Международный неврологический журнал 1(11) 2007
Вернуться к номеру
Лечение психотической формы большого депрессивного расстройства антидепрессантами: возможная роль sigma-рецепторoв. Расширенный реферат
Авторы: Stephen M. Stahl, MD, PhD, Директор Института неврологии, профессор кафедры психиатрии Калифорнийского университета, Сан Диего, США
Рубрики: Неврология
Разделы: Справочник специалиста
Версия для печати
Для психотической (бредовой) формы большого депрессивного расстройства (БДР) характерна депрессивная симптоматика в сочетании с бредом и иногда с галлюцинациями. Ею страдают примерно четверть всех больных, госпитализированных по поводу депрессивных расстройств. Для нее характерны более частые обострения и госпитализации, большие длительность приступов, тяжесть инвалидизации и риск самоубийств, чем при непсихотической форме БДР. Некоторые исследования показали, что за пятнадцатилетний период наблюдения смертность при психотической форме БДР составила 41 % против 20 % у больных непсихотической формой. К сожалению, эта форма БДР плохо поддается лечению. Эффективными, но ограниченно применяемыми из-за большого количества отрицательных действий признаны электросудорожная терапия (ЭСТ), а также атипичные антипсихотики, такие как оланзапин и рисперидон. Наиболее часто применяют комбинацию трициклических антидепрессантов (ТАД) с антипсихотическими средствами. Есть данные о применении селективных ингибиторов обратного захвата сертонина (СИОЗС), в том числе и в комбинации с антипсихотическими препаратами. В настоящее время изучается действие антагонистов глюкокортикоидных рецепторов, таких как миферпистон, применение которых основано на фактах повышения у больных активности гипоталамо-гипофизарно-адреналового взаимодействия. Их длительное применение, однако, ограничено у женщин в связи с антагонизмом прогестерона.
Известно, что лечению ТАД поддаются примерно 30–40 % больных ПФБДР. Если к ТАД добавляются антипсихотические средства, отклик на лечение более выражен, чем при лечении каждым из лекарств в отдельности. Например, монотерапия ТАД и антипсихотическими средствами по отдельности дала положительный результат у 34 и 51 % респондеров соответственно, тогда как их сочетанное применение увеличило отклик до 77 %. Последние данные о применении вместо ТАД препаратов группы СИОЗС показывают, что при использовании флуоксетина, циталопрама или пароксетина в комбинации с оланзапином или перфеназином число респондеров достигло 70 %. Негативная симптоматика при шизофрении хорошо поддавалась лечению при комбинации оланзапина и флувоксамина. Столь же эффективна и безопасна комбинация флувоксамина с типичными антипсихотическими средствами.
СИОЗС более эффективны при психотической форме БДР в виде монотерапии по сравнению с ТАД. Наиболее изучен здесь флувоксамин. Так, в одном из исследований дозировка флувоксамина 300 мг в сутки позволила достичь уровня респондеров 84,2 % через 6 нед. В другом шестинедельном исследовании аналогичные данные получены при сравнении флувоксамина в комбинации или с плацебо, или с пиндололом — 80 и 85 % соответственно при более раннем начале действия (на 3-й и 4-й нед.) в группе, получавшей комбинацию с пиндололом; p < 0,05 (рис. 1). Во всех этих случаях уровень депрессии по НАМ-D составлял < 8, а выраженность психотической сипмтоматики по DDERS — 0.
2007/27/1.png)
Шестинедельное двойное слепое сравнительное исследование флувоксамина в дозе 300 мг в сутки с такой же дозировкой венлафаксина показало уровень отклика на лечение 78,6 % против 58,3 % соответственно (рис. 2).
2007/27/2.png)
Изучалась также способность флувоксамина предотвращать рецидивы психотической формы БДР (доза 300 мг/сут. в течение 6 нед. и 30-месячный катамнез, во время которого больные в течение 6 мес. продолжали получать 300 мг/сут. флувоксамина или 200 мг/сут. флувоксамина в течение 24 мес.). В течение первых 6 мес. рецидивов не было. На протяжении последующих 24 мес. ремиссия сохранялась у 80 % больных, а у 20 % за этот период был однократный рецидив. При этом профиль безопасности и переносимости флувоксамина был сравним у этих больных с таковым при непсихотической форме БДР. Таким образом, было показано, что монотерапия СИОЗС составляет хорошую альтернативу как ЭСТ, так и комбинации ТАД с антипсихотическими средствами. Последняя, как известно, увеличивает риск негативных лекарственных взаимодействий и побочных эффектов, к которым (при применении типичных антипсихотиков) больные с аффективными нарушениями особенно чувствительны.
