Журнал «Медицина неотложных состояний» 1(1) 2005
Вернуться к номеру
Фармакологические аспекты лечения боли
Авторы: ДЖ. АЛЕКСАНДЕР, Бристоль, Великобритания
Рубрики: Семейная медицина/Терапия, Медицина неотложных состояний
Версия для печати
Словарь
Аллодиния — боль в ответ на стимулы, которые в норме не вызывают боли.
АМПК (амино-3-гидрокси-5-метил-4-изоксазол-проприоновая кислота) — признанный лиганд каналов, связанных с рецепторами, которые in vivo реагируют на аминокислоты, вызывающие процесс возбуждения (например, глутамат), выражающийся в быстром и преходящем входе натрия в клетку.
Циклооксигеназа (простагландин синтетаза = простагландин синтаза = ПГНС (простагландин-Н2-синтаза)) — ферментная система, с участием которой из арахидоновой кислоты формируются промежуточные простаноиды, такие как простагландин GиН, а затем простагландины Е, F, I и тромбоксаны.
ГАМК — гамма-аминомасляная кислота, которая действует на два (как минимум) типа рецепторов: ГАМК А-рецептор, связанный с ионами хлора, и ГАМК В-рецептор, угнетающий аденилилциклазу.
Гиперпатия — болевой синдром, характеризующийся усилением реакции на болевые стимулы, особенно при их повторении.
NМDА (N-метил-D-аспартат) — лиганд каналов, связанных с рецептором.
НПВП (нестероидные противовоспалительные препараты) — анальгетики, действующие путем ингибиции циклооксигеназы.
Серотонин — 5-гидрокситриптамин.
8R 15S diНЕТЕ (8-Rectus-15-Sinister дигидроэйкосатетраеновая кислота) — продукт метаболизма липооксигеназы в лейкоцитах, вызывающий лейкоцитоз, гипералгезию и т.д.
Использование лекарств является одним из компонентов купирования боли, который имеет широкое распространение и эффективен почти при всех ее видах. К средствам, наиболее часто применяемым для купирования боли, относятся местные анестетики, опиоиды и ингибиторы циклооксигеназы. В большинстве случаев использование этих препаратов отдельно или в комбинации является эффективным при лечении как хронической, так и острой боли. В то же время применение обезболивающих средств ограничивается вероятностью побочных эффектов, потери функции или недостаточной эффективности при патологии нервной системы. Выбор препаратов может изменяться в зависимости от изменения восприятия боли, ноцицепции, повреждения тканей или нейрональной активности.
Болевая или потенциально болевая стимуляция действует на рецепторы, которые передают сигнал в задний рог спинного мозга по миелинизированным А-сигма- или «немиелинизированным» С-волокнам. Передача стимулов по А-сигма-волокнам осуществляется в задних рогах спинного мозга по олигосинаптическому спиноталамическому тракту к соматосенсорной коре. Ноцицептивная стимуляция С-волокон передается в задний рог и затем, пройдя по мультисинаптическому спиноретикулярному пути, широко проецируется в головном мозге. Эта широкая проекция обеспечивает характеристику боли, эмоциональное восприятие, ассоциации и автономные реакции на боль, но не отвечает за локализацию боли. Сигналы от обеих систем передачи могут идти к нейронам моста и среднего мозга, которые вызывают нисходящую ингибицию боли. Боль может быть усилена или ослаблена активацией «высших» центров беспокойством, усталостью, депрессией или развлечениями, возбуждением, комфортом и отдыхом.
Ноцицепция формируется периферическими ноцицепторами при повреждении тканей посредством высвобождения брадикинина, гистамина, серотонина (5ГТ), аденозина и фосфолипидов. Фосфолипиды расщепляются фосфолипазами до арахидоновой кислоты, а затем при участии циклооксигеназы (простагландин-синтазы) и липооксигеназы образуют простагландины и лейкотриены. Простагландины Е1, Е2, I2 и лейкотриен В4 снижают порог ноцицепции, а также потенцируют алгогенный эффект брадикинина и гистамина. Брадикинин и другие цитокины стимулируют миграцию лейкоцитов и синтез простагландинов. Простагландиновая, серотониновая и аденозиновая алгезии формируются через рецептор-активированные G-белки и повышение внутриклеточной циклической АМФ. Лейкотриен В4 действует путем активации нейтрофилов и моноцитов и медиации другого лейкотриена 15S НЕTЕ. Субстанция Р, выбрасываемая из периферических терминалей афферентных волокон, может стимулировать нерв прямо или опосредованно, например, через симпатические постганглионарные нейроны (Levine and Taiwo, 1994).
