Газета «Новости медицины и фармации» 18 (387) 2011

Вирус Эпштейна — Барр (HHV-4) принадлежит к семейству герпесвирусов и является лимфотропным вирусом, вызывающим инфекции иммунной системы. Наибольший тропизм ВЭБ проявляет по отношению к лимфоцитам, моноцитам, макрофагам, нейтрофилам и эпителиальным клеткам носоглотки, что определяет характер клинических проявлений.

Открытие вируса связано с исследованиями в области онкологии. В 1961 г. Дэнис Персон Беркитт выявил особое онкологическое заболевание, позднее описанное как лимфома Беркитта, наблюдавшееся у детей в африканских странах. В 1964 г. английский вирусолог Майкл Эпштейн и его аспирантка Ивонна Барр в сотрудничестве с Беркиттом выявили новый тип герпесвируса из материалов опухоли. Через четыре года была доказана этиологическая роль данного вируса при инфекционном мононуклеозе [5, 7, 16].

Около 90 % взрослого населения мира заражены вирусом Эпштейна — Барр и после первичной инфекции остаются пожизненными носителями вируса. В развитых странах около 50 % детей в возрасте до пяти лет инфицированы вирусом, однако инфекция у них протекает бессимптомно или в виде умеренного повышения активности печеночных ферментов.

Передача инфекции осуществляется воздушно-капельным путем, через инфицированную слюну, контактным путем. Возможны также гемотрансфузионный и половой пути передачи. Описаны случаи вертикальной передачи ВЭБ от матери к плоду, так что этот вирус может быть причиной внутри­утробных аномалий. Активации инфекции способствуют факторы снижения общей и местной иммунологической реактивности [5, 7, 16].

Основной резервуар возбудителя в человеческом организме — В-лимфоциты, в которые вирус проникает путем взаимодействия с поверхностной молекулой CD21 (рецептором к С3ab комплемента).

Многочисленные исследования подтверждают, что при поддержке ВЭБ происходят злокачественные трансформации инфицированных клеток организма. Доказано, что такие виды рака, как рак носоглотки, гортани, кровеносной системы, почек, половых органов и нервной системы, зачастую связаны с вирусом Эпштейна — Барр [8, 16, 22].

Механизм действия ВЭБ заключается в том, что белок LMP-1, входящий в состав вируса, не только блокирует апоптоз (смерть клеток), но и помогает патогенным клеткам расти, размножаться и даже мигрировать. На молекулярном уровне больные клетки не подвергаются апоптозу, благодаря чему и развивается рак. Одна из мишеней, которую активизирует вирусный белок, — рецептор эпидермального фактора роста (EGFR). Этот рецептор оказывает на клетку такое же воздействие, как и вирусный протеин LMP-1. То есть вирус Эпштейна — Барр провоцирует и поддерживает онкогенез в организме жертвы двусторонне — посредством своего белка LMP-1 и клеточного белка EGFR [22, 25, 27, 35].

Если EGFR благодаря своим функциям запускает онкогенез, то LMP-1 (помимо вышеуказанных функций) блокирует клетки иммунной системы и поддерживает ангиогенез (формирование и рост новых сосудов), создавая благоприятные условия для роста и развития опухоли.

Микробиологи и иммунологи из университета Северной Каролины в Чепел Хилл попытались разобраться с этиологическими тонкостями и пусковыми механизмами вирусного рака. В ходе эксперимента ученые исследовали ВЭБ-инфицированные клетки назофарингеальной карциномы. Оказалось, что в сыворотке крови пациентов с вирусным раком присутствует повышенное количество экзосом (в здоровых тканях переносят питательные вещества и мРНК) с вирусным белком и рецептором эпидермального фактора роста. Биологи нашли несколько «конечных станций» экзосом. Ими оказались клетки эпителия (ткань, выстилающая поверхность тела и полости органов), эндотелий (клетки просвета кровеносных сосудов) и фибробласты (соединительная ткань). Содержимое экзосом (вирусный белок и рецептор) стимулировало рост и размножение сосудов и раковой опухоли, фактически запускало онкогенез [22, 25, 27, 35].

Более того, было доказано, что экзосомы переносят еще и вирусную РНК, то есть заражают здоровую клетку. Причем инфицирование (а значит, и последующее развитие опухоли) может происходить на достаточном удалении от самого очага инфекции.