Современные исследования действия антидепрессантов на психотические формы БДР направлены на выяснение особенностей их взаимодействия с σ-рецепторами. Эти рецепторы, регулирующие активность глутаминергических систем, поначалу относили к опиатным, а затем к феноциклидиновым рецепторам. Несмотря на то что их рецепторные связи можно установить, довольно трудно осмыслить их в терминах агонизма / антагонизма. По сравнению с большинством рецепторов, расположенных только в клеточных мембранах, σ-рецепторы содержатся в динамических белках эндоплазматического ретикулума, которые, как полагают, нарушают системы вторичных межклеточных связей, особенно связывание кальция. σ-рецепторы обильно представлены в мозге, легких, сердце, мышцах, печени и почках. Несмотря на то что в литературе упоминаются только два подтипа рецепторов: σ1 и σ2, — их, вероятно, существует большее число. σ1-рецепторы обнаружены в гранулярном слое мозжечка, сингулярных ядрах, в СА3-области гиппокампа, гипоталамусе и мосте. Большое скопление σ2-рецепторов наблюдается в коре, гиппокампе, габенулярном ядре, паравентрикулярном и супраоптическом ядрах гипоталамуса и некоторых краниальных ядрах. σ1-рецепторы участвуют в процессах запоминания и обучения, стресса, тревоги, депрессии, агрессии, фармакозависимости, а также в психотических и нейропротективных процессах. Так, антипсихотик галоперидол является мощным σ-антагонистом.
Исследования показали степень сродства некоторых антидепрессантов к σ-рецепторам мозга крыс (табл. 1), выраженность которого определяет их клиническую активность. Как видно из табл. 1, наибольшим сродством (при сравнении двух видов рецепторов) обладает флувоксамин, затем сертралин, флуоксетин, циталопрам и т.д. Неясно, являются ли СИОЗС агонистами, антагонистами или парциальными агонистами σ-рецепторов. Клинические исследования также подкрепляют данные об эффективности флувоксамина при лечении психотической формы БДР и усилении действия антипсихотиков при сочетании с ним в лечении негативной симптоматики шизофрении.
2007/27/3.png)
Таким образом, при психотической форме БДР СИОЗС опережают ТАД как по эффективности, так и по переносимости и могут в отличие от ТАД применяться и в качестве монотерапии.
Эффективность монотерапии флувоксамином при психотической форме БДР по сравнению с другими антидепрессантами, вероятно, связана с высоким сродством этого препарата к σ-рецепторам.
CNS Spectr. — 2005. — 10(4). — 319-323
1. Coryell W., Pfohl B., Zimmerman M. The clinical and neuroendocrine features of psychotic depression // J. Nerv. Ment. Dis. 1984; 172: 521-528.
2. Basso M.R., Bornstein R.A. Neuropsychological deficits in psychotic versus nonpsychotic unipolar depression // Neuropsychology. 1999; 13:69-75.
3. Thakur M., Hays J., Ranga K., Krishnan R. Clinical, demographic and social characteristics of psychotic depression // Psychiatry Res. 1999; 86: 99-106.
4. Hori M., Shiraishi H., Koizumi J. Delusional depression and suicide // Jpn. J. Psychiatry Neurol. 1993; 47: 811-817.
5. Schatzberg A.F., Rothschild A.J. Psychotic (delusional) major depression: should it be included as a distinct syndrome in DSM-IV? // Am. J. Psychiatry. 1992; 149: 733-745.
6. Vythilingam M., Chen J., Bremner J.D., Mazure C.M., Maciejewski P.K., Nelson J.C. Psychotic depression and mortality // Am. J. Psychiatry. 2003; 160: 574-576.
7. Perry P.J., Morgan D.E., Smith R.E. et al. Treatment of unipolar depression accompanied by delusions: ECT versus tricyclic antidepressant-antipsychotic combinations // J. Affect Disord. 1982; 4: 195-200.
8. Parker G., Roy K., Hadzi-Pavlovic D. et al. Psychotic (delusional) depression: a meta-analysis of physical treatments // J. Affect Disord. 1992; 24: 17-24.
