Международный эндокринологический журнал 2(2) 2005

Введение

Тиреотропин-супрессивная терапия (ТТГ-супрессивная) по-разному трактовалась в различных клинических аспектах и исследованиях. В целом экзогенный тиреоидный гормон (L-тироксин (L-Т4)) применяется для того, чтобы вызвать субклинический тиреотоксикоз. Основанием для такого лечения является тот факт, что фармакологические дозы L-Т4 ведут к уменьшению высвобождения тиреотропина, что, в свою очередь, может ингибировать рост и размножение чувствительных к нему тиреоидных клеток. До того как тиреотропин был достаточно изучен, в качестве показателей ТТГ-супрессии использовали тесты на супрессию тиреолиберина [1]. В настоящее время в США тиреолиберин больше не используется, а для титрования доз L-Т4, вызывающих супрессию ТТГ, применяется ТТГ-содержащая сыворотка. Существуют небольшие разногласия по поводу оптимальной ТТГ-супрессивной терапии, но основной целью является поддержание концентрации ТТГ в сыворотке ниже нормального уровня с нормальным или повышенным содержанием свободного Т4.

Эффективность ТТГ-супрессоров

Для лечения заболеваний щитовидной железы

В качестве ТТГ-супрессора L-Т4 использовался с 1960-х годов для лечения доброкачественных узловых образований щитовидной железы. Целью такого лечения является уменьшение узловых образований и препятствие их дальнейшему росту, что позволяет в дальнейшем избежать хирургических вмешательств из-за компрессионного синдрома или из эстетических соображений. И хотя существуют региональные предпочтения в выборе того или иного вида лечения, почти половина опрошенных эндокринологов из Европы и Северной Америки в последнее время склоняются к использованию ТТГ-супрессоров при лечении типичных случаев этого заболевания [2-4]. Однако результаты лечения узлового зоба ТТГ-супрессорами как в многочисленных клинических исследованиях, так и в терапевтической практике оказались противоречивыми. Многие из опубликованных исследований эффективности ТТГ - подавляющей терапии для уменьшения размеров и ограничения роста узловых образований были краткосрочными, немногочисленными, нерандомизированными, применялись неточные способы измерения результатов лечения, недоставало соответствующей контрольной группы [5]. В некоторых их них не был задокументирован факт соответствующей супрессии ТТГ. Причиной затруднений в интерпретации противоречивых данных может быть разнородная этиология узлового зоба, а также существенная вариабельность темпов роста узловых образований и их чувствительность к ТТГ-супрессорам [6, 7]. В конечном счете, применение аспирационной тонкоигольной биопсии для определения малигнизации образований могло существенно изменить их размер [8].

Наиболее длительное проспективное рандомизированное исследование ТТГ-супрессивной терапии в лечении узлового зоба показало, что у пациентов наблюдалось минимальное уменьшение размера щитовидной железы по прошествии 5 лет с момента окончания лечения (р = 0,051). В сравнении же с контрольной группой лечение препятствовало дальнейшему увеличению щитовидной железы и появлению новых узловых образований [9]. В недавнем исследовании у 27% пациентов, прошедших ТТГ-супрессивную терапию, наблюдалось 50%-ное уменьшение размера основных узловых образований против 17%-ного в контрольной группе (р = 0,04). В ходе исследования у пациентов было также зафиксировано уменьшение числа мелких узловых образований, определяемых с помощью ультразвука, по прошествии 18 месяцев [10].