Многочисленные исследования доказывают, что в процессе хронической персистенции в эпителии и клетках иммунной системы ВЭБ самостоятельно может реализовывать механизмы иммуносупрессии, не позволяющие иммунной системе взять под контроль инфекционный процесс, им же индуцированный или вызываемый присутствующей посторонней микрофлорой. Вот некоторые механизмы иммуносупрессии:

— белок ВЭБ BCRF-1 имеет 70 % гомологии с ИЛ-10 и существенно ингибирует продукцию интерферона (ИФН-g);

— белок ВЭБ BARF-1 является рецептором для колониестимулирующего фактора (КСФ), вследствие чего происходит уменьшение концентрации последнего. А поскольку КСФ стимулирует синтез ИФН-g, то снижается и его концентрация. В результате количественной недостаточности КСФ угнетается также мобилизация из депо стволовых клеток;

— белок ВЭБ BHRF-1 является индуктором синтеза bcl-2, который, как известно, блокирует апоптоз;

— белок LMP-1 индуцирует bcl-2 и, как следствие, белок А20, который также эффективно блокирует апоптоз [20, 22, 25, 27, 34, 35].

Выделяют штаммы вируса А и В. Они встречаются в разных географических зонах, но существенные различия между самими штаммами в характере и течении патологических состояний, вызываемых ими, пока не выявлены. В практике врачей, к которым обращаются взрослые пациенты, в основном встречается хроническая форма Эпштейна — Барр вирусной инфекции (ЭБВИ), которая развивается в среднем у 20–40 % лиц после острой фазы. Как известно, продолжительная персистенция вируса протекает в латентной, хронической, медленной форме. При этом в латентной форме продолжается репродукция зрелого вируса и выделение его во внешнюю среду, при хронической уже отмечается присоединение нескольких симптомов заболевания с развитием патологического процесса, а при медленной форме патологический симптомокомплекс медленно и неуклонно заканчивается летальным исходом [4, 7, 9].

Полиморфная клиника хронической активной Эпштейна — Барр вирусной инфекции часто представляет симптомы общего характера с непрерывно рецидивирующим течением, что затрудняет постановку диагноза, определение тактики ведения больного. Присоединившийся патологический процесс на стадии хронизации инфекции зачастую затрудняет подбор схемы лечения и вынуждает отказываться от стандартной этиотропной и патогенетической терапии в результате токсичности противовирусных препаратов или наличия побочных эффектов [2, 3, 18, 20].

Первичная инфекция вирусом Эпштейна — Барр обычно развивается в детском или молодом возрасте. После заражения вирусом репликация его в организме человека и формирование иммунного ответа могут протекать бессимптомно или проявляться умеренными катаральными явлениями со стороны верхних дыхательных путей. В случае поступления большого количества возбудителя и/или ослабления иммунной системы у пациента может развиваться клиническая картина инфекционного мононуклеоза [2, 3, 18, 20].

Клинические варианты первичной Эпштейна — Барр вирусной инфекции:

— бессимптомная форма;

— респираторный синдром;

— инфекционный мононуклеоз, характеризующийся триадой клинических симптомов — лихорадкой, ангиной, гепатоспленомегалией; гематологическими изменениями — лейкоцитозом с атипичными мононуклеарами.

Последствия острого инфекционного процесса при Эпштейна — Барр вирусной инфекции: выздоровление; бессимптомное вирусоносительство; латентная инфекция; реактивация вируса Эпштейна — Барр; хроническая рецидивирующая инфекция; онкологический лимфопролиферативный процесс: лимфомы, назофарингеальная карцинома, лейкоплакия языка и слизистых ротовой полости, рак желудка и колоректальный рак; аутоиммунные заболевания: системная красная волчанка, васкулит, ревматоидный артрит, синдром Шегрена; синдром хронической усталости; разрыв селезенки [1, 3, 9, 12].

Есть несколько вариантов выхода из острого инфекционного процесса. После первичной Эпштейна — Барр вирусной инфекции в организме наблюдается персистенция вируса, что может клинически никак не проявляться (бессимптомное вирусоносительство или латентная форма инфекции).

Однако возможна реактивация Эпштейна — Барр вирусной инфекции, что может повлечь различные клинические формы:

— хроническую рецидивирующую инфекцию;

— хроническую активную инфекцию по типу хронического инфекционного мононуклеоза;

— генерализованную форму хронической активной Эпштейна — Барр вирусной инфекции с поражением центральной нервной системы, миокарда, почек и др.;

— ассоциированный с вирусом Эпштейна — Барр гемофагоцитарный синдром;

— стертую, или атипичную, форму инфекции в виде длительного субфебрилитета и клиники вторичного иммунодефицита;

— онкологические лимфопролиферативные процессы;

— аутоиммунные заболевания (системная красная волчанка, ревматоидный артрит, синдром Шегрена и др.);

— синдром хронической усталости [5, 8, 16, 18, 20, 22].