9. Muller-Siecheneder F., Muller M.J., Hillert A. et al. Risperidone versus haloperidol and amitriptyline in the treatment of patients with a combined psychotic and depressive syndrome // J. Clin. Psychopharmacol. 1998; 18: 111-120.
10. DeBattista C., Solvason H.B., Belanoff J. et al. Treatment of psychotic depression // Am. J. Psychiatry. 1997; 154: 1625-1626.
11. Kroessler D. Relative efficacy rates for therapies of delusional depression // Convuls. Ther. 1985; 1: 173-182.
12. Coryell W. The treatment of psychotic depression // J. Clin. Psychiatry. 1998; 59 (Suppl. 1): 22-29.
13. Khan A., Noonan C., Healey W. Is a single tricyclic antidepressant trial and active treatment for psychotic depression? // Prog. Neuropsychopharmacol Biol. Psychiatry. 1991; 15: 765-770.
14. O'Neal B.L., Smith C.L., Trivedi M. Evaluation of newer treatment interventions for psychotic depression // Curr. Psychiatry Rep. 2000; 2: 305-309.
15. Schatzberg A.F. New approaches to managing psychotic depression // J. Clin. Psychiatry. 2003; 64 (Suppl. 1): 19-23.
16. Dub е S., Rothschild A.J., Andersen S.W., Sanger T.M., Hostetler J., Tohen M.F., Tollefson G.D. Olanzapine-fluoxetine combination for psychotic major depression // Eur. Neuropsychopharmacol. 2002: 12 (Suppl. 3): S.180.
17. Matthews J.D., Bottonari K.A., Polania L.M. et al. An open study of olanzapine and fluoxetine for psychotic major depressive disorder: an interim analysis // J. Clin. Psychiatry. 2002; 63: 1164-1170.
18. Belanoff J.K., Rothschild A.J., Cassidy F. et al. An open label trial of C-1073 (mifepristone) for psychotic major depression // Biol. Psychiatry. 2001; 52: 386-392.
19. Belanoff J.K., Flores B.H., Kalezhan M. et al. Rapid reversal of psychotic depression using mifepristone // J. Clin. psychopharmacol. 2001; 21: 516-521.
20. Schatzberg A.F., Posener J.A., DeBattista C. et al. Neuropsychological deficits in psychotic versus nonpsychotic major depression and no mental illness // Am. J. Psychiatry. 2000; 157: 1095-1100.
21. Horden A., Holt N.F., Burt C.G. Amitriptyline in depressive states // Br. J. Psychiatry. 1963; 109: 815-825.
22. Kantor S.J., Glassman A.H. Delusional depression: natural history and response to treatment // Br. J. Psychiatry. 1977; 133: 351-360.
23. Nelson J.C., Bowers M.B. Delusional unipolar depression: description and drug response // Arch. Gen. Psychiatry. 1978; 35: 1321-1328.
24. Spiker D.G., Weiss J.C., Dealy R.S. et al. The pharmacological treatment of delusional depression // Am. J. Psychiatry. 1985; 142: 430-436.
25. Kroessler D. Relative efficacy rates for therapies of delusional depression // Convuls. Ther. 1985; 1: 173-182.
26. Minter R.E., Mandel M.R. The treatment of psychotic major depressive disorder with drugs and electroconvulsive therapy // J. Nerv. Ment. Dis. 1979; 167: 726-733.
27. Konig F., von Hippel C., Petersdorff T., Neuhoffer-Weiss M., Wolfersdorf M., Kaschka W.P. First experiences in combination therapy using olanzapine with SSRIs (citalopram, paroxetine) in delusional depression // Neuropsychobiology. 2001; 43: 170-174.
28. Rothschild A.J., Samson J.A., Bessette M.P., Carter-Campbell J.T. Efficacy of the combination of fluoxetine and perphenazine in the treatment of psychotic depression // J. Clin. Psychiatry. 1993; 54: 338-342.
29. Lammers C.H., Deuschle M., Weigmann H. et al. Coadministration of clozapine and fluvoxamine in psychotic patients clinical experience // Pharmacopsychiatry. 1999; 32: 76-77.
30. Hiemke C., Peled A., Jabarin M. et al. Fluvoxamine augmentation of olanzapine in chronic schizophrenia: pharmacokinetic interactions and clinical effects // J. Clin. Psychopharmacol. 2002; 22: 502-506.
