Журнал «» 6(14) 2010

З огляду на останні рекомендації щодо лікування артеріальної гіпертензії (АГ) найчастіше пацієнти з другим та вище ступенем підвищення артеріального тиску (АТ) потребують призначення як стартової комбінованої антигіпертензивної терапії [5]. Це має певні переваги: зразу досягається зниження АТ до цільового рівня у 2/3 пацієнтів; скорочується час добору ефективної терапії, потенціюється дія одного препарату іншим (збільшується ступінь зниження і тривалість ефекту); зменшується вірогідність виникнення побічних реакцій як за рахунок можливого застосування менших доз ліків, так і за рахунок комбінування препаратів із контррегуляторною дією — один зменшує побічні ефекти іншого; збільшується прихильність до лікування, особливо при застосуванні фіксованих комбінацій. Саме тому фармацевтичні компанії розпочали широкий випуск фіксованих комбінованих антигіпертензивних препаратів. При цьому, якщо ще у 2007 році, особливо в Європі, чулися заклики до застосування низькодозових комбінацій, то зараз частіше говорять про повнодозові комбінації.

Однією з найбільш перспективних є комбінація — блокатор рецепторів до ангіотензину ІІ (БРА) та діуретик. У більшості клінічних досліджень, в яких була продемонстрована ефективність БРА, застосовували саме таку комбінацію. Тому вона і вважається раціональною: дія на різні патогенетичні ланки АГ та широка доказова база ефективності. У дослідженні LIFE довготривале лікування пацієнтів із АГ та електрокардіографічними ознаками гіпертрофії лівого шлуночка (ГЛШ) комбінацією лозартан + гідрохлортіазид (ГХТ) на відміну від лікування комбінацією атенолол + ГХТ сприяло достовірному зниженню частоти виникнення первинного інсульту, кардіоваскулярних подій, кардіоваскулярної смертності, частоти виникнення нових випадків цукрового діабету та пароксизмів фібриляції передсердь [14]. При цьому ступінь зниження АТ у групах лікування був майже однаковий. Серед основних причин позитивного впливу лозартану можна виділити такі: більш виражений регрес ГЛШ як за даними електрокардіографії (ЕКГ), так і за даними ехокардіографії (ЕхоКГ), зменшення частоти пароксизмів фібриляції передсердь, зменшення товщини стінок a.carotis, покращення еластичних властивостей артерій, зменшення гіпертрофії резистивних судин, покращення функції ендотелію, інгібування агрегації тромбоцитів, зменшення рівня сечової кислоти.

Останній позитивний вплив лозартану викликав жвавий інтерес багатьох дослідників. Адже в декількох сучасних великих епідеміологічних дослідженнях був встановлений взаємозв’язок між збільшеним рівнем сечової кислоти у крові та ризиком розвитку серцево-судинних ускладнень (ССУ) як у загальній популяції, так і серед хворих на АГ, ішемічну хворобу серця (ІХС) та серцеву недостатність [7, 19, 24, 32]. Існує так звана J-подібна залежність між рівнем сечової кислоти в крові та ймовірністю розвитку ІХС, АГ, цукрового діабету 2-го типу та серцево-судинної і загальної смертності, передусім у чоловіків [1–3]. Окрім того, цікавим є те, що більшість хворих у дослідженні LIFE приймали лозартан разом із ГХТ — препаратом, який підвищує рівень сечової кислоти. Тобто БРА II нівелював дію ГХТ та сприяв зменшенню рівня сечової кислоти. При цьому урикозуричні властивості притаманні не всім БРА ІІ, а лише одному лозартану [26, 37].

Деякі опоненти дослідження LIFE говорять про те, що лозартан порівнювали з атенололом — препаратом, який явно не є найкращим для порівняння: має негативний вплив на метаболізм глюкози та ліпідів, знижує в незначному ступені або навіть не впливає на частоту виникнення несприятливих подій [8, 25]. Одна з причин полягає у тому, що атенолол не є дуже селективним, особливо у високих дозах, та не має вазодилатуючих властивостей. Якщо порівнювати з високоселективними бета-адреноблокаторами, то не відомо, чи мав би лозартан якісь переваги. Тому проведення такого дослідження є перспективним.

В останні роки з’явилися публікації, які вказують на те, що довготривалий прийом бета-адреноблокаторів, особливо поєднано з тіазидними діуретиками, призводить до збільшення ризику виникнення цукрового діабету [5]. Окрім того, існують дані щодо низької ефективності бета-адреноблокаторів у попередженні ризику виникнення серцево-судинних подій [8, 25]. Усе це призвело до того, що деякі національні рекомендації вилучили з препаратів першої лінії для лікування АГ бета-адреноблокатори [23]. Проте ці препарати залишаються на першому місці при веденні хворих на ІХС та серцеву недостатність. Тому рекомендації Європейського товариства гіпертензії/Європейського товариства кардіологів (2007) залишили бета-адреноблокатори препаратами першої лінії для лікування хворих на АГ, особливо поєднано з ІХС, серцевою недостатністю та аритміями [5, 12]. За словами одного з найбільш відомих спеціалістів у галузі АГ професора G. Mancia, є нелогічним вилучати бета-адреноблокатори і залишати діуретики, адже негативний вплив на обмін вуглеводів був показаний для комбінації даних груп [23]. Окрім того, є дані окремих досліджень та метааналізів, які не показують, що бета-адреноблокатори менш ефективні за інші групи антигіпертензивних ліків. Бета-адреноблокатори знижують АТ, і це зниження per se сприяє зменшенню частоти виникнення ускладнень [16, 28]. Ці препарати залишилися і в Європейських рекомендаціях з лікування цукрового діабету (2007) [29]. Адже у багатьох дослідженнях бета-адреноблокатори призводили до зниження АТ у пацієнтів із цукровим діабетом, що призводило до зменшення ризику виникнення несприятливих подій [5, 29]. При цьому перевагу надають препаратам з найбільшою β1-селективністю або з вазодилатуючими властивостями.

