Международный эндокринологический журнал 2(2) 2005

Цукровий діабет 2 типу є поширеним неінфекційним захворюванням. Клінічною особливістю його є те, що він вважається вагомим фактором зростання серцево - судинної патології. Серед хворих на інсульти мозку, інфаркт міокарда переважають хворі на цукровий діабет. Загалом цих захворювань у хворих на діабет у 3-4 рази більше, ніж у людей без діабету. Визнання самого діабету як чинника виникнення серцево-судинних захворювань обумовлюється притаманними йому метаболічними порушеннями: хронічною гіперглікемією, дисліпідемією, артеріальною гіпертензією, а також ускладненнями діабету — нефропатією та нейропатіями. Патогенетично діабет 2 типу визнається захворюванням, що виникає внаслідок порушень секреції інсуліну й ефективності його впливу, інсулінодефіциту та інсулінорезистентності. Співвідношення цих фундаментальних змін на різних етапах еволюції захворювання різне. Тому надавати перевагу одному з них недоцільно. І сучасна думка провідних діабетологів зводиться до тези, що цукровий діабет 2 типу є синдромом хронічної гіперглікемії з інсулінодефіцитом на тлі інсулінорезистентності [1].

Якщо розглядати інсулінову секрецію за різних форм порушень вуглеводного обміну, то спостерігається наступне. За порушеної толерантності до глюкози виділення інсуліну на глюкозний стимул зменшується на 27%. Коли ця відповідь зменшується на 51% від потреби, виникають клінічні прояви цукрового діабету. Порушується чи зникає зовсім перша швидка фаза виділення інсуліну (перших 3-4 хвилини) після глюкозного стимулу. Фаза повільного виділення інсуліну, як правило, залишається збереженою. Через те надлишок глюкози в організмі людини використовується не лише для енергетичних і пластичних потреб, а й для депонування енергетичних запасів у жировій тканині. Саме завдяки цьому огрядність серед хворих на цукровий діабет 2 типу спостерігається близько в 60% пацієнтів. Ожиріння саме по собі є чинником інсулінорезистентності та фактором ризику стосовно цукрового діабету. Інсулінорезистентність у своїй природній суті є позитивним пристосуванням людини в умовах збідненого харчування (феномен «ощадливого фенотипу»). Саме завдяки інсулінорезистентності людство змогло переживати тривалі періоди голодного існування й зберегтись як біологічний вид. Надмір харчування, зменшення рухової активності, витрат енергії за умов комфортного існування сприяє ожирінню, та на тлі інсулінорезистентності виникає цукровий діабет 2 типу. Розуміння саме цих фундаментальних засад співвідношення інсулінорезистентності та інсулінодефіциту, їх ролі в еволюції цукрового діабету дозволяє формувати перспективу лікування та змінювати тактику його в часі. Засадничими принципами лікувального процесу є раціональне харчування, режим фізичної активності, медикаменти, самоконтроль [2-4].

Говорячи про режим дієтичного лікування хворих на діабет, по-перше, потрібно відзначити його фізіологічність. Поради щодо харчування хворих на діабет 2 типу можуть бути використані кожною людиною без шкоди для її здоров''я. Фізіологічність харчування зводиться до необхідності збереження співвідношень між вуглеводами, білками та жирами за енергетичною сутністю як 60, 24, 16% відповідно. За цього проводиться вилучення з харчування простих легкодоступних вуглеводів з високим глікемічним індексом. Під глікемічним індексом розуміють відсоток засвоєних вуглеводів стосовно вжитих і міру зростання глікемії після цього. За 100% вважають збільшення глікемії після вживання чистої глюкози.