Клинические симптомы стертых форм хронической Эпштейна — Барр вирусной инфекции: длительный субфебрилитет; слабость; лимфаденопатия, боль в лимфоузлах; миалгии, артралгии; наслоения оппортунистических инфекций; волнообразное течение.

Хроническая активная Эпштейна — Барр вирусная инфекция характеризуется такими же клиническими симптомами, что и инфекционный мононуклеоз, и протекает более 6 месяцев. Больные жалуются на слабость, потливость, боль в желудке, затрудненное носовое дыхание, головокружение, нарушение сна, снижение памяти, внимания и интеллекта, эмоциональную лабильность. Часто наблюдаются субфебрильная температура, увеличение лимфатических узлов, гепатоспленомегалия.

Хроническая активная Эпштейна — Барр вирусная инфекция может проявляться многочисленными заболеваниями: пневмонией, гепатитом, увеитом, нейтропенией, эозинофилией, тромбоцитопенией, гипер- или гипогаммаглобулинемией, гипоплазией костного мозга. Наблюдается рецидивирующее течение заболевания, иногда с летальным исходом. В некоторых случаях смерть связана с дыхательной недостаточностью на фоне интерстициальной пневмонии (такие больные не имеют иммунной недостаточности), в других — с диффузной Т-клеточной лимфомой или злокачественной гистиоцитарной ассоциацией с ДНК вируса Эпштейна — Барр. Патогенез этого синдрома пока не выяснен. Выдвинута гипотеза, что он возникает вследствие несовершенного механизма ограничения вирусного ответа. Больные имеют чрезвычайно высокие уровни антител к вируса Эпштейна — Барр капсидному (VСА) и раннему антигену (ЕА), а также очень низкие титры или отсутствие антител к ядерному антигену (ЕВNА) [5, 8, 16, 18, 20, 22].

Для диагностики Эпштейна — Барр вирусной инфекции и инфекционного мононуклеоза методом иммуноферментного анализа проводится определение антител к антигенам вируса Эпштейна — Барр, что позволяет провести достоверную лабораторную диагностику инфекции и определить период инфекционного процесса.

Антитела класса иммуноглобулинов М (IgM) к капсидному антигену (viral capsid antigen — VCA) появляются одновременно с клиникой острой Эпштейна — Барр вирусной инфекции, сохраняются в течение 2–3 месяцев, повторно синтезируются при реактивации вируса. Длительная персистенция высоких титров этих антител характерна для хронической Эпштейна — Барр вирусной инфекции, опухолей, вызванных хронической Эпштейна — Барр вирусной инфекцией, и аутоиммунных заболеваний, вторичных иммунодефицитных состояний.

Антитела класса иммуноглобулинов G (IgG) к раннему антигену (early antigen — EA) достигают высокого титра на 3–4-й неделе острой Эпштейна — Барр вирусной инфекции и исчезают через 2–6 месяцев. Они появляются при реактивации, отсутствуют при атипичной форме заболевания. Высокие титры антител к раннему антигену выявляют при хронической Эпштейна — Барр вирусной инфекции, вызванных вирусом раковых и аутоиммунных заболеваниях, иммунодефицитных состояниях.

Антитела класса иммуноглобулинов G (IgG) к ядерному антигену вируса (EBNA) появляются через 1–6 месяцев после первичной инфекции. Затем их титр уменьшается и сохраняется в течение всей жизни. При реактивации Эпштейна — Барр вирусной инфекции происходит повторное увеличение их титра.

Серологическими маркерами активной фазы Эпштейна — Барр вирусной инфекции являются антитела IgM к капсидному антигену (VCA) и антитела IgG к раннему антигену (EA), низкая и средняя авидность антител IgG к маркерам неактивной фазы, антител IgG к ядерному антигену вируса (EBNA) [7–9, 12, 16, 21, 33].

Материалом для ПЦР-анализа на Эпштейна — Барр вирусную инфекцию служат кровь, ликвор, слюна, мазки со слизистой ротоглотки, биоптаты органов и др. Чувствительность ПЦР 70–75 %, что значительно ниже, чем при других герпесвирусных инфекциях (95–100 %). Это связано с появлением вируса Эпштейна — Барр в биологических жидкостях лишь при иммуноопосредованном лизисе инфицированных В-лимфоцитов [7–9, 12, 16, 25, 33].