Одним із найбільш селективних бета-адрено­блокаторів є бісопролол. За своїм співвідношенням β1/β2 блокуючої дії він поступається лише небівололу. Завдяки тривалому періоду напіввиведення (10–12 годин) він, як і лозартан, може призначатися один раз на добу [6, 9, 11, 13, 15, 32]. Серед інших селективних бета-адреноблокаторів він є відносно метаболічно нейтральним. Це єдиний бета-адреноблокатор, що зареєстрований FDA як фіксована комбінація з гідрохлортіазидом 6,25 мг для лікування АГ. Окрім того, бісопролол входить до складу небагатьох представників даної групи (метопролол сукцинат, карведилол, небіволол), рекомендованих для лікування серцевої недостатності.

Нам вважалося цікавим порівняти комбіновану терапію на основі лозартану та бісопрололу у пацієнтів з помірною та тяжкою АГ, що лягло в основу планування та проведення дослідження ЕЛІЗА — «Ефективність та безпечність лікування на основі препарату ЛорІста-НД (лозартан 100 мг + гідрохлортіаЗид 25 мг) порівняно з комбінацією бісопролол 10 мг + ГХТ 25 мг у пацієнтів із помірною та тяжкою Артеріальною гіпертензією». Особливістю цього дослідження було те, що застосовували високодозові комбінації (високі дози і лозартану, і бісопрололу, і ГХТ), лікування було достатньо агресивним (максимальні дози з перших днів, додавання інших антигіпертензивних препаратів до досягнення цільового АТ), довготривалим (6 місяців спостереження), оцінювали антигіпертензивну ефективність за даними декількох методів: офісного вимірювання АТ, добового моніторування АТ (ДМАТ), неінвазивного вимірювання центрального систолічного АТ (САТ), та, окрім того, вивчали вплив на метаболізм та пружноеластичні властивості артерій (швидкість поширення пульсової хвилі (ШППХ), індекс приросту). Дана стаття присвячена первинним результатам дослідження ЕЛІЗА, що стосуються лише порівняння антигіпертензивної ефективності та впливу на показники ліпідного, вуглеводного та пуринового обміну.

Матеріали і методи

У дослідження було включено 60 пацієнтів з помірною та тяжкою АГ (середній рівень систолічного/діастолічного АТ (ДАТ) — 173,3 ± 1,7/98,4 ± 1,2 мм рт.ст.). Один пацієнт у подальшому був виключений з дослідження через те, що не прийшов на повторні обстеження (на етапах 2-го та 3-го місяців). Критерії включення у дослідження:

— чоловіки та жінки віком від 18 до 75 років;

— есенціальна артеріальна гіпертензія;

— рівень офісного САТ на момент включення > 160, але < 220 мм рт.ст. та ДАТ > 90, але < 120 мм рт.ст.;

— відсутність критеріїв виключення.

Критеріями виключення були: ангіоневротичний набряк в анамнезі, гіперкаліємія (> 5,5 ммоль/л) або гіпокаліємія (< 3,5 ммоль/л), стенотичне двостороннє ураження судин нирок, гостра серцева недостатність, порушення серцевого ритму (хронічна фібриляція передсердь, часта екстрасистолічна аритмія, шлуночкова або надшлуночкова тахікардія, тахікардія (ЧСС > 100 уд/хв), порушення АВ-провідності, або синусова брадикардія, або синдром слабкості синусового вузла, наявність вад серця, вагітність або лактація, злоякісний перебіг, вторинна артеріальна гіпертензія, виражена артеріальна гіпотонія (САТ < 90 мм рт.ст.), бронхіальна астма, декомпенсовані захворювання печінки (рівень АСТ, АЛТ вище верхньої межі норми у 3 рази), гостра або хронічна ниркова недостатність (рівень креатиніну сироватки крові ≥ 133 мкмоль/л), серцева недостатність вище II функціонального класу (ФК) згідно з Нью-Йоркською класифікацією, інфаркт міокарда в анамнезі строком менше ніж 6 місяців до моменту включення у дослідження, гостре порушення мозкового кровообігу в анамнезі, наявність стенокардії напруження ІІІ–IV ФК або вазо­спастичної стенокардії, інфекційні та онкологічні захворювання, стани, що супроводжуються ендогенною депресією (чи наявністю депресивних станів у сім’ї), цукровий діабет, ожиріння ІМТ > 35 кг/м2, виражені захворювання периферичних судин, синдром Рейно, стан після хірургічного втручання (менше одного місяця), прийом стероїдних та нестероїдних протизапальних засобів, контрацептивів, значні психічні розлади, неможливість відмінити попередню антигіпертензивну терапію, участь в іншому дослідженні.

Характеристика включених у дослідження пацієнтів подана у табл. 1.