Хворому на цукровий діабет 2 типу продуктів зі 100%-ним або близьким до нього глікемічним індексом потрібно уникати зовсім (табл. 2). Чи порушує це фізіологічність харчування? Ні. Категорично ні. Провідною складовою цих продуктів є сахароза. А цукор як харчовий продукт почав широко вживатись з 2-ї половини XIX століття, коли налагодилась технологія отримання його з цукрових буряків. Людство не вимерло без вживання сахарози. Джерелом вуглеводів для хворої на діабет людини стає вся зелена городина, каші, відварені картопля, морква, кукурудза, квасоля, горох, хліб з муки грубого помелу, житній хліб. Білок пацієнти отримують як з рослинної їжі, так і з м''яса будь-якого походження без жиру. Кількість жирів обмежується за явного ожиріння, оскільки вони є провідним чинником збільшення ваги. Бажано, щоб половину жирів складали олії. Суттєвих доказів щодо значної переваги олій над тваринними жирами немає. Тому жири повинні вживатись відповідно з харчовими звичками людини. Друге основне правило в харчуванні хворого на діабет — помірність у кількості спожитого та розподіл їжі на 5-6 прийомів впродовж доби. Це повинні бути сніданок, другий сніданок, обід, полудник, вечеря й легкий підвечірок. І виключення простих цукрів, і рівномірне вживання їжі впродовж доби мають єдину мету — зменшення післяхарчової глікемії. Існують чіткі докази, що зменшення післяхарчової глікемії зменшує захворюваність на серцево-судинні хвороби та смертність від них.

Чи існують особливі дієтичні рекомендації, чи певні продукти здатні позбавити людину діабету? Ні! Лише виключення зі вжитку простих цукрів, обмеження кількості з''їденого за один раз і усвідомлене планування свого харчування так, щоб їжа не була додатковим джерелом зростання глікемії. Інколи ці обмеження викликають сум, відчуття знедоленості, безперспективність майбутнього без вживання солодощів. За значного потягу до них використовують цукрозамінники. На сьогодні це неенергомісткі хімічні сполуки: сахарин, аспартам, ацесульфам. Вони створюють солодкий присмак і не збільшують енергетичну цінність вживаних харчів. На цукрозамінники можуть виникати алергійні реакції, диспептичні розлади, сахарин в експерименті сприяє розвитку раку сечового міхура в щурів. До некалоригенних підсолоджувачів належать також злак стевія медова та різноманітні продукти з неї. Стевіозиди, що створюють солодкий присмак стевії, в частини людей викликають не вельми приємні відчуття, в цьому разі без неї можна обійтись. До енергомістких цукрозамінників належать сорбіт, ксиліт, фруктоза. Вони, а також продукти з ними можуть вживатись після досягнення стійкої компенсації цукрового діабету, набуття пацієнтами вміння правильно оцінювати свій стан та планувати власне харчування. Це ж стосується різноманітних продуктів з прикметником «діабетичні». Реальної потреби у використанні цих продуктів у плануванні харчування хворого на діабет, як правило, немає.

Фізичні навантаження для хворих на діабет є неодмінною складовою лікувальних заходів. Мінімальні навантаження — півгодини посильної пішої ходи щоденно — суттєво поліпшують якість життя пацієнта та не є обтяжливими для нього.

Повсякденний досвід свідчить, що плановане харчування, фізичні навантаження не дозволяють досягти рекомендованих критеріїв компенсації цукрового діабету.

Важливо контролювати не лише глікемію натще, але й прандіальну (фіксоване визначення глюкози капілярної крові через 2 год після їжі), оскільки вона розглядається як незалежний фактор ризику серцево-судинної патології. Якщо прандіальна глікемія не перевершує 7,8 ммоль/л і відносний ризик смерті за цього приймати за 1,0, то зростання глікемії до 11,0 сприяє зростанню ризику в 1,5 рази, а якщо більше 11,0 ммоль/л — у 2,1 разу. Коли прандіальну глікемію від 11,1 ммоль/л зменшити на 2 ммоль/л, то ризик смерті зменшується на 28,8% в термін до 20 років. Через це використання медикаментів є неодмінною складовою лікування хворих на діабет. Для цього використовують наступні групи препаратів [5]: глюкомодулятори, секретагоги інсуліну, препарати, що підвищують чутливість до ендогенного інсуліну.

