курс каждые 2 года) или прекратить его.

— Если уровень пролактина у пациента остается в норме в течение шести месяцев, врач может приостановить лечение.

— Лечение может уменьшить размеры пролактиномы, поэтому хирургическое вмешательство может не понадобиться.

— Усовершенствование щадящих методов хирургического вмешательства позволило производить селективное удаление аденомы без нарушения в дальнейшем секреции других тропных гормонов гипофиза.

— При больших размерах опухоли рекомендуется ­предоперационное лечение агонистами дофамина, что делает аденому операбельной.

— Учитывая частые рецидивы опухоли, в послеоперационном периоде рекомендуется длительная медикаментозная терапия.

— Положительным эффектом хирургического лечения считают нормализацию уровня Прл уже через 2 ч после операции и то, что в течение 40 дней тестируется овуляция.

— Частота наступления беременности после хирургического лечения составляет примерно 40 %. Следует отметить, что беременность должна протекать под строгим контролем, так как велик риск рецидива аденомы.

Влияние алкалоида спорыньи эрготоксина на лютеотропную функцию гипофиза было установлено в 1954 г. в экспериментах Skelesnyak, но дофаминергические механизмы этого явления были показаны только в 1970 г. Fluckiger и Hokfelt.

I поколение агонистов дофамина — эргот и его производные:

1) производные лизергиновой кислоты: бромокриптин (парлодел, роналин), метисергид;

2) производные клавина: перголид, метерголин;

3) производные аминоэрголина: лизурид, тергулид, месулергин.

Из препаратов этой группы в основном применяют бромокриптин.

II поколение — неэрготсодержащие дофаминомиметические средства — хинаголид (квинаголид) из группы октабензохолинов — нет в Украине.

III поколение — дериват эрголина каберголин, является селективным в отношении D2-рецепторов.

— Каберголин является высокоселективным (избирательно действует на D2-рецепторы лактотропов гипофиза), мощным и пролонгированным ингибитором секреции пролактина.

— По данным литературы [18–20], каберголин эффективен у 90 % пациенток, резистентных к лечению бромокриптином, и у 70 % — резистентных к лечению квинаголидом (норпролак).

Показания к назначению каберголина в гинекологии: женское бесплодие, обусловленное гиперпролактинемией или сочетающееся с ней.

— Женское бесплодие, не обусловленное гиперпролактинемией:

1) синдром поликистозных яичников;

2) ановуляторные циклы (в качестве дополнения к терапии антиэстрогенами).

— Нарушения менструального цикла, обусловленные гиперпролактинемией или сочетающиеся с ней, в том числе олиго- и аменорея с галактореей и без нее, недостаточность лютеиновой фазы менструального цикла.

— Состояния, требующие предупреждения, уменьшения или прекращения лактации по медицинским показаниям.

— Некоторые заболевания молочных желез (масталгия при предменструальном синдроме, доброкачественные узловые или кистозные изменения).

Побочные эффекты. Каберголин имеет такие побочные эффекты, как тошнота и головокружение, но эти эффекты обычно распространены в меньшей степени и являются более слабыми, чем побочные эффекты от бромокриптина.

Как и в случае с терапией бромокриптином, побочных эффектов можно избежать, если лечение начинается постепенно.

До недавнего времени использование каберголина было связано с проблемами сердечного клапана.

Многие эндокринологи применяют каберголин в последнюю очередь, если бромокриптин просто не переносится организмом. Если побочные эффекты возникают при увеличении дозы, врач может вернуться к прежней дозе.

Лечение заболеваний, обусловленных гиперпролактинемией или сочетающихся с ней

— Микро- и макроаденомы гипофиза, продуцирующие пролактин — пролактиномы:

1) перед удалением опухоли — обычно для уменьшения ее объема и для облегчения проведения операции;

2) после хирургического вмешательства — в случае сохранения повышенной концентрации пролактина в плазме крови;

3) без хирургического вмешательства.

— Гинекомастия, патология молочных желез у мужчин.

— Патология полового развития.

— Остеопороз.

Другие возможные показания:

— болезнь Паркинсона;

— акромегалия.

На современном этапе развития фармацевтического рынка Украины в арсенале врачей появился новый препарат каберголина — Алактин (0,5 мг, № 2 и № 8), агонист D2-дофаминовых рецепторов, высокоселективный и пролонгированный ингибитор секреции пролактина, предназначен для лечения гиперпролактинемических состояний, а также для подавления и/или предотвращения лактации.

Каберголин (Алактин) показал свою эффективность и при лечении тех больных, у которых гиперпролактинемия была обусловлена опухолью аденогипофиза — пролактиномой. У таких больных каберголин (Алактин) уменьшал размеры опухоли более чем на 50 % ее первоначального размера.

Более чем в 55 % случаев у больных, получавших лечение каберголином (Алактин) по поводу пролактиномы в течение 12 месяцев, не наблюдалось нарушений синтеза гормонов гипофиза. Уровень Прл нормализовался у женщин с гиперпролактинемией, получавших каберголин (Алактин) в дозе 1–2 мг (2–4 табл.) в неделю (n = 223) или бромокриптин в дозе 2,5–5 мг (1–2 табл.) в сутки (n = 236) в течение 24 недель (Р < 0,01).

Число больных, у которых благодаря каберголину происходили желаемые биохимические изменения, было на 30 % больше числа больных, у которых такие же изменения вызывал бромокриптин.

Режим назначения Алактина:

I этап — подбор оптимальной дозы:

— начальная доза: 0,25 мг в 2 приема (1/2 табл. 2 раза в неделю);

— титрование дозы (увеличение недельной дозы на 0,5 мг с интервалом в 1 мес.) с подбором оптимальной в течение 12 недель;

II этап — поддержание терапевтической дозы: обычно 1 мг/нед (от 0,5 до 2,0 мг).

Максимальная доза препарата не должна превышать 3 мг/сутки.

Недельная доза препарата может назначаться однократно или может быть разделена на два и больше приема в неделю в зависимости от переносимости.

Распределение недельной дозы на несколько приемов рекомендуется в том случае, если недельная доза составляет более 1 мг.
Алактин полностью биоэквивалентен оригинальному каберголину. То есть пациенты с синдромом гиперпролактинемии имеют возможность получать лечение качественным препаратом, ни в чем не уступающим оригинальному каберголину, за более низкую стоимость, что особо актуально в условиях современной экономической ситуации.