Як свідчать дані табл. 1, у дослідження включено майже однакову кількість жінок та чоловіків, середній рівень АТ відповідав критеріям включення, більшість хворих мали надмірну масу тіла. Окрім того, у більше половини пацієнтів було вперше виявлено АГ. Ті, які раніше лікувалися, найчастіше приймали інгібітори ангіотензинперетворюючого ферменту (ІАПФ). У 37,3 % хворих близькі родичі страждали від серцево-судинних захворювань віком до 55 років. Звертало також увагу те, що у більшісті включених у дослідження пацієнтів була висока ШППХ по артеріях еластичного типу — середня величина швидкості перевищувала 12 м/с, що означає, що в більшості пацієнтів спостерігалося ураження судин як органа-мішені. Рівень центрального САТ був дещо нижчим від рівня офісного САТ. Це є цілком закономірним, адже з віком амплітуда поширення пульсової хвилі від аорти на периферію зменшується, а рівень АТ, що вимірюється на плечовій артерії, не завжди відображає центральний тиск [21, 35]. Різниця може досягати 20 мм рт.ст. [20, 21, 27, 35], як і в нашому дослідженні.

Протокол дослідження. Протокол дослідження подано у табл. 2. Усім пацієнтам на початку дослідження та на етапах лікування проводили такі заходи: вимірювання маси тіла та зросту, вимірювання офісного САТ, ДАТ та ЧСС, ДМАТ, визначення ШППХ по артеріях еластичного (ШППХе) та м’язового (ШППХм) типів, визначення центрального САТ, біохімічне дослідження крові (визначення рівнів калію, натрію, креатиніну, сечової кислоти, АЛТ, АСТ, білірубіну, глюкози, загального холестерину (ХС), тригліцеридів (ТГ), холестерину високої та низької щільності, сироватки крові), ЕКГ.

Вимірювання САТ і ДАТ проводили на початку дослідження, після семиденної (у разі необхідності) відміни усіх антигіпертензивних препаратів та на етапах спостереження. Вимірювали АТ у положенні сидячи тричі з інтервалом 1–2 хвилини. Визначали середнє з трьох вимірів. ЧСС визначали після другого вимірювання.

Індекс маси тіла (ІМТ) визначали за формулою:

ІМТ = маса тіла/(ріст)2, кг/м2.

Реєстрацію ЕКГ проводили на шестиканальному самописці «Юнікард» (Україна). Визначали наявність загальноприйнятих ознак гіпертрофії лівого шлуночка (індекс Соколова (SV1 + RV5/RV6 > 35 мм), вольтажний індекс Корнелла (R aVL + S V3 > 28 мм у чоловіків та > 20 мм у жінок), індекс тривалості Корнелла (вольтаж помножити на тривалість) > 2400 мм × мс, індекс Ромхілта — Естеса > 5 балів) та порушення ритму [4].

ДМАТ проводили на портативному апараті АВРМ-04 (Meditech, Угорщина). При цьому вивчали такі показники: середньодобовий (24), денний (д), нічний (н) та максимальний (Макс.) САТ і ДАТ, ЧСС. При комп’ютерному аналізі ДМАТ для САТ і ДАТ розраховували Час.Ін., що характеризує часове перевантаження тиском упродовж доби і визначається як відсоток вимірів АТ, що перевищує 140/90 мм рт.ст. удень і 120/80 мм рт.ст. уночі. Також визначали Ін.Пл., що є площею між кривою підвищеного АТ та лінією межі норми, обчислювали Вар. як стандартне відхилення величини АТ. Крім того, за допомогою програмного забезпечення вираховували ДІ — процент зниження нічного АТ порівняно з денним. ДМАТ проводили в наступному режимі: у денний час — кожні 15 хв, уночі (з 22:00 до 6:00) — кожні 30 хв. Хворі вели звичайний спосіб життя, виконуючи побутові фізичні та психо­емоційні навантаження [34].

Величину ранкового підйому (ВРП) АТ розраховували як різницю між Макс.САТ або Макс.ДАТ у ранкові часи (від 06:00 до 12:00) та відповідно Мін.САТ або, відповідно, Мін.ДАТ під час сну:

ВРП = Макс.АТ – Мін.АТ (мм рт.ст.).

Швидкість ранкового підйому (ШРП) вираховували за формулою:

ШРП = (Макс.АТ. – Мін.АТ.)/(Макс.t – Мін.t) (мм рт.ст./год),

де t — час максимального (ранкового, з 6:00 до 12:00) чи мінімального (під час сну) АТ за годину [22].

ШППХ та центральний АТ визначалися на апараті Sphygmocor-PVx (AtCor Medical Pty Ltd, Австралія), з’єднаному з персональним комп’ютером, що дозволяє проводити аналіз пульсової хвилі та визначати ШППХе та ШППХм. П’єзодатчики встановлювали на загальній правій артерії, на стегновій артерії та на радіальній артерії правого передпліччя під візуальним (на моніторі) та автоматичним контролем якості, що здійснювався за відповідною програмою приладу. Час запізнення пульсової хвилі та швидкість поширення пульсової хвилі, центральний АТ визначалися автоматично за допомогою програмного забезпечення приладу після введення величини відстані між датчиками, яка вимірювалася сантиметровою стрічкою. Для оцінки пружноеластичних властивостей артерій еластичного типу ШППХ визначали на сегменті «сон­на артерія — стегнова артерія», для оцінки пружно­еластичних властивостей артерій м’язового типу — на сегменті «сонна артерія — радіальна артерія». Окрім ШППХ, визначали центральний АТ за допомогою програмного забезпечення приладу на основі артеріального тиску на плечовій артерії та форми отриманої пульсової хвилі у висхідній аорті (формула визначена виробником та проведена стандартизація при інтра­аортальному вимірюванні артеріального тиску).