Глюкомодулятори. Це фактично препарати, що доповнюють дієтичні заходи для хворих на діабет. У нашій країні використовується препарат глюкобай. Діючою речовиною його є акарбоза — синтетичний псевдотетрасахарид, який гальмує в кишках активність α-глюкозидази, ферменту, що розщеплює дисахариди до моносахаридів. Унаслідок цього глюкоза не відщеплюється, відповідно не всмоктується у кров і харчова глікемія не зростає. Нерозщеплені дисахариди в значній кількості надходять у дистальні відділи тонкої кишки й у товсту кишку та стають поживою кишкової мікрофлори. При розщепленні дисахаридів посилюється утворення газів, що спричинює метеоризм, посилення перистальтики, біль у животі та діарею. Глюкобай випускається в таблетках по 50 і 100 мг. Лікування розпочинають з дози 50 мг двічі на добу під час прийняття їжі. Дозу поступово нарощують до переносної, щоб досягти бажаної глікемії. Максимальна добова доза 600 мг. Глюкобай протипоказаний при захворюваннях кишок з порушеннями травлення та всмоктування, за гастропарезу та діабетичної діареї, при стриктурах і виразках кишок, дітям до 18 років, вагітним і під час вигодовування груддю.

Найбільш вживаними медикаментами для лікування хворих на діабет є препарати, що посилюють виділення ендогенного інсуліну: сульфаніламіди та глініди.

Сульфаніламідні цукрозменшувальні препарати є провідною групою в лікуванні хворих на діабет. На сьогодні це препарати глібенкламіду, гліклазиду, гліквідону, гліпізиду, глімепіриду. Цукрозменшувальна дія сульфаніламідних препаратів полягає в їх здатності стимулювати β-клітини підшлункової залози до виділення інсуліну. На поверхні β-клітин існують чутливі до сульфаніламідів рецептори. Препарат, взаємодіючи з ними, блокує калієві АТФ-залежні канали, активує кальцієві, й це призводить до виділення β-клітиною інсуліну. Виділення інсуліну у відповідь на глюкозний стимул також обумовлюється блокадою АТФ-залежних калієвих каналів. Різниця полягає в тому, що під впливом інсуліну зменшується вміст глюкози в плазмі крові, послаблюється її зв''язок з рецептором, зменшується синтез АТФ у β-клітині та виділення інсуліну припиняється. Сульфаніламідні препарати стимулюють β-клітини й тоді, коли потреби в цьому може не бути, тобто за низької концентрації глюкози в плазмі крові. Це є небажаним у дії препаратів, оскільки виснажує β-клітини та викликає гіпоглікемічні реакції у пацієнтів. Іншим небажаним наслідком впливу сульфаніламідних препаратів є їх здатність до взаємодії з калієвими АТФ-залежними каналами міокарда та судин. У нормі ці канали закриті, й відкриваються за гіпоксії. Цим забезпечується розширення судин і поліпшення кровопостачання за умов гіпоксії. Закриття каналів посилює гіпоксію, справляє пресорні ефекти, погіршує роботу серця та судин. Важливо, щоб цукрозменшувальні сульфаніламіди вибірково взаємодіяли лише з рецепторами β-клітин. Подібну селективність мають препарати гліклазиду, глімепіриду.

Сульфаміламідні цукрознижувальні препарати первинно призначають у мінімальній терапевтичній дозі. З інтервалом у тиждень дозу нарощують до оптимальної, щоб досягти хорошої компенсації діабету. Подібне ступеневе підвищення дози виправдане існуванням феномену глюкозотоксичності. Це негативна дія високих концентрацій глюкози на інсулярний апарат. За глікемії понад 13,0 ммоль/л глюкоза пригнічує β-клітини та прискорює їх апоптоз. Зменшення глікемії сприяє відновленню активності інсулярного апарату. Відбувається поступове відновлення саморегуляції, саме тому медикаментозна стимуляція повинна бути мінімальною, щоб усувати глюкозотоксичність і не виснажувати β-клітини.

Глібенкламід (препарати глібенкламід, манініл, глібенкламід мікронізований). Випускається в таблетка по 2,5 та 5 мг, мікронізований — по 1,75 і 3,5 мг. Тривалість дії 18-20 год. Початкове призначення, як правило, 10 мг, з подальшою корекцією дози стосовно глікемії. Максимальна добова доза 20 мг. Доцільно призначати всю дозу зранку. Можна 2/3 призначити до сніданку, 1/3 — до обіду. Пізніше призначати не варто, щоб не провокувати нічних гіпоглікемій.