Принципами терапии ЭБВИ являются комплексный характер, применение этио­тропных препаратов, непрерывность, длительность и преемственность лечебных мероприятий, контроль клинико-лабораторных показателей.

На сегодняшний день не существует единого подхода к лечению Эпштейна — Барр вирусной инфекции, хотя есть ряд специфических препаратов, которые применяются для лечения хронических форм ЭБВИ: противогерпетические препараты, инозин пранобекс (Гропринозин), препараты интерферонов, индукторы интерферонов. Среди этиотропных препаратов, которые применяются при лечении ЭБВИ, сегодня предлагаются ациклические нуклеозиды (ацикловир, валацикловир, ганцикловир, фамцикловир, фоскарнет). Эффективность ацикловира при ЭБВИ окончательно не доказана. Есть сообщения, что при терапии ЭБВИ ацикловиром и валацикловиром количество инфицированных В-лимфоцитов почти не уменьшается, а скорость инволюции патологических симптомов заболевания недостоверна; уровень вирусной репликации снижается, но возвращается к исходному уровню после прекращения лечения [3, 7, 16, 24].

Для лечения энцефалита и других неврологических проявлений ЭБВИ некоторые авторы применяли ганцикловир как более эффективное средство. Противовирусный эффект ганцикловира после окончания его длительного применения более стойкий. Но ганцикловир может вызывать нейтропению, гранулоцитопению, анемию, поэтому в процессе лечения следует жестко контролировать показатели крови. Возможны побочные эффекты со стороны сердечно-сосудистой, нервной системы, пищеварительного тракта. При применении фоскарнета возможно развитие тромбофлебита, снижение уровня гемоглобина, повышение уровня креатинина в крови. В публикациях последних лет появились сообщения о неэффективности противогерпетических препаратов. Так, Л.Н. Хахалин (1995) считает, что ВЭБ-тимидинкиназа не фосфорилирует ганцикловир и ацикловир, поэтому эти препараты неэффективны при лечении ЭБВИ [3, 7, 16, 24, 36, 37].

В этих условиях оправдано назначение противовирусных препаратов широкого спектра — инозина пранобекса (Гропринозина) per os.

Принципы терапии должны включать: охранительный режим (ограничение физической нагрузки); лечебное питание; противовирусные препараты: вироцидные препараты — инозин пранобекс (Гропринозин), препараты ИФН — рекомбинантный ИФН a-2b. По показаниям — локальные антибактериальные препараты; системные антибактериальные препараты (цефалоспорины, макролиды, карбапенемы); спе­цифические иммуноглобулины, а при тяжелых проявлениях также иммуноглобулины для внутривенного введения; витаминно-минеральные комплексы, гепатопротекторы, жаропонижающие, антигистаминные препараты второго поколения [19–21, 23].

В течение нескольких лет для лечения ЭБВИ мы с успехом применяем схему комбинированной этапной этиотропной терапии, в которую входят инозин пранобекс (Гропринозин) и рекомбинантный интерферон a-2b, специфические иммуноглобулины против вируса Эпштейна — Барр.

Инозин пранобекс (Гропринозин) подавляет синтез вирусных белков и тормозит репликацию широкого спектра ДНК- и РНК-содержащих вирусов, в том числе ВЭБ [3]. Противовирусное действие Гропринозина обусловлено тем, что инозин-оротовая кислота встраивается в полирибосомы пораженной вирусом клетки и угнетает присоединение адениловой кислоты к вирусной информационной РНК, что нарушает синтез вирусной иРНК (дефект транскрипции), модифицирует рибосомы и нарушает связывание с вирусной иРНК (дефект трансляции). Гропринозин замедляет синтез вирусной РНК. Происходит нераспознавание или неверное распознавание вирусной РНК с неверной транскрипцией генетического кода вирусов [11, 13]. Это препятствует использованию рибосомальной РНК клетки для размножения вирусов. В British National Formulary (BNF) 2010 г. (March, 2010) инозин пранобекс (действующее вещество Гропринозина) включен в группу противовирусных препаратов, рекомендуемых для терапии всех герпетических инфекций. Препарат имеет очень низкую токсичность. Показано, что применение препарата в дозе 4–6 граммов в сутки на протяжении 4–6 месяцев не вызывает побочных эффектов [10, 11, 29, 30].