Біохімічні аналізи виконувалися на автоматичному фотометрі Livia (Сormay, Польща) в лабораторії ННЦ «Інститут кардіології імені академіка М.Д. Стражеска» АМН України. Визначали рівень креатиніну, електролітів (калію та натрію), глюкози, загального ХС, ТГ, ХС ліпопротеїдів високої щільності (ХС ЛПВЩ), ХС ліпопротеїдів низької щільності (ХС ЛПНЩ), ХС ліпопротеїдів дуже низької щільності (ХС ЛПДНЩ) сироватки крові. Кліренс креатиніну, що відображає швидкість клубочкової фільтрації, визначали розрахунково за формулою Cockroft — Gault. Проводили також загальноклінічні дослідження крові та сечі.

Методи лікування. Якщо пацієнти не приймали ліки на момент скринінгу, то у день рандомізації пацієнтам методом сліпих конвертів призначали фіксовану комбінацію Лоріста-НД (лозартан + ГХТ у добовій дозі 100 та 25 мг відповідно) виробництва компанії KRKA (Словенія) або нефіксовану комбінацію бісопролол (Конкор у добовій дозі 10 мг, виробництва компанії Nycomed (Німеччина)) та гідрохлортіазид (Гіпотіазид у добовій дозі 25 мг, виробництва Sanofi-Aventis (Франція)). Перший прийом ліків відбувався в офісі лікаря-дослідника. Оцінку антигіпертензивної ефективності проводили через місяць лікування. Якщо рівень АТ через 1 місяць лікування становив більше ніж 140/90 мм рт.ст., то до лікування основним препаратом додавали амлодипін 5 мг (препарат Тенокс виробництва компанії KRKA, Словенія), дозу якого збільшували до 10 мг при неефективності терапії на 2-му місяці лікування. Якщо на 3-му місяці лікування рівень АТ залишався вище 140/90 мм рт.ст., то до лікування додавали доксазозин (препарат Кардура виробництва компанії Pfizer, США) у добовій дозі 2–4 мг. Схема лікування наведена на рис. 1.

Якщо пацієнт до включення у дослідження отримував антигіпертензивні препарати, то рандомізації передував період відміни, що становив 7 днів. Наприкінці періоду відміни повторно оцінювали критерії включення у дослідження. Якщо пацієнт відповідав критеріям включення і не мав критеріїв виключення, то відбувалася рандомізація пацієнта за наведеною схемою (рис. 1).

Супутнє лікування включало модифікацію способу життя, прийом статинів та ацетилсаліцилової кислоти. Групи рандомізації були порівнянними за кількістю пацієнтів, яким призначали супутні препарати.

Статистична обробка. Статистичну обробку результатів проводили після створення баз даних у системах Microsoft Excel. Середні показники обстежених пацієнтів визначали за допомогою пакета аналізу у системі Microsoft Excel. Усі інші статистичні розрахунки проводили за допомогою програми SPSS 13.0. Достовірність різниці середніх між групами визначалася методом незалежного t-тесту для середніх. Порівняння динаміки показників на етапах лікування проводили за допомогою парного двовідбіркового t-тесту для середніх.

Результати дослідження та їх обговорення

Клініко-демографічна характеристика груп, що порівнювалися, подана у табл. 3. Як свідчать дані табл. 3, групи достовірно не відрізнялися між собою за основ­ними демографічними характеристиками, рівнем АТ на момент скринінгу та рандомізації, терапією, що вони приймали до включення у дослідження та протягом участі у дослідженні. Слід зазначити, що значна частка пацієнтів (46,9 та 33,5 % у групах Лорісти-НД і бісопролол + ГХТ відповідно) в обох групах мали досвід застосування інгібіторів АПФ.

Ефективність терапії за даними офісного вимірювання АТ. Динаміка офісного АТ і ЧСС наведена у табл. 4. За даними табл. 4, в обох групах вже на першому місяці прийому призначеної комбінації спостерігалося достовірне зниження офісного САТ і ДАТ. На 6-му місяці терапії офісний САТ/ДАТ у середньому знизився на 44,7 ± 0,9/18,4 ± 1,1 мм рт.ст. у групі Лорісти-НД та на 42,2 ± 1,1/16,5 ± 0,8 мм рт.ст. у групі бісопролол + ГХТ (Р = НД/НД). Окрім того, в групі бісопролол + ГХТ спостерігалося достовірне зменшення ЧСС починаючи з першого місяця лікування. У групі Лорісти-НД також спостерігалося достовірне зниження ЧСС, але починаючи з 2-го місяця терапії.

Отримані нами дані щодо ступеня зниження АТ дещо відрізняються від даних дослідження LIFE, в якому за перші 6 місяців лікування у групі лозартану рівень САТ/ДАТ достовірно знизився лише на 25,1/12,6 мм рт.ст. У нашому дослідженні цей показник становив 45,3/19,6 мм рт.ст. Це можна пояснити декількома причинами. По-перше, вибіркою пацієнтів, адже у наше дослідження було включено багато пацієнтів, які раніше зовсім не лікувалися і, відповідно, могли добре реагувати на будь-яку призначену терапію. Окрім того, середній вік хворих, включених у наше дослідження, був дещо меншим (53,8 року), ніж у дослідженні LIFE (66,9 року). Відповідно меншою була частка пацієнтів з ізольованою систолічною гіпертензією, при якій, як відомо, важко швидко досягти цільового АТ. По-друге, лікування у дослідженні LIFE починали з 50 мг лозартану, а потім поступово збільшували дозу, додавали ГХТ та інші антигіпертензивні препарати протягом перших 6 місяців. У нашому дослідженні з самого початку призначали високі дози і лозартану, і ГХТ. Через 1 місяць до лікування зразу додавали амлодипін. Тобто тактика ведення хворих була більш агресивною. По-третє, у дослідження LIFE було включено значно більшу кількість пацієнтів (n = 4126), ніж у наше, що, безумовно, могло позначитися при статистичній обробці.