Гліклазид (препарати гліклазид, діаглізид, діабетон МР). Випускаються в таблетках по 80 мг, діабетон МР — 30 мг. Тривалість дії препаратів гліклазиду до 18 год, максимальна добова доза 320 мг. На сьогоднішній день випускається форма препарату діабетон МР із модифікованим вивільненням діючої речовини. Це дало змогу зменшити дозу гліклазиду до 30 мг у таблетці та збільшити тривалість дії до 24 год. Гліклазид у діабетоні МР перебуває між волокнами гідромелази різної розчинності, вона поступово поглинає рідину під час травлення, завдяки чому гліклазид рівномірно вивільнюється із таблетки. Вивільнення препарату співпадає з інтенсивністю травлення та відповідає коливанням глюкози в плазмі крові. Препарат має велику спорідненість до рецепторів β-клітин і незначну — до сульфаніламідних рецепторів міоцитів і судин. Унаслідок цього препарат добре стимулює β-клітини, сприяючи відновленню першої швидкої фази виділення інсуліну. До особливостей препарату належить здатність справляти ангіопротекторний, антиоксидантний, антицитокіновий вплив, пов''язаний зі структурною будовою гліклазиду. У боковій ланці є п''ятичленна біциклічна азотовмістка сполука. Завдяки поступовому виділенню діючої речовини при застосуванні діабетону МР спостерігається менше гліпоглікемічних станів порівняно з іншими сульфаніламідними цукрозменшувальними препаратами тривалої дії. Подібна ощадлива дія діабетону МР не вичерпує інсулінопродукуючої здатності β-клітин і дозволяє збільшити термін його використання та віддалити час переведення пацієнтів на інсулінопрепарати.

Гліквідон (препарат глюренорм). Випускається в таблетках по 30 мг, тривалість дії 8-10 год. Добова доза гліквідону 15-120 мг. Гліквідон повністю метаболізується печінкою, виводиться з організму через шлунково-кишковий тракт, призначається двічі на добу.

Гліпізид (препарати гліпізид, глінез, глібенезе, мінідіаб). Випускається в таблетках по 5 мг. Тривалість його дії 6-12 год, ретардних форм — 18-24 год. Добова доза препарату 5-40 мг. Може призначатись 1 раз на добу.

Глімепірид (препарат амарил). Випускається в таблетках по 1, 2, 3, 4 мг. Тривалість дії препарату 24 год. Добова доза 1-8 мг. Препарат має високую селективність до рецепторів β-клітин підшлункової залози, може посилювати засвоєння глюкози периферійними тканинами. Призначається раз на добу.

Прандіальні стимулятори секреції інсуліну. Це препарати швидкої та короткої дії. До них належать похідні бензойної кислоти (репаглінід) та фенілаланіну (натеглінід).

Репаглінід (препарат новонорм). Випускається в таблетках по 0,5, 1, 2 мг. Препарат діє швидко, метаболізується печінкою та швидко виводиться з організму кишечником. Призначають новонорм під час прийняття їжі. Доза залежить від рівня глікемії. Новонорм може використовуватись самостійно та в комбінації з іншими препаратами.

Натеглінід (препарат старлікс). Випускається в таблетках по 60, 120, 180 мг. Призначають за 1-30 хв до прийняття їжі. Початкова доза 120 мг, необхідна доза визначається рівнем глікемії.

Глініди можуть використовуватись у лікуванні всіх хворих на діабет 2 типу, суттєва перевага їх для молодих мобільних пацієнтів, які не можуть дотримуватись режиму регулярного харчування, а також для пацієнтів похилого віку з серцево-судинною патологією, коли гліпоглікемічні стани є загрозливими для життя пацієнта.

Побічні реакції при застосуванні секретагогів інсуліну. Типовою реакцією, що може виникати при використанні ліків, є алергія. Від неї позбавляються заміною на препарат іншої групи або препарат тієї ж групи, але іншого виробника. Найчастішим ускладненням лікування є гліпоглікемії. До особливостей цих гліпоглікемій належить нетиповий перебіг, повільний розвиток, вони часто виникають уночі. Гіпоглікемії особливо негативно впливають на людей похилого віку. Можливі наступні порушення. Гемодинамічні: спазм судин, тахікардія, аритмії, гіпертонічний криз. Наслідком цих змін можуть бути нестабільна стенокардія, «німа» ішемія міокарда, інфаркт міокарда, раптова смерть. Гемореологічні порушення: зростання активності згортувальної системи крові, збільшення в''язкості крові, зменшення капілярного кровотоку. У результаті цих порушень можуть виникати тромбози, тромбоемболії, інсульти. Неврологічні зміни: порушення пам''яті, уваги, гострі психози, епілептиформні напади, атаксія, парези та паралічі.