В центральной терминали начального афферентного нейрона С-волокна в заднем роге спинного мозга происходит выброс возбуждающих аминокислот (глутамат) и пептидов (субстанция Р) в результате нейрональной трансмиссии. Уровень выброса трансмиттеров возрастает при увеличении стимуляции аксона. Глутамат взаимодействует с АМПК и NMDA-рецепторами, a субстанция Р реагирует с нейрокинин-1-рецепторами постсинаптической мембраны. Активация АМПК-рецепторов вызывает генерацию быстрого и непродолжительного постсинаптического потенциала возбуждения (ПСПВ) длительностью примерно 30 мс, при этом деполяризация мембраны также перемещает магний из каналов NMDA-рецепторов, тем самым значительно увеличивая вход катионов. ПСПВ может длиться несколько секунд и поддерживаться в результате еще более продолжительных изменений в содержании внутриклеточного кальция и инозитол трифосфата, высвобожденного в результате взаимодействия субстанции Р и нейрокининовых рецепторов. Таким образом, возникнув на несколько секунд, постсинаптическая деполяризация может поддерживаться при более низком уровне стимуляции и более длительное время. Этот процесс известен под названием «взвинчивание».
Выброс нейротрансмиттеров вызывается активацией нейрокининовых рецепторов в пресинаптических терминалях. Такие нейротрансмиттеры, как опиоиды, гамма-аминомасляная кислота (ГАМК), норадреналин, аденозин, серотонин, допамин и соматостатин, взаимодействуют с одной из групп рецепторов, связанных с ингибиторными G-белками (GI/O-рецепторы). Сродство к рецептору может угнетать аденилилциклазу, снижать вход кальция и/или увеличивать проводимость для ионов калия. Это, в свою очередь, угнетает выброс возбуждающих трансмиттеров, а увеличенный отток калия гиперполяризует (и стабилизирует) постсинаптическую мембрану. Исследованиями было доказано, что сродство к 5НТ-1 и 5НТ-2 рецепторам может быть как угнетающим, так и способствующим проведению боли. Эти нейротрансмиттеры высвобождаются из сегментарных или нисходящих волокон. В постсинаптической мембране также находятся каналы ионов хлора. Увеличенная проводимость для хлора в результате действия ГАМК (канал ГАМК-А) стабилизирует мембрану до уровня, близкого к значению потенциала покоя.
Нейропатическая боль
Нейропатическая боль представляет собой еще один вид боли, который возникает при поражении нервной системы в результате диссеминированного склероза, частичного повреждения нерва или его длительного натяжения или компрессии. «Поведение» боли в данных условиях может быть смоделировано у крыс путем перевязки седалищного нерва, частичного разрушения проксимальных нервных волокон или путем интратекального введения антагониста глицина — стрихнина. В данных условиях наблюдается ненормальное восприятие температурных раздражителей, ненормальная задержка и сохранение чувствительности после устранения действия раздражителя и ненормальное восприятие и интерпретация неболевых стимулов.
Общие анальгетики
Этот термин относится к группе препаратов, которые угнетают ноцицепцию и снижают боль, не оказывая при этом значительного влияния на восприятие других видов чувствительности и двигательную функцию. Например, несмотря на то что опиоидные рецепторы есть в составе мотонейронов переднего рога спинного мозга и в высоких дозах опиоиды могут привести к ригидности мышц, в большинстве случаев эффективное обезболивание можно обеспечить без влияния на функцию мышц и, особенно при использовании новых видов опиоидов, без клинически выраженного угнетения сознания.
Опиоиды подавляют восприятие боли центрально (в головном и спинном мозге) и периферически (при наличии воспаления). Хотя опиоидные рецепторы имеются во многих органах человека, в основном изучалось их действие на область вокруг сильвиевого водопровода в среднем мозге и задний рог спинного мозга. Большинство исследований было проведено на экспериментальных животных, преимущественно на крысах, но попытки использовать эффекты, полученные на одном виде животных, для того чтобы понять их значение у других видов, являются ошибочными.
Опиоиды взаимодействуют с тремя видами рецепторов — мю, сигма и каппа (возможно существование многих подтипов). Мю- и каппа-рецепторы являются типичными представителями GI/O-рецепторов. Они увеличивают выход калия, снижают вход кальция и угнетают аденилилциклазу, а также уменьшают выброс нейротрансмиттеров и гиперполяризуют постсинаптическую мембрану, что, в свою очередь, снижает ее возбудимость. Агонисты каппа-рецепторов угнетают аденилилциклазу и влияют на проводимость кальция (очень редко калия), увеличивают содержание циклического гуанил-монофосфата путем высвобождения оксида азота (Boughton-Smith, 1994; Ren и Rauda, 1992; Кam и Govender, 1994). Агонисты мю- и сигма-рецепторов купируют боль, вызванную высокой температурой, механическими и химическими повреждениями, каппа-агонисты более селективны к боли в результате механической стимуляции. Они приводят к большей сомноленции и дисфории, чем мю- и сигма-агонисты, но, возможно, вызывают меньшее угнетение дыхания (Leighton и соавт., 1988). Большинство эффективных и широко применяемых опиоидных анальгетиков являются селективными мю-агонистами, однако новые непептидные сигма-агонисты (например, спирадолин) могут оказаться важными для клиники, так как их значительный сигма-агонизм несет в себе определенные преимущества в плане снижения зависимости и устойчивости к опиоидам.