В ходе нескольких недавних метаанализов была предпринята попытка оценить результаты клинических исследований эффективности ТТГ-супрессоров в лечении доброкачественных узловых образований. Обзор семи проспективных исследований выявил, что терапия ТТГ-супрессорами способствовала уменьшению размеров (по данным УЗИ) узловых образований у 17% пациентов [11]. В результате другого метаанализа пяти рандомизированных исследований выявилось, что применение данной терапии давало в 1,9-2,5 раза больше шансов на 50%-ное уменьшение размера узловых образований в сравнении с контрольной группой [12]. Третий метаанализ шести рандомизированных клинических исследований с применением УЗИ показал, что в ходе лечения у пациентов уменьшился размер узловых образований более чем на 50%, но эти результаты не приобрели статистической значимости [13]. В результате четвертого метаанализа девяти рандомизированных исследований было сделано заключение о несущественной тенденции к уменьшению узловых образований по меньшей мере у 50% пациентов из группы, проходящей терапию с L-Т4 [14].

В каждом исследовании обсуждался оптимальный уровень супрессии ТТГ. В недавнем рандомизированном перекрестном исследовании сравнивался эффект от применения высокоуровневой (сывороточный ТТГ 0,01 мЕд/л) и низкоуровневой (ТТГ 0,4-0,6 мЕд/л) ТТГ-супрессии и выяснилось, что они одинаково эффективны [15]. В ходе исследования было также выявлено, что у пациентов, уже прошедших ТТГ-супрессивную терапию, при лечении плацебо узловые образования увеличивались до прежних размеров. Одним из очень существенных недостатков ТТГ‑супрессивной терапии является то, что после окончания лечения с L-Т4 узловые образования обычно приобретают прежние размеры [16].

В лечении доброкачественных узловых образований существует несколько альтернативных методов применения ТТГ-супрессоров.

Один из них — полная или частичная тиреоидэктомия. Рандомизированные исследования показали, что у пациентов, которые после частичного удаления узлового зоба прошли лечение ТТГ-супрессорами, вероятность повторного образования узлов не уменьшается [17, 18, 19]. Поэтому проведение ТТГ-супрессивной терапии в послеоперационный период не обосновано [20]. Так как гипертиреоз чаще всего развивается после хирургического вмешательства, поддержание низко- или средненормального уровня ТТГ в сыворотке возможно с помощью замещающих доз L-Т4. Однако у пациентов, заболевание которых связано с облучением, терапия с помощью L-Т4 снижает вероятность повторных образований в сравнении с контрольной группой. Эти данные получены в результате нерандомизированного исследования 511 пациентов, которые подверглись облучению области головы и шеи в детстве [21]. Альтернативой терапии ТТГ-супрессорами у пациентов с доброкачественными узловыми образованиями может служить внимательное наблюдение за их состоянием. Пока у пациентов не выявляются симптомы компрессии, это состояние не влечет за собой существенного риска [22]. И наконец, может применяться терапия радиоактивным йодом. Последние исследования показывают, что такой вид лечения является более эффективным и имеет меньше побочных эффектов в сравнении с ТТГ-супрессивной терапией [23].

Для лечения карциномы щитовидной железы

Несмотря на то, что ТТГ-супрессивная терапия широко применяется после тиреоидэктомии у пациентов с дифференцированной карциномой щитовидной железы и считается стандартом в лечении, целесообразность ее применения никогда тщательно не оценивалась в ходе каких-либо клинических исследований. Вся доступная информация об эффективности применения данной терапии для предотвращения прогрессирования карциномы щитовидной железы почерпнута из данных литературы. Недавний метаанализ 10 исследований-наблюдений показал, что применение ТТГ-супрессивной терапии в лечении пациентов с дифференцированной карциномой щитовидной железы дает положительные клинические результаты [24].

Для лечения пациентов с карциномой щитовидной железы предлагаются различные дозировки ТТГ-супрессоров. Некоторые авторы настаивают на применении минимальной дозы L-Т4 для снижения содержания ТТГ в сыворотке до уровня немного ниже нормального [25]. Другие считают, что оправдана более агрессивная терапия, в особенности у пациентов группы повышенного риска. В ходе исследования случаев дифференцированной карциномы щитовидной железы сравнивалось состояние 15 пациентов, чей уровень ТТГ в сыворотке был равен 1 мЕд/л после тиреоидэктомии, с группой из 18 пациентов с уровнем ТТГ ниже 0,05 мЕд/л [26]. Среди пациентов этих двух групп не было разницы по возрасту, полу и стадии опухоли перед началом исследования. У пациентов, проходящих ТТГ-супрессивную терапию, наблюдались значительно более долгие периоды ремиссии в сравнении с пациентами второй группы.