Виникнення перерахованих ускладнень більш властиве неселективним цукрозменшувальним сульфаніламідам. Гіпоглікемічні стани погіршують перебіг діабетичної нефропатії, посилюють дистрофічні зміни в організмі, сприяють швидкому виснаженню β-клітин і необхідності інсулінотерапії.

До ускладнень лікування належить також відсутність клінічного ефекту від використання препарату, що настає після тривалого лікування. Ця неефективність лікування носить термін «вторинна сульфаніламідорезистентність». Це застарілий термін, оскільки виникає не спротив дії препарату, а вичерпування інсулінопродукуючої здатності β-клітин. При виникненні подібного стану потрібно старанно проаналізувати, чи істинна ця «резистентність» або ж несправжня. Клінічним показником виступає вага пацієнта. Коли ми спостерігаємо відсутність ефекту від препарату в максимальній добовій дозі та пацієнт не худне, то істинної сульфаніламідорезистентності немає. Потрібно проаналізувати характер харчування, режим фізичної активності, вдало скоригувати їх. Пацієнт неодмінно повинен схуднути. Це стане запорукою зростання чутливості до вживаного препарату. Можна скомбінувати два препарати однієї групи або додати до сульфаніламідів глініди, метформін, тіазолідиндіони. Істинна сульфаніламідорезистентність — це закономірний процес. Рано чи пізно він виникає в усіх хворих на цукровий діабет 2 типу. Клінічною ознакою є схуднення пацієнтів та зростання глікемії.

Лікувати цей вид «резистентності» можна лише призначенням інсулінопрепаратів. Доцільно призначити комбіноване лікування — залишити у мінімальній дозі пероральний препарат і поступово нарощувати дозу інсулінопрепаратів до ефективної.

Метформін. Належить до групи цукрозменшувальних препаратів бігуанідів. Історично це були перші цукрозменшувальні препарати. У 1918 році з французької лілеї виділений препарат гуанітидин, що крім цукрозменшувальної дії мав і доволі токсичну. Здатними викликати молочнокислий ацидоз є інші препарати класу бігуанідів. Через це на сьогодні в лікувальній практиці використовується лише один із них — метформін. Він справляє протиглікемічний вплив, не збільшуючи вмісту інсуліну в плазмі крові. Ефекти метформіну пов''язані зі збільшенням утилізації глюкози м''язами, жировою тканиною, підвищенням чутливості рецепторів печінки до ендогенного інсуліну та гальмуванням глюконеогенезу в ній, уповільненням всмоктування в кишках. Препарати метформіну (метформін, сіофор, глібомет) випускають у таблетках 250, 500, 850 мг. Лікування розпочинають призначенням 500 мг метформіну під час сніданку. За відсутності бажаного ефекту додають по 500 мг ввечері, в обід, доводячи дозу до 2500-3000 мг для досягнення хорошої компенсації діабету. Якщо в пацієнта високі показники глікемії натще, то для пригнічення глюконеогенезу максимум дози зміщують на вечірній час. Побічними реакціями при вживанні метформіну можуть бути алергія, токсичні реакції з боку внутрішніх органів. Найчастішими є реакції органів травної системи: металевий присмак у роті, нудота, блювання. Можливі запаморочення, кволість, головний біль, зростання астенії, тахікардія, посилення симптомів стенокардії. Існує ризик розвитку лактат-ацидозу. Підвищення лактату в плазмі крові є однією з патогенетичних особливостей цукрового діабету. Накопичення лактату посилюється при ураженнях печінки та нирок, зростанні гіпоксії за серцево-судинної патології та легеневої недостатності. Виникнення лактат-ацидозу посилюється вживанням барбітуратів, саліцилатів, протигістамінних препаратів, фруктози. Протипоказання до призначення метформіну: ниркова недостатність, серцева недостатність, алкоголізм, захворювання печінки, легенева недостатність, периферична судинна недостатність, захворювання, що супроводжуються гіпотензією та гіпоперфузією. Відміняють препарат напередодні ангіографічних досліджень чи ендоваскулярних втручань. Можна знову призначити метформін через 48 год після нормалізації вмісту креатиніну в плазмі крові.

