Международный неврологический журнал 6(10) 2006

Эффективность того или иного антиконвульсанта зависит от нескольких аспектов: 1) от эффективного контроля широкого спектра эпилептических припадков; 2) от переносимости антиконвульсанта (минимального числа побочных эффектов и неблагоприятных явлений), при этом начальные стратегии терапии эпилепсии не должны приводить к серьезным осложнениям в последующие годы жизни пациента; 3) от безопасности для нового поколения (в первую очередь от тератогенного потенциала антиконвульсанта).

В последнее десятилетие проблем а АЭП-индуцированной остеопатии получила развитие. Большинство исследователей поддерживают мнение о том, что прием АЭП является независимым фактором высокого риска заболеваний костной системы в широком возрастном диапазоне. Кроме того, другие побочные эффекты АЭП (например, атаксия) увеличивают риск падений. Риск переломов костей на фоне АЭП-индуцированной остеопатии у больных эпилепсией выше, чем в среднем в популяции, но этот риск зависит от множества факторов. С одной стороны, переломы могут быть следствием падений, обусловленных непосредственно эпилептическими припадками, либо падений, независимых от них. С другой стороны, переломы костей у больных эпилепсией, длительно принимающих АЭП, чаще возникают за счет снижения минеральной плотности костной ткани, обусловленного непосредственно антиконвульсантами. Нарушения минерального обмена на фоне длительного приема АЭП мультифакториальны, они включают гипокальциемию, гипофосфатемию, снижение в сыворотке крови активных метаболитов витамина D, гиперпаратиреоидизм.

АЭП-индуцированный остеопороз относится к классу вторичных остеопорозов, увеличивает стоимость терапии эпилепсии, продолжительность временной нетрудоспособности (в школе и на работе), дополнительно увеличивает боль и страдание пациентов.

Эпидемиология

L. Lidgren и A. Walloe в 1977 г. опубликовали результаты первого ретроспективного исследования риска развития АЭП-обусловленных переломов костей скелета. Авторы сообщили об изучении АЭП-индуцированной остеопатии у 87 взрослых больных эпилепсией, длительно принимающих антиконвульсанты в период с 1969 по 1975 годы. Большая часть наблюдаемых пациентов принимала фенитоин. В результате анализа полученных данных авторы пришли к выводу, что прием АЭП увеличивает риск развития переломов костей в 6 раз по сравнению со здоровым населением аналогичного возраста. При этом наиболее часто встречались переломы бедра, лучевой кости и лодыжки. Авторами отмечено, что наиболее значимо возрастал риск развития перелома бедра.

J. Allen и J. Oxley (1983) провели 5-летний ретроспективный анализ всех случаев переломов костей скелета у больных эпилепсией, находившихся на лечении в эпилептологическом центре «Chalfont» (Англия). Авторы сообщили о 67 больных эпилепсией, которые перенесли 118 переломов, и о людях аналогичного возраста (группа контроля), которые не имели переломов. Эти две группы отличались только по отсутствию или наличию эпилептических припадков в анамнезе и длительности приема АЭП, хотя маркеры нарушений метаболизма кальция были выявлены при лабораторном обследовании в обеих группах наблюдения.

В настоящее время стало очевидным, что длительное применение АЭП (более 2 лет) ассоциировано со снижением минеральной плотности костей, особенно при использовании энзиминдуцирующих АЭП, у детей и у лиц старше 40 лет. По данным популяционного исследования (1991–1995), проведенного в Швеции, частота встречаемости переломов костей конечностей у больных эпилепсией в старшей возрастной группе была достаточно высокой — 23,8 случая на 1000 пациентов, при этом стандартизированный уровень заболеваемости (Standardized Morbidity Ratio — SMR) составил 2,39 (95% ДИ: 1,52–3,59); среди значимых факторов риска отмечены возраст старше 45 лет, мужской пол и генерализованные тонико-клонические припадки [28]. D. Vasconcelos (1973) первым проанализировал риск перелома позвоночника у больных эпилепсией. 15 из 1487 больных эпилепсией подверглись рентгенографии позвоночника ввиду наличия жалоб на хроническую дорсалгию. При этом у всех 15 пациентов были выявлены признаки перенесенных компрессионных переломов грудного отдела позвоночника. Многие из компрессионных переломов произошли во время сна, что исключало вероятность механизма развития травмы от падения во время приступа. В последующем A.G. Aboukasm и B.J. Smith (1999), T. Takahashi (2002) проанализировали и обобщили результаты «спонтанных» переломов позвоночника, развившихся во время сна (во время ночных эпилептических припадков) и в течение эпилептического статуса, без указаний в анамнезе на падения или на внешнюю травму.