Загалом цільовий офісний АТ (< 140/90 мм рт.ст.) було досягнуто у 34,4; 50; 90,6 та 96,9 % (відповідно на 1, 2, 3 та 6-му місяцях) пацієнтів на фоні лікування на базі препарату Лоріста-НД та у 22,2; 48,1; 85,2; 92,6 % (відповідно на 1, 2, 3 та 6-му місяцях) пацієнтів, у яких лікування базувалося на комбінації бісопролол + ГХТ. Різниця між групами у частоті досягнення цільового АТ на відповідних етапах була недостовірною.

Більшості пацієнтів обох груп було додатково до основної терапії (табл. 3) призначено амлодипін 5 мг (84,4 та 74,1 % відповідно, Р = НД) та половина обстежених потребувала підвищення дози амлодипіну до 10 мг (50 та 59,3 %, Р = НД), що свідчить про тяжкість АГ у пацієнтів, включених у дослідження. Лише 2 (6,3 %) пацієнти з групи Лорісти-НД та 3 (11,1 %) пацієнти (Р = НД) не досягли цільового рівня АТ на етапі 3-го місяця лікування і їм було призначено додатково доксазозин. При цьому в одного пацієнта з групи Лорісти-НД та в одного пацієнта з групи бісопролол + ГХТ не вдалося досягти цільового рівня АТ і на 6-му місяці лікування. Вони були направлені на додаткове обстеження для виключення можливих причин резистентної АГ (стеноз ниркових артерій, пухлини надниркових залоз тощо).

Таким чином, обидві схеми лікування були ефективними щодо зниження офісного АТ. Тобто, якщо лікар зацікавлений у результатах роботи та проводить агресивну антигіпертензивну терапію, то цільового АТ можна досягти у значної більшості хворих з неускладненою помірною та тяжкою АГ.

Ефективність за даними ДМАТ. Динаміка 24САТ/ДАТ та 24ЧСС подана на рис. 2. На рис. 2 показано, що в групі Лорісти-НД 24САТ/24ДАТ достовірно знизилися вже на 3-му місяці лікування. У групі бісопролол + ГХТ зниження цих показників було значним, але недостовірним. На 6-му місяці прийому терапії спостерігалося достовірне зниження САТ/ДАТ в обох групах. Загалом середнє зниження САТ/ДАТ становило 24,6 ± 1,3/17,6 ± 1,1 мм рт.ст. у групі Лорісти-НД та 24,1 ± 1,8/16,9 ± 1,2 мм рт.ст. у групі бісопролол + ГХТ (Р = НД). За даними ДМАТ у групі Лорісти-НД 24ЧСС достовірно не змінилася, тоді як у іншій групі достовірно зменшилася на 12 уд/хв, як і слід було очікувати при прийомі бета-адреноблокатора.

Цільовий середньодобовий АТ (табл. 5) було досягнуто у 62,5 та 51,9 % (Р = НД) на 3-му місяці лікування, у 75 та 66,7 % (Р = НД) на 6-му місяці відповідно у групах Лорісти-НД та бісопролол + ГХТ. Як видно, ефективність терапії за даними ДМАТ була дещо нижчою, ніж за даними офісного вимірювання, що порівняно з даними літератури, згідно з якими частота досягнення цільового АТ за даними офісного вимірювання завжди нижча, ніж при ДМАТ, адже офісне вимірювання — це лише частинка, що характеризує підвищений протягом доби АТ.

Динаміка інших показників ДМАТ наведена у табл. 5. За даними табл. 5 на фоні лікування обома препаратами достовірно знизився Макс.САТ. Макс.ДАТ достовірно знизився лише в групі Лорісти-НД. Обидві схеми лікування достовірно не впливали на добовий профіль АТ: ДІ достовірно не змінився в жодній із груп.

Денний САТ і ДАТ, як і 24САТ/24ДАТ, достовірно зменшився в обох групах на етапі 6 місяців лікування та на етапі 3 місяців у групі Лорісти-НД. Достовірне зниження нічного САТ і ДАТ спостерігалось в обох групах на етапі 6 місяців лікування. У групі Лорісти-НД на відміну від групи порівняння спостерігалося достовірне зменшення дПАТ та варіабельності дСАТ. Зниження ПАТ може непрямо свідчити про покращення пружноеластичних властивостей аорти [20]. Зниження ж варіабельності АТ у подальшому може мати позитивне прогностичне значення, адже відомо, що підвищена (а на початку дослідження вона була підвищена порівняно з нормою в обох групах) варіабельність асоціюється зі збільшенням частоти виникнення несприятливих подій [34].