31. Silver H. Fluvoxamine as an adjunctive agent in schizophrenia // CNS Drug. Rev. 2001; 7: 283-304.
32. Silver H. Selective serotonin reuptake inhibitor augmentation in the treatment of negative symptoms of schizophrenia // Int. Clin. Psychopharmacol. 2003; 18: 305-313.
33. Zanardi R., Franchini L., Gasperini M., Perez J., Smeraldi E. Double-blind controlled trial of sertraline versus paroxetine in the treatment of delusional depression // Am. J. Psychiatry. 1996; 153: 1631-1633.
34. Gatti F., Bellini L., Gasperini M., Perez J., Zanardi R., Smeraldi E. Fluvoxamine alone in the treatment of delusional depression // Am. J. Psychiatry. 1996; 153: 414-416.
35. Zanardi R., Franchini L., Gasperini M., Lucca A., Smeraldi E., Perez J. Faster onset of action of fluvoxamine in combination with pindolol in the treatment of delusional depression: a controlled study // J. Clin. Psychopharmacol. 1998; 18: 441-446.
36. Simpson G.M., El Sheshai A., Rady A., Kingsbury S.J., Fayek M. Sertraline as monotherapy in the treatment of psychotic and nonpsychotic depression // J. Clin. Psychiatry. 2003; 64: 959-965.
37. Zanardi R., Franchini L., Serretti A., Perez J., Smeraldi E. Venlafaxine versus fluvoxamine in the treatment of delusional depression: a pilot double-blind controlled study // J. Clin. Psychiatry. 2000; 61: 26-29.
38. Zanardi R., Franchini L., Gasperini M., Smeraldi E., Perez J. Long-term treatment of psychotic (delusional) depression with fluvoxamine: an open pilot study // Int. Clin. Psychopharmacol. 1997; 12: 195-197.
39. Spiker D.G., Kupfer D.J. Placebo response rates in psychotic and nonpsychotic depression // J. Affect. Disord. 1988; 14: 21-23.
40. Glassman A.H., Roose S.P. Delusional depression: a distinct clinical entity? // Arch. Gen. Psychiatry. 1981; 38: 424-427.
41. Smeraldi E., Cavallaro R., Di Rosa M., Della Maggiore P., Brancato V. Prevalence and risk factors of involuntary movement disorders in a neuroleptic-treated population: a comparison between schizophrenic spectrum and non-schizophrenic spectrum patients // Schizophr. Res. 1991; 4: 367-368.
42. Debonnel G., de Montigny C. Modulation of NMDA and dopaminergic neurotransmissions by sigma ligands: possible implications for the treatment of psychiatric disorders // Life Sci. 1996; 58: 721-734.
43. Takebayashi M., Hayashi T., Su T.P. Nerve growth factor-induced neurite sprouting in PC12 cells involves sigma1-receptors: implications for antidepressants // J. Pharmacol. Exp. Ther. 2002; 303: 1227-1237.
44. Guitart X., Codony X., Monroy X. Sigma receptors: biology and therapeutic potential // Psychopharmacology (Berl.). 2004; 174: 301-319.
45. Waterhouse R.N., Mardon K., Giles K.M., Collier T.L., O'Brien J.C. Halogenated 4-(phenoxymethyl)piperidines as potential radiolabeled probes for sigma-1 receptors: in vivo evaluation of [123I]-1-(iodopropen-2-yl)-4-[(4-cyanophenoxy)methyl]piperidine. J. Med. Chem. 1997; 40: 1657-1667.
46. John C.S., Lim B.B., Geyer B.C., Vilner B.J., Bowen W.D. 99mTc-labeled sigma-receptor-binding complex: synthesis, characterization, and specific binding to human ductal breast carcinoma (T47D) cells // Bioconjug. Chem. 1997; 8: 304-309.
47. Bergeron R., Debonnel G. Effects of low and high doses of selective sigma ligands: further evidence suggesting the existence of different subtypes of sigma receptors // Psychopharmacology (Berl.). 1997; 129: 215-224.
48. Maurice T., Urani A., Phan V.L., Romieu P. The interaction between neuroactive steroids and the sigma1 receptor function: behavioral consquences and therapeutic opportunities // Brain Res. Rev. 2001; 37: 116-132.
49. Maurice T., Lockhart B.P. Neuroprotective and anti-amnesic potentials of sigma receptor ligands // Prog. Neuropsychopharmacol Biol. Psychiatry. 1997; 21: 69-102.