К отрицательным свойствам агонистов мю- и сиг ма-рецепторов, таких как морфин, петидин, кодеин, метадон и фентанил, относятся сомноленция, запоры, угнетение дыхания и сердечно-сосудистой системы. Пролонгированное время прохождения по желудочно-кишечному тракту, особенно в желудке, обусловлено сниженной перистальтикой (после первоначального увеличения в тонком кишечнике) и секрецией или повышенной резорбцией жидкости. Депрессия дыхания возникает вследствие снижения чувствительности «дыхательных» нейронов к углекислому газу, сомноленции и нарушения ритма вентиляции, что выражается в появлении длительных периодов апноэ.
Все клинически известные мощные опиоидные агонисты могут приводить к определенной мере физической устойчивости (резистентности, тахифилаксии) и психической зависимости. Эффект устойчивости (в результате отсоединения от рецепторов G-белков) представляет собой увеличение эквианальгетической дозы препарата для достижения максимального эффекта. Длительное использование мю-опиоидов может увеличить чувствительность пациента к действию сигма-агонистов (Gouarderes и соавт., 1993). Было продемонстрировано, что местные анестетики, альфа-2- и 5НТ-агонисты потенцируют действие мю-опиоидов, особенно в случаях лечения хронической боли, когда вполне вероятно появление устойчивости.
Моноаминовые анальгетики
Опиоиды при их введении в вещество мозга около сильвиевого водопровода или желудочков вызывают нисходящую ингибицию в результате стимуляции клеток, длинные волокна которых заканчиваются в заднем роге спинного мозга, или клеток, вырабатывающих 5-гидрокситриптамин. Это угнетает ноцицепцию либо путем стимуляции интернейронов, высвобождающих энкефалин, либо путем гиперполяризации постсинаптической мембраны. Нейрональная реорганизация серотонина повышается как при болевых состояниях, так и при введении морфина, и 5НТ-антагонисты могут частично ослаблять морфиновую анальгезию.
Агонисты альфа-2-рецепторов, такие как клонидин, могут потенцировать действие морфина при купировании острой боли и потенцировать или замещать морфин при лечении хронических болевых состояний. Клонидин, кроме того, вызывает седацию и гипотонию.
Антагонисты NMDA
Считается, что активация NMDA-рецепторов ответственна за гипералгезию («взвинчивание») и некоторые изменения при нейропатиях. Некоторые мощные NMDA-антагонисты, такие как дизоклопин (МК801), могут предотвратить подобные изменения и быть синергистами малых доз опиоидов. Тем не менее NMDA задействован в других нейрональных системах, например обеспечивающих память, и дизоклопин может быть нейротоксичным. Кетамин — другой NMDA-блокатор — может быть эффективным при лечении нейропатической боли, устойчивой к применению опиоидов, но он обладает психомиметическими эффектами. Декстрометорфан является правовращающим изомером аналога кодеина леворфанола, не обладает клинически значимым отрицательным действием на моторику пищеварительного тракта, дыхательную систему и не приводит к пристрастию. Он тоже представляет собой антагонист NMDA и может быть эффективен при лечении гипералгезии и спонтанной боли при нейропатиях (Tal и Bennett, 1993).
Местные анестетики и антиконвульсанты
Местные анестетики могут полностью блокировать чувствительность, включая острую и тупую боль, двигательные и автономные функции. Препарат вводят местно или регионарно. При системном введении в малых концентрациях некоторые местные анестетики, например лидокаин, могут быть эффективными при лечении почти не купирующейся боли при сдавлении или повреждении нерва.
На процесс проведения импульсов по нервному стволу влияют вольтажзависимое открытие натриевых каналов, деполяризация и реполяризация мембраны и сопутствующее изменение в конформации самих каналов. Канал может находиться в трех состояниях: 1) «отдыха», или «закрытия», при котором мембрана может быть деполяризована; 2) «открытия», при котором происходит вход натрия; 3) «инактивации», при котором канал не открыт, но готов открыться. Последнее состояние наступает после фазы открытия натриевых каналов и означает повышенную готовность к действию. Для деполяризации мембраны необходимо открытие более чем одного канала, если стимуляция происходит медленно и достаточно слабо, натриевые каналы будут находиться преимущественно в инактивированном состоянии без деполяризации мембраны и будут устойчивы к деполяризации.