Ефективність обох схем лікування підтверджувалася достовірним зменшенням Час.Ін. та Ін.Пл. для САТ і ДАТ за добу, денний і нічний періоди.
Важливим є те, що препарати призначалися один раз на добу і при обох схемах лікування спостерігалося достовірне зниження ВРП САТ і ШРП САТ, що у подальшому може мати сприятливий вплив на прогноз, адже саме ранковий підйом АТ є однією з причин більш частого виникнення серцево-судинних подій саме у ранкові часи [22, 36].

Вплив призначеного лікування на біохімічні показники та рівень сечової кислоти подано у табл. 6. За результатами табл. 6, під впливом призначеної терапії в обох групах достовірних змін більшості показників, що вивчалися, не відбулося. При цьому слід підкреслити, що негативних змін не відзначено і на фоні прийому комбінації бісопролол + ГХТ, хоча за даними літератури та згідно з більшістю рекомендацій ця комбінація вважається нераціональною перш за все через негативну метаболічну дію. Але у більшості досліджень, в яких показано негативний вплив бета-блокаторів поєднано з ГХТ, застосовували атенолол. Бісопролол є більш селективним бета-адреноблокатором, що значно зменшує його негативну дію на показники вуглеводного та ліпідного обміну. Окрім того, дана комбінація у більшості пацієнтів в нашому дослідженні застосовувалася поєднано з амлодипіном, що, як відомо, має позитивний метаболічний профіль.

Як указувалося вище, гіперурикемія є фактором ризику розвитку серцево-судинної патології та її ускладнень. Отримані дані дали можливість ряду авторів зарахувати гіперурикемію до списку незалежних факторів серцево-судинного ризику [18]. Але невідомо, чи пов’язаний ризик саме з підвищенням рівня сечової кислоти або підвищення рівня сечової кислоти може бути лише маркером метаболічних порушень, які призводять до підвищення ризику виникнення серцево-судинних ускладнень.

У деяких експериментальних дослідженнях було показано, що сечова кислота прямо впливає на гладкі м’язи та ендотелій судин [28, 33]. При цьому підвищений рівень сечової кислоти стимулює активацію ренін-ангіотензинової системи та погіршує функцію ендотелію, а в умовах ішемії відбувається перетворення ферменту ксантиноксиредуктази у ксантиоксидазу, що призводить до зміни метаболізму ксантинів, перетворення сечової кислоти із антиоксиданта в прооксидант та стимуляції оксидативного стресу. Тобто можливо, що сечова кислота є не тільки маркером ризику, але й активним компонентом розвитку АГ.

У дослідженнях PIUMA та SHEP виявлено достовірне збільшення ризику виникнення несприятливих подій при збільшенні вмісту сечової кислоти у пацієнтів з АГ [17, 31]. Окрім того, у дослідженні PIUMA ризик виникнення ССУ збільшувався при рівні сечової кислоти < 268 ммоль/л, що свідчить про наявність J-подібного зв’язку. У роботі С.М. Коваль зі співавторами було проведено аналіз зв’язку рівня сечової кислоти з наявністю інших факторів ризику та ураженням органів-мішеней у 71 хворого на гіпертонічну хворобу віком від 35 до 65 років (середній вік — 54,10 ± 1,78 року) [1]. Чоловіків було 38 (53,5 %), жінок — 33 (46,5 %). Встановлено, що гіперурикемія в першу чергу асоціювалася з наявністю і вираженістю у хворих таких компонентів метаболічного синдрому (МС), як абдомінальне ожиріння, комбінована дисліпідемія, гіпертригліцеридемія та порушення толерантності до глюкози. Отримані дані, на думку авторів, можуть бути додатковим обґрунтуванням для зарахування гіперурикемії до переліку компонентів МС. Окрім того, виявлено позитивну кореляцію між рівнем ДАТ, ЧСС та сечової кислоти в крові у хворих як з гіперурикемією, так і без неї. Встановлено підвищення ступеня ГЛШ у хворих на гіперурикемію порівняно з хворими із нормальними рівнями сечової кислоти в крові, що відповідає результатам японського дослідження, в якому брали участь 3305 чоловіків віком 35–66 років і в якому було показано збільшення відсотка осіб із ГЛШ при збільшеному рівні сечової кислоти (OR = 1,58; Р < 0,001).

У дослідженні SHEP було також виявлено, що на фоні прийому тіазидних діуретиків у 50 % пацієнтів відбувалося збільшення рівня сечової кислоти, що асоціювалося зі збільшенням ризику виникнення серцево-судинних подій. Із цього випливає висновок про необхідність проведення моніторування рівня сечової кислоти на фоні прийому діуретиків.

У нашому дослідженні ми спостерігали достовірне зменшення рівня сечової кислоти тільки у групі Лорісти-НД вже на 3-му місяці терапії, яке посилювалося при подальшому лікуванні на етапі 6 місяців, незважаючи на те, що пацієнти приймали достатньо високу дозу ГХТ, який, як відомо, сприяє­ збільшенню цього показника (табл. 6). У дослідженні LIFE та багатьох інших дослідженнях було показано, що лозартан знижує рівень сечової кислоти. Вважається, що лозартан блокує реабсорбцію сечової кислоти у проксимальних відділах трубочок нирок. Окрім того, лозартан сприяє підвищенню рівня РН сечі, і сечова кислота краще розчиняється, відповідно, краще виводиться. Цікавим є той факт, що такий вплив на пуриновий обмін притаманний тільки лозартану. У дослідженнях G. Würzner зі співавторами та B. Rayner зі співавторами порівнювали вплив ірбесартану та кандесартану з лозартаном на рівень АТ та сечової кислоти [26, 37]. Виявилося, що при однаковій антигіпертензивній ефективності лише лозартан позитивно впливав на рівень сечової кислоти. Це особливо важливо для хворих із МС та подагрою, в яких порушений пуриновий обмін.