Другая группа ученых оценивала влияние данной терапии на состояние пациентов с карциномой щитовидной железы, состоящих в соответствующем реестре США [27]. Какого-либо влияния уровня интенсивности терапии на прогресс болезни у пациентов низкой группы риска не обнаружилось. Однако на пациентов высокой группы риска с опухолью III и IV стадии агрессивная тиреотропин-супрессивная терапия оказывала некоторое защитное действие. В свете этого исследования кажется обоснованным рекомендовать необходимый уровень ТТГ-супрессии в зависимости от степени опухоли и других прогностических факторов. Например, у пациентов, у которых обнаружены антитела к тиреоглобулину и уровень тиреоглобулина в сыворотке невысокий, проведение тиреоидэктомии и терапии радиоактивным йодом обеспечивает малый риск рецидива опухоли. Этим пациентам лучше рекомендовать поддерживать низкий уровень ТТГ в сыворотке, а не мощную ТТГ-супрессивную терапию.

Побочные эффекты ТТГ-супрессивной терапии

Влияние на сердечно-сосудистую систему

У пациентов с низким уровнем ТТГ в сыворотке повышается риск фибрилляции предсердий [28]. Этот факт был недавно подтвержден в результате исследования большой группы пациентов. У пациентов, не принимающих тиреоидные гормоны, с уровнем тиреотропина менее 0,4 мЕд/л (при нормальном уровне свободного Т3 и Т4) фибрилляция предсердий наблюдалась у 12,7% в сравнении с 2,3% у пациентов с эутиреозом [29]. Некоторые [30-33], но не все [34] эхокардиографические исследования контрольных случаев обнаружили ухудшение диастолитической функции в виде удлинения релаксации у пациентов, получающих ТТГ-супрессоры. В ходе некоторых исследований наблюдалось увеличение массы левого желудочка, утолщение его задней стенки и межжелудочковой перегородки. Но эти данные не являются универсальными [30, 31]. Изменения со стороны сердца у пациентов, получающих ТТГ-супрессоры, связаны с пониженной физической активностью. Когда Меркуро и др. [32] сократили дозу L-T4 до минимально необходимой для поддержания концентрации тиреотропина на уровне 0,1 мЕд/л и ниже, эхокардиографические и эргометаболические параметры пациентов нормализовались. Эти исследования проводились в маленьких группах, и некоторые из них были ограничены, так как пациенты контрольных групп не соответствовали по весу и уровню физической активности.

В недавнем исследовании проводилось сравнение показателей коагулограммы у пациентов с опухолью щитовидной железы, получающих ТТГ-супрессоры, с показателями у пациентов с гипотиреозом вследствие лечения опухоли. Исследователи пришли к заключению о том, что ТТГ-супрессивная терапия может оказывать протромботический эффект [35].

Важно знать, влияют ли относительно легкие сердечно-сосудистые изменения у пациентов, получающих L-T4, на продолжительность жизни. В ходе общественного исследования в Великобритании был проанализирован тиреоидный статус группы из 1191 пациента в возрасте от 60 лет и старше. Было выявлено повышение смертности по разным причинам по прошествии 2, 3, 4 и 5 лет после терапии у пациентов с субклиническим тиреотоксикозом (уровень тиреотропина менее 0,5 мЕд/л) в начальной стадии [36]. Увеличение смертности происходило в основном по причине смертности от сердечно-сосудистых заболеваний. По прошествии 10 лет уровни смертности не отличались. Результаты этого исследования основаны на информации, содержащейся в свидетельствах о смерти, которая может быть неполной. К тому же результаты этого исследования не учитывают фактор возраста. А группа пациентов с низким содержанием тиреотропина в сыворотке к моменту начала исследования была несколько старше остальных групп. Это также может объяснять некоторую разрозненность данных.