Местные анестетики, такие как лидокаин, при нормальном рН ткани могут быть представлены как в ионизированной форме, так и в неионизированной. Проводниковая блокада является результатом диффузии анестетика внутрь клетки и связывания его с натриевыми каналами, когда они открыты. Если препарат находится в несвязанном состоянии, он может покинуть канал через открытые ворота либо путем диффузии через клеточную мембрану, находясь в ионизированном состоянии. Связывание препарата с натриевым каналом, находящимся в инактивированном состоянии, сильнее и длится дольше, что пролонгирует состояние инактивации. Лидокаин очень быстро может входить и связываться с часто открывающимися каналами, участвующими в передаче ноцицепции. Ввиду более частого открытия этих каналов связывание лидокаина происходит преимущественно с ними и гораздо меньше в клетках путей, принимающих участие в передаче тактильных и двигательных стимулов.
Для купирования боли лидокаин может вводиться в виде инфузии, внутривенных подкожных инъекций и другими путями. Мексилитин — препарат, действующий подобным образом, может применяться per os.
Карбамазепин является представителем группы антиконвульсантов и особенно эффективен при лечении тонико-клонических судорог, а также невралгии тройничного нерва и диабетической нейропатической невралгии. Он также связывается с натриевыми каналами и увеличивает продолжительность состояния инактивации (МасDonald, 1989).
Другие антиконвульсанты, которые применяются при лечении боли, действуют путем увеличения проводимости хлоридных каналов. К ним относятся барбитураты и другие внутривенные анестетики, ГАМК-А-агонисты и ко-агонисты, например бензодиазепины. Потенциал ионов хлора сходен с потенциалом покоя клеточной мембраны нервного волокна. Любое изменение мембранного потенциала, например, при деполяризации приводит в движение ионы хлора.
Методы введения
Ввиду того что наиболее часто применяемые анальгетики относительно специфичны к путям, проводящим ноцицептивную стимуляцию, их обычно вводят системно — орально, ректально или в виде инъекций. Недавно было предложено трансдермальное или трансназальное введение, в частности, фентанила, что явилось удобным парентеральным методом при обеспечении длительного и небольшого по длительности обезболивания. Спинальное введение опиоидов или клонидина приводит к созданию высокой концентрации препарата в месте введения (заднем роге спинного мозга), что приводит к обеспечению достаточной анальгезии без сопутствующего развития угнетения дыхания и гипотонии. Открытие периферических опиоидных рецепторов при наличии воспаления привело к успешному применению небольших доз морфина при внутрисуставном введении (Stein, 1993). Использование приборов для обеспечения обезболивания под контролем пациента привело к увеличению доступности опиоидной анальгезии для купирования как острой, так и хронической боли. Применение анальгезии под управлением больного показало, что уровень обезболивания связан не только с количеством введенного препарата (Owen и соавт., 1990).
Синергизм
Ноцицепция — это процесс многих взаимодействий. Анальгетики, в свою очередь, также могут обладать синергизмом. В любой системе, если два вещества проявляют одинаковый эффект путем различных механизмов или действуют на разные рецепторы, эффект этих препаратов, введенных в пропорциональных дозах, может быть сильнее (синергичнее), чем при использовании одного средства, особенно если каждый из них активирует большое число доступных рецепторов. Если препараты действуют на один рецептор, они проявляют только дополняющий эффект.
Опиоиды действуют намного мощнее при введении в желудочки головного мозга, чем при введении в спинномозговой канал, а их действие в головном и спинном мозге потенцирует друг друга. Они воздействуют на средний и продолговатый мозг, стимулируя нисходящую ингибицию, угнетают выброс трансмиттеров в пресинаптической мембране и стабилизируют постсинаптическую мембрану. Таким образом, опиоиды зарекомендовали себя самыми эффективными препаратами при лечении многих видов боли в сравнении с другими классами лекарственных веществ. Многочисленными исследованиями доказано, что действие опиоидов может быть потенцировано клонидином, амитриптилином и местными анестетиками. Эффект местных анестетиков продлевается и усиливается при добавлении опиоидов и/или клонидина.
Трамадол — препарат, имеющий два изомера: правовращающий энантомер является слабым опиоидом и стимулирует выброс 5ГТ, левовращающий энантомер угнетает пресинаптический забор 5ГТ и норадреналина. Эти два изомера демонстрируют синергизм (Besson и Vickres, 1994).