У групі бісопролол + ГХТ достовірних змін рівня сечової кислоти ми не спостерігали, що є позитивним, адже у цій групі також застосовували ГХТ 25 мг, та бісопрололу не притаманний вплив на рівень сечової кислоти.

У подальшому ми спостерігали, як змінювався рівень сечової кислоти залежно від початкового його рівня: збільшеного (понад 415 мкмоль/л у чоловіків та 350 мкмоль/л у жінок) або нормального. Ці дані наведено на рис. 3. У підгрупі з нормальним початковим рівнем цього показника (n = 23) з групи Лорісти-НД спостерігалося недостовірне зменшення рівня сечової кислоти з 343,8 ± 13,5 до 335,5 ± 12,6 та 326,8 ± 20,6 мкмоль/л (відповідно на початку та на 3-му і 6-му місяцях лікування). У даній підгрупі на фоні прийому комбінації бісопролол + ГХТ (n = 20) спостерігалося недостовірне збільшення рівня сечової кислоти з 315,1 ± 16,3 до 367,7 ± 40,6 та 342,0 ± 34,1 мм рт.ст. (відповідно на початку та на 3-му і 6-му місяці лікування). У підгрупі з підвищеним рівнем сечової кислоти вже на 3-му місяці терапії в групі Лорісти-НД достовірно знизився середній рівень сечової кислоти з 508,0 ± 18,1 до 363,1 ± 42,9 мкмоль/л (Р = 0,009). Це зниження продовжилося і на 6-му місяці лікування до 333,3 ± 35,0 мкмоль/л (Р = 0,007). У підгрупі з підвищеним рівнем сечової кислоти під впливом комбінації бісопролол + ГХТ достовірних змін рівня сечової кислоти ми не спостерігали. Загалом рівень сечової кислоти знизився у підгрупі з початково підвищеним рівнем сечової кислоти під впливом препарату Лоріста-НД на 34,4 %, а під впливом комбінації бісопролол + ГХТ — на 11,1 % (Р = 0,05 між групами). Останнє, імовірно, пов’язано з тим, що усім пацієнтам, а особливо хворим із підвищеними рівнями холестерину та сечової кислоти, включеним у дослідження, рекомендували модифікацію способу життя, в тому числі дієту зі зниженим умістом пуринів.

Таким чином, препарату Лоріста-НД на відміну від комбінації бісопролол + ГХТ притаманні урико­зуричні властивості, які були особливо виражені при початково підвищеному рівні сечової кислоти, що дозволяє рекомендувати цей препарат пацієнтам із порушеним пуриновим обміном.

Оцінка переносимості. Призначене лікування добре переносилося хворими. Побічні реакції у групі Лорісти-НД спостерігалися на першому місяці лікування у 3 (9,4 %) пацієнтів: у всіх реєструвався головний біль, що скоріше був пов’язаний не стільки з прийомом препарату Лоріста-НД, скільки з підвищеним АТ, який спостерігався у перші тижні прийому. Ці побічні реакції не призвели до відміни препарату Лорісти-НД. На 3-му місяці лікування побічні реакції загалом були зареєстровані у 8 (25 %) хворих: у 3, як було зазначено, — головний біль у перші тижні лікування та у 5 пацієнтів відмічалися такі побічні дії: у 3 — головний біль на 2-му місяці лікування та у 2 пацієнтів виникли набряки гомілок, що було пов’язано з прийомом амлодипіну. Проте жоден побічний ефект не призвів до відміни призначеного лікування. Набряки на гомілках були незначними, а ефективність зниження АТ високою, що дало підстави до продов­ження терапії. На 6-му місяці лікування побічні реакції — набряки на нижніх кінцівках — виникли ще в однієї пацієнтки. Таким чином, у групі Лорісти-НД частота побічних реакцій становила 28,1 %.

У групі бісопролол + ГХТ подібні реакції на етапі 3-го місяця лікування були зареєстровані у 10 пацієнтів (37 %): у 4 пацієнтів відзначався головний біль на першому місяці лікування, що було пов’язано більше з підвищенням АТ; у 2 пацієнтів ЧСС зменшилася до < 50 уд/хв, що потребувало зменшення дози бісопрололу до 5 мг/добу; в 1 пацієнта на першому місяці прийому відзначалося відчуття похолодіння кінцівок, яке значно зменшилося після додавання амлодипіну; у 3 пацієнтів виникли периферичні набряки на фоні прийому амлодипіну, які не призвели до відміни призначеного лікування. На 6-му місяці побічні реакції у даній групі були зареєстровані у 12 (44,4 %) пацієнтів (різниця з групою Лорісти-НД недостовірна): в 1 пацієнта з’явилися набряки та ще в однієї пацієнтки — почервоніння лиця, що скоріше було пов’язано з прийомом амлодипіну.

Таким чином, обидві схеми лікування добре переносилися хворими протягом 6 місяців, але під час терапії на основі препарату Лоріста-НД у 1,6 раза спостерігалося менше побічних ефектів.