Тіазолідиндіони — новий клас препаратів, що стимулюють поглинання глюкози м''язовою та жировою тканинами шляхом поліпшення чутливості глюкозних рецепторів до власного інсуліну. Препарати зменшують базальну та харчову глікемію, сприяють тривалій компенсації діабету, поліпшують показники ліпідного обміну. Негативна дія тіазолідиндіонів зводиться до можливого токсичного впливу на печінку та зростання накопичення води в організмі людини. Саме захворювання печінки та серцева недостатність є обмежуючими чиниками у використанні цієї групи препаратів. Тіазолідиндіони можуть використовуватись самостійно, з усіма відомими цукрозменшувальними препаратами та з інсуліном. Препарати: авандіа, піоглітазон, розиглітазон. Початкова доза авандіа 4 мг на добу. Через 6-8 тижнів за недостатнього ефекту дозу збільшують до 8 мг на прийом.

Інсулінотерапія хворих на цукровий діабет 2 типу

Інсулін як гормон, що є основним регулятором глюкози, може використовуватись у лікуванні хворих на діабет 2 типу від самого початку захворювання. За значної глікемії (понад 27 ммоль/л) в момент діагностики діабету для усунення феномену глюкозотоксичності та швидкого досягнення компенсації діабету доцільно починати лікування діабету комбінацією інсуліну з пероральними цукрозменшувальними препаратами. По досягненню хорошої компенсації діабету інсулін відміняють, хворий в подальшому перебуває лише на таблетованих засобах. Незважаючи на раціональність подібного поєднання препаратів, у повсякденній практиці ця рекомендація використовується невиправдано мало. Перепоною слугує міфологічне твердження про неможливість лікування таблетками, якщо пацієнт уже вживав інсулін. Це твердження досить поширене серед пацієнтів і, на жаль, серед лікарів, хоча є зовсім безпідставним. Фундаментальне 20-річне дослідження цукрового діабету у Великій Британії (UKPDS) [6] визначило, що для попередження серцево-судинних ускладнень діабету важливо не чим компенсують його, а як. Лише хороша компенсація захворювання дозволяє збільшувати тривалість життя захворілих на діабет і зменшувати вірогідність серцево-судинних катастроф — інсульту й інфаркту, а також сліпоти, хронічної ниркової недостатності, ампутації ніг. У цьому дослідженні виявлено, що на момент діагностики цукрового діабету секреторна здатність інсулярного апарату на глюкозний стимул була зменшеною на 54%. Через 6 років лікування в 40% хворих спостерігалась вторинна сульфаніламідорезистентність, а через 9 років 30% пацієнтів для хорошої компенсації діабету повинні були приймати інсулін. Отже, основним показанням для призначення інсуліну є виникнення та прогресування вторинної сульфаніламідорезистентності. Наступним показанням, що тисно пов''язане з першим, є прогресування хронічних ускладнень діабету: ретинопатії, нефропатії, синдрому діабетичної стопи та нейропатії. Інсулінотерапія повинна бути призначена рано, а не тоді, коли вказані ускладнення досягли своїх термінальних необоротних стадій. Своєчасне призначення інсуліну гальмує прогресування хронічних ускладнень, а за хорошої компенсації сприяє зворотньому розвитку їх. Потрібно усвідомлювати, що цукровий діабет 2 типу — це прогресуюча інсулінова недостатність. І як тільки пероральні засоби не дозволяють досягти хорошої компенсації, необхідно комбінувати їх з інсуліном. Цим усувається глюкозотоксичність, зберігається можливість тривалого поєднання малих доз інсуліну та пероральних засобів, блокується прогресування хронічних судинних і неврологічних ускладнень діабету. Інсулінотерапія як лікувальний засіб повинна бути призначена негайно при лікуванні хворих на 2 тип діабету з гострими судинними катастрофами. Нерідко діабет діагностується за цих катастроф уперше. Інтенсивна інсулінотерапія поліпшує прогноз виживання пацієнтів і перспективи їх подальшого життя.