Влияние на костную систему

Результаты исследований влияния ТТГ-супрессоров на костную систему были несостоятельны по причине применения различных методологий и малого количества примеров. В процессе одного метаанализа были собраны данные о концентрации минеральных веществ в костной ткани женщин, длительное время получающих ТТГ-супрессоры, в сравнении с показателями у здоровых женщин из контрольной группы [37]. В обеих группах у женщин в пременопаузу показатели не отличались. Однако уровень содержания минеральных веществ в костной ткани женщин в постменопаузу в группе получающих лечение был существенно ниже. Эти результаты были подтверждены другим метаанализом, собравшим данные из 41 исследования влияния ТТГ-супрессоров на минеральный состав костей [38]. Этот анализ показал, что при лечении ТТГ-супрессорами у женщин в постменопаузу наблюдается существенная потеря костной массы во всех частях скелета в отличие от женщин в пременопаузу. На данный момент не существует серьезных доказательств того, что ТТГ-супрессивная терапия каким-либо образом влияет на сокращение костной массы у мужчин [39, 40].

Для женщин, получающих ТТГ-супрессоры в период постменопаузы, рекомендуется прием эстрогена, который может предотвратить потерю костной массы вследствие влияния L-Т4 [41]. Лечение с помощью внутривенного введения памидроната приводит к повышению плотности костей у пациентов, получающих ТТГ-супрессоры [42]. Вероятно, что и пероральный прием бисфосфатов также будет эффективен, хотя на данный момент этот аспект еще не изучен.

Симптомы тиреотоксикоза

В зависимости от степени тиреотоксикоза пациенты, получающие L-Т4, могут жаловаться на повышенную возбудимость, непереносимость жары, тремор, потливость, бессонницу, забывчивость, перепады настроения.

В ходе одного двойного слепого перекрестного исследования 24 молодых человека получали 300 мкг L-Т4 или плацебо в течение 3 недель [43]. Мужчинам, получавшим дозы L-Т4, требовалось больше усилий для выполнения визуальных поисковых заданий, что демонстрировало влияние ТТГ-супрессоров на обработку информации центральной нервной системой. Однако дозы L-Т4 в этом исследовании были выше, чем обычно применяемые.

Выводы

Существует множество противоречий в применении ТТГ-супрессоров. Мы считаем, что применение данной терапии обосновано для постоперационного лечения дифференцированной карциномы щитовидной железы. Данные показывают, что терапия ТТГ-супрессорами должна быть более интенсивной для пациентов высокой группы риска, чем для пациентов низкой группы риска (основываясь на размерах опухоли и других прогностических факторах). Лечение доброкачественного узлового зоба не так эффективно: согласно полученным данным, преобладающим эффектом ТТГ-супрессивной терапии является уменьшение размера и замедление роста целого ряда узловых образований. Однако ограниченный положительный эффект от терапии необходимо соизмерять с риском, связанным с длительной ТТГ-супрессивной терапией: развивающимися симптомами тиреотоксикоза, потерей костной массы у женщин в период постменопаузы, повышением риска фибрилляции желудочка. У пациентов с многолетним узловым зобом может развиваться функциональная автономность щитовидной железы. Терапия L-Т4 может привести к развитию ятрогенного тиреотоксикоза. Основываясь на текущих данных, мы считаем, что применение ТТГ-супрессоров не обосновано для лечения пациентов с доброкачественными образованиями щитовидной железы. И если ТТГ-супрессоры все же применяются для лечения узлового зоба, риск должен быть сведен к минимуму за счет применения минимальных доз L-Т4, необходимых для снижения уровня тиреотропина в сыворотке до самого низкого. Длительность терапии ТТГ-супрессорами также не должна превышать 6-12 месяцев в случае отсутствия явных клинических результатов.