50. Ucar H., Cacciaguerra S., Spampinato S., et al. 2(3H)-benzoxazolone and 2(3H)-benzothiazolone derivatives: novel, potent and selective sigma1 receptor ligands // Eur. J. Pharmacol. 1997; 335: 267-273.
51. Senda T., Matsuno K., Okamoto K., Kobayashi T., Nakata K., Mita S. Ameliorating effect of SA4503, a novel sigma1 receptor agonist, on memory impairments induced by cholinergic dysfunction in rats // Eur. J. Pharmacol. 1996; 315: 1-10.
52. Wang H.H., Chien J.W., Chou Y.C., Liao J.F., Chen C.F. Anti-amnesic effect of dimemorfan in mice // Br. J. Pharmacol. 2003; 138: 941-949.
53. Phan V.L., Urani A., Romieu P., Maurice T. Strain differences in sigma1 receptor-mediated behaviours are related to neurosteroid levels // Eur. J. Neurosci. 2002; 15: 1523-1534.
54. Urani A., Romieu P., Portales-Casamar E., Roman F.J., Maurice T. The antidepressant-like effect induced by the sigma1 receptor agonist igmesine involves modulation of intracellular calcium mobilization // Psychopharmacology (Berl.). 2002; 163: 26-35.
55. Kamei H., Kameyama T., Nabeshima T. Effects of sigma receptor ligands on conditioned fear stress // Methods Find. Exp. Clin. Pharmacol. 1998; 20: 613-618.
56. Schumacher M., Akwa Y., Guennoun R. et al. Steroid synthesis and metabolism in the nervous system: trophic and protective effects // J. Neurocytol. 2000; 29: 307-326.
57. Urani A., Romieu P., Roman F.J., Maurice T. Enhanced antidepressant effect of sigma1 receptor agonists in beta(25-35)-amyloid peptide-treated mice // Behav. Brain. Res. 2002; 21: 239-247.
58. Reddy D.S., Kaur G., Kulkarni S.K. Sigma (sigma1) receptor-mediated antidepressant-like effects of neurosteroids in the Porsolt forced swim test // Neuroreport. 1998; 9: 3069-3073.
59. Maurice T., Phan V.L., Urani A., Kamei H., Noda Y., Nabeshima T. Neuroactive neurosteroids as endogenous effectors for the sigma1 receptor: pharmacological evidence and therapeutic opportunities // Jpn. J. Pharmacol. 1999; 81: 125-155.
60. Akunne H.C., Whetzel S.Z., Wiley J.N., et al. The pharmacology of the novel and selective sigma ligand, PD 144418 // Neuropharmacology. 1997; 36: 51-62.
61. Guitart X., Mendez R., Ovalle S. et al. Regulation of ionotropic glutamate receptor subunits in different rat brain areas by a preferential sigma1 receptor ligand and potential atypical antipsychotic // Neuropsychopharmacology. 2000; 23: 539-546.
62. Tam S.W., Cook L. Sigma opiates and certain antipsychotic drugs mutually inhibit (+)-[3H] SKF 10,047 and [3H]haloperidol binding in guinea pig brain membranes // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1984; 81: 5618-5621.
63. McCann D.J., Su T.P. Haloperidol competitively inhibits the binding of (+)-[3H]SKF-10,047 to sigma sites // Eur. J. Pharmacol. 1990; 180: 361-364.
64. Stahl S.M., Shayegan D.K. New discoveries in the development of antipsychotics with novel mechanisms of action: beyond the atypical antipsychotics with serotonin dopamine antagonism // Ellenbroek B.A., Cools R.A., eds. Atypical Antipsychotics. Boston, Mass: Birkhauser; 2000: 215-232.
65. Stahl S.M., Shayegan D.K. Novel mechanisms of action: beyond atypical antipsychotics // den Boer J.A., ter Horst G.J., George M., eds. Current and Future Developments in Psychopharmacology. Amsterdam, Netherlands: Benecke; In press.
66. Pharmaceutical Companies Analysis // Chichester, England: Epsicom Business Intelligence: 2003.
67. Gewirtz G.R., Gorman J.M., Volavka J. et al. BMY 14802, a sigma receptor ligand for the treatment of schizophrenia // Neuropsychopharmacology. 1994; 10: 37-40.
68. Narita N., Hashimoto K., Tomitaka S., Minabe Y. Interactions of selective serotonin reuptake inhibitors with subtypes of sigma receptors in rat brain // Eur. J. Pharmacol. 1996; 307: 117-119.