Препарат обладает также иммунокорригирующей активностью — модулирует иммунный ответ по клеточному типу, стимулирует продукцию антител, цитокинов, ИФН, повышает функциональную активность макрофагов, нейтрофилов и NK-клеток; предохраняет пораженные клетки от поствирусного снижения синтеза белка [30, 32]. Инозин пранобекс (Гропринозин) назначался по 50 мг/кг/сут внутрь в 3–4 приема. Проводили 3–5 курсов лечения по 20 дней в основной дозе и 10 дней в поддерживаюшей дозе (2 табл. 1 раз в сутки). Можно использовать упрощенную схему применения Гропринозина — 500 мг (1 таблетка) на 10 кг массы тела в сутки, то есть если пациент весит 60 кг — 6 табл. в сутки (2 табл. 3 раза в сутки), если 80 кг — 8 табл. в сутки (2 табл. 4 раза в сутки).

Рекомбинантный ИФН a-2b тормозит репликацию вирусов за счет активации эндонуклеазы, разрушения вирусной матричной РНК [10, 11]. Принципиальным является вопрос о рекомендуемых дозах интерферона. Высокие дозировки (3–5 млн МЕ и выше) вызывают побочные эффекты (гриппоподобный синдром, артериальная гипертензия, снижение порога судорожной готовности головного мозга и др.) и обеспечивают преимущественно антипролиферативный эффект, который может быть полезен при лечении опухолей. Еще в конце ХХ века было установлено, что малые дозы интерферонов (500 тыс. — 1 млн МЕ) оказывают более выраженный иммуномодулирующий и противовирусный эффект и гораздо лучше переносятся больными, поэтому при герпесвирусных инфекциях (в т.ч. цитомегаловирусной инфекции и инфекции, вызванной вирусом Эпштейна — Барр) рекомендованы именно умеренные дозы интерферона в сочетании с противовирусными препаратами, а также в сочетании со специфическими иммуноглобулинами [8, 10, 11, 25].

Эффективность этиотропной терапии ЭБВИ оценена в двух группах больных. Пациенты 1-й группы (38 человек) получали инозин пранобекс (Гропринозин) в сочетании с рекомбинантным ИФН a-2b (в виде суппозиториев), специфическими иммуноглобулинами и гепатопротекторами [4, 6, 13, 17]; больные 2-й группы (23 пациента) — терапию рекомбинантным ИФН a-2b, специфическими иммуноглобулинами и гепатопротекторами. У пациентов обеих групп в динамике отмечалось достоверное уменьшение таких симптомов, как лимфаденопатия, тонзиллит, гепатомегалия и спленомегалия, нормализовалась температура тела. Вместе с тем на фоне комбинированной терапии положительная динамика клинических показателей была более значительной; острые респираторные инфекции (ОРВИ) за время лечения наблюдались лишь у 7 (18,4 %) больных 1-й группы и у 12 (52,2 %) больных 2-й группы (p < 0,05). На фоне терапии с применением Гропринозина наблюдалось более быстрое исчезновение серологических маркеров репликации.

Терапия с применением Гропинозина при ЭБВИ способствовала модуляции иммунного ответа по клеточному типу (нормализации CD3+-, CD4+-, CD8+-, CD16+-лимфоцитов). Отмечались стимуляция выработки IgA, снижение содержания ЦИК, улучшались показатели НСТ-теста, во 2-й группе нормализация показателей CD8+, CD16+ и уровня ЦИК тоже произошла, но показателей здоровых лиц все же не достигала.

Больные с ЭБВИ не требуют изоляции. Взрослые, перенесшие инфекционный мононуклеоз, не могут быть донорами. Дети, перенесшие инфекционный мононуклеоз, не могут заниматься спортом и переносить значительные физические нагрузки, поскольку существует опасность спонтанного разрыва селезенки. Пациентам с хронической ЭБВИ необходимо периодически проводить серологические исследования с определением специфических антител (VCA-IgM, VCA-IgG, EBNA-IgG к EBV) и определение антигена EBV в крови и слюне [7, 15, 16].

Таким образом, ЭБВИ характеризуется широким распространением, длительным течением с периодической реактивацией инфекционного процесса у части пациентов, возможностью развития осложнений и неблагоприятных исходов (онкозаболеваний, аутоиммунной патологии). Важную роль при ЭБВИ играет формирование вторичного иммунодефицитного состояния. Лечение ЭБВИ является комплексным и включает этиотропные средства (виростатические препараты, интерферон и его индукторы), препараты патогенетической, иммуномодулирующей, симптоматической терапии. Сочетанное пролонгированное использование инозина пранобекса (Гропринозина) в комплексной терапии существенно повышает эффективность лечения. Больные ЭБВИ нуждаются в длительной реабилитации с обязательным контролем клинико-лабораторных показателей активности инфекционного процесса.