Оцінка прихильності до лікування. Прихильність хворих до лікування визначалася нами за допомогою обчислення індексу на основі розрахунку кількості таблеток, що пацієнту було видано (КВТ) (пацієнт забезпечувався ліками на 4 тижні), кількості таблеток, що їх пацієнт повернув (КПТ), та кількості днів (КД), що пацієнт мав приймати ліки:

Прихильність > 80 % вважалася високою, 60–80 % — помірною та < 60 % — низькою. Визначення проводили тільки для комбінацій Лорісти-НД та бісопролол + ГХТ.

Виявилося, що більшість пацієнтів мали високу та помірну прихильність — 31 (96,9 %) у групі Лорісти-НД та 25 (92,6 %) у групі порівняння, що дещо більше, ніж за даними літератури (особливо для бета-блокаторів — 43 %) [10]. Це можна пояснити тим, що, по-перше, режим призначення був зручний — один раз на добу. По-друге, ліки видавалися пацієнтам безкоштовно, що певною мірою збільшувало імовірність того, що пацієнти будуть правильно приймати препарат. По-третє, пацієнти були учасниками дослідження, і лікарі були зацікавлені в отриманні результату, а тому жорстко контролювали виконання своїх рекомендацій. Висока прихильність в обох групах збільшувала вірогідність того, що пацієнти будуть продовжувати приймати ліки і після закінчення участі у дослідженні, що, в свою чергу, забезпечить контроль АТ у подальшому, а не тільки на етапі 6 місяців лікування.

Таким чином, за даними офісного вимірювання та добового моніторування комбіноване лікування на основі препарату Лоріста-НД і комбінації препаратів бісопролол + ГХТ було ефективним щодо зниження АТ, суттєво не впливало на показники вуглеводного та ліпідного обмінів, добре переносилося та характеризувалося високою прихильністю у хворих із помірною та тяжкою неускладненою АГ. Проте терапія на основі препарату Лоріста-НД на відміну від комбінації бісопролол + ГХТ сприяла достовірному зниженню дПАТ та початково підвищеної варіабельності дСАТ, достовірному зменшенню рівня сечової кислоти, особливо у пацієнтів з його підвищеним на початку дослідження рівнем, та характеризувалася в 1,6 раза меншою частотою виникнення побічних ефектів.

Висновки

1. За даними офісного вимірювання АТ комбіноване лікування на основі препарату Лоріста-НД було таке ж ефективне, як і лікування на основі комбінації бісопролол + ГХТ: офісний САТ/ДАТ достовірно знизився з 174,4 ± 1,1/99,30 ± 1,04 до 129,5 ± 1,3/79,7 ± ± 1,0 мм рт.ст у групі Лорісти-НД та з 172,4 ± 1,6/97,6 ± ± 1,3 до 130,2 ± 1,5/81,1 ± 1,7 мм рт.ст. у групі бісопролол + ГХТ; цільового АТ було досягнуто у 96,9 та 92,6 % пацієнтів відповідно. Тобто, якщо лікар зацікавлений у результатах роботи та проводить агресивну антигіпертензивну терапію, то цільового АТ можна досягти у значної більшості хворих з неускладненою помірною та тяжкою АГ.

2. На фоні призначеної терапії середнє зниження середньодобового САТ/ДАТ становило 24,6 ± 1,3/17,6 ± 1,1 мм рт.ст. у групі Лорісти-НД, що достовірно не відрізнялося від зниження цих показників у групі бісопролол + ГХТ — 24,1 ± 1,8/ 16,9 ± 1,2 мм рт.ст. Групи достовірно не відрізнялися за ступенем зниження денного та нічного АТ. Цільового середньодобового АТ було досягнуто у 62,5 та 51,9 % (Р = НД) на 3-му місяці лікування, у 75 та 66,7 % (Р = НД) на 6-му місяці відповідно у групах Лорісти-НД та бісопролол + ГХТ.

3. Антигіпертензивна ефективність обох комбінацій (і на основі препарату Лоріста-НД, і на основі комбінації препаратів бісопролол + ГХТ) підтверджувалась достовірними та значними зниженнями індексів навантаження часом і площею, величини та швидкості ранкового підйому САТ. Але лише під впливом лікування на основі Лорісти-НД спостерігалося достовірне зменшення денного ПАТ і варіабельності денного САТ, що при подальшому лікуванні може мати позитивне прогностичне значення.

4. Не спостерігалося негативного впливу обох комбінацій антигіпертензивних препаратів на рівень електролітів, глюкози та ліпідів, а рівень сечової кислоти достовірно зменшувався лише у групі Лорісти-НД з 394,8 ± 17,9 до 341,8 ± 15,0 (Р < 0,05) та 325,3 ± 16,3 (P < 0,01) мкмоль/л відповідно на 3-му та 6-му місяцях. При цьому у пацієнтів із початково підвищеним рівнем сечової кислоти урикозуричні властивості терапії на основі Лорісти-НД були найбільш вираженими — рівень сечової кислоти достовірно знизився на 34,4 % (на етапі 6 місяців), що дозволяє рекомендувати цей препарат пацієнтам із порушеним пуриновим обміном. У групі бісопролол + ГХТ достовірних змін рівня сечової кислоти ми не спостерігали.

5. Призначене лікування на основі препарату Лоріста-НД добре переносилось хворими, призводячи до виникнення м’яких побічних реакцій, які не потребували відміни препаратів, лише у 28,1 %, що було недостовірно, але у 1,6 раза менше, ніж при лікуванні на основі комбінації бісопролол + ГХТ — 44,4 %. Обидві схеми комбінованого лікування характеризувалися високою прихильністю.