В последние годы возросло число публикаций, посвященных АЭП-индуцированной остеопатии у детей. Это прежде всего связано с широким применением в клинической практике «более новых» АЭП — карбамазепина и вальпроевой кислоты. Большое внимание уделяется препаратам вальпроевой кислоты. Исследование этого вопроса у подростков с неосложненной идиопатической эпилепсией показало снижение минеральной плотности костей на фоне монотерапии вальпроевой кислотой, но не у пациентов, получавших карбамазепин. Однако другие авторы сообщили, что минеральная плотность костей была в норме в обеих группах пациентов, но была меньше у девочек по сравнению с мальчиками. Эти исследования были ограничены тем, что интерпретация данных плоскостной денситометрии, в отличие от трехмерной, достаточно сложна при обследовании детей и подростков.

При использовании современных технологий — компьютерной рентгеновской денситометрии (XCT-900; Stratec, Pforzheim, Germany) — было показано, что трабекулярная объемная минеральная плотность кости у детей и подростков (от 6 до 19 лет) значительно снижается как при приеме вальпроатов, так и при приеме карбамазепина, но более очевидно на фоне приема вальпроатов. При этом общая костная плотность была в норме в обеих группах наблюдения, но уровень деоксипиридинолина в моче был значительно выше, чем в среднем в популяции аналогичного возраста. Трабекулярная объемная минеральная плотность кости отражает минеральную массу в определенном объеме кости (трабекуле). Ее снижение означает, что одна или несколько трабекул уменьшены, но при отсутствии гистоморфометрических показателей невозможно решить, который из этих альтернативных показателей денситометрии является правильным.

H. Tsukahara и коллеги (2002) проанализировали данные двойной энергетической рентгеновской абсорбциометрии и уровень маркеров костного метаболизма (паратиреоидного гормона, 1-альфа-25-дигидроксивитамина D, свободного остеокальцина и маркеров резорбции кости — карбокситерминального пропептида 1-го типа, пиридолин кросс-связанного телопептида 1-го типа коллагена) в сыворотке крови детей (в возрасте 5,5–19,5 года) на фоне длительной противоэпилептической терапии (главным образом вальпроатами и/или карбамазепином). Авторы убедительно показали, что долгосрочная антиэпилептическая терапия приводит к ухудшению состояния костного метаболизма у детей, а также к остеопении преимущественно у мальчиков.

Этиология и патогенез

Выраженность АЭП-индуцированной остеопатии зависит от длительности приема антиконвульсанта, сочетания нескольких антиконвульсантов, а также от влияния на ферментативную функцию печени. Показано, что наиболее неблагоприятный эффект на состояние минерального обмена и костной системы могут оказывать как энзиминдуцирующие (карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал), так и энзимингибирующие (вальпроаты) антиконвульсанты.

Снижение костной массы происходит неравномерно в различных отделах скелета, в большинстве случаев более активно протекает в трабекулярных костях, чем кортикальных. АЭП-индуцированные остеопения и остепороз наиболее характерны для трабекулярных костей: шейки бедра, ребер, позвоночника, особенно пояснично-крестцового отдела; они достаточно легко диагностируются при рентгеновской денситометрии. Ультразвуковая денситометрия менее информативна, однако на фоне длительного приема антиконвульсантов может быть выявлено снижение костной плотности в области кистей рук.

На рис. 3 слева мы видим электронную микрофотографию нормальной кости, а справа — кости с остеопорозом. Трабекуляция кости зависит от уровня кальция, витамина D, фосфатов, а также деятельности остеобластов («строителей» кости) и остеокластов («разрушителей» кости). Остеобласты и остеокласты активны в течение всей жизни человека, таким образом, кости ремодулируются постоянно. Но от относительной активности остеобластов и остеокластов зависят прочность кости и риск развития перелома.

В настоящее время к возможным механизмам антиконвульсантиндуцированного остеопороза относятся:

— индукция цитохрома Р450 печени, приводящая к повышению катаболизма витамина D и снижению содержания в крови его биоактивных метаболитов (фенобарбитал, фенитоин, примидон, карбамазепин);

— снижение эффекта на костную ткань эндогенного паратиреоидного гормона с развитием вторичного гиперпаратиреоидизма;

— дефицит кальцитонина;

— непосредственное влияние антиконвульсантов на активность остеобластов и остеокластов;

— ингибирование метаболизма витамина К (фенитоин);

— подавление реабсорбции фосфатов в почечных канальцах.

Энзиминдуцирующие АЭП (карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал, примидон) приводят к существенному снижению уровня кальция и фосфатов, повышению уровня щелочной фосфатазы, являющейся маркером повреждения кости. Уровень витамина D и его биоактивного метаболита на фоне приема карбамазепина и фенитоина снижается, отмечается повышение активности как остеобластов, так и остеокластов [18]. Другими словами, имеется усиленное ремоделирование кости, которое в итоге предрасполагает или ведет к потере костной ткани.

Пациенты, принимающие АЭП группы фенитоина, фенобарбитала, карбамазепина и примидона, имеют достоверно более низкую плотность костной ткани, чем больные, принимающие препараты вальпроевой кислоты, ламотриджин, клоназепам, габапентин, топирамат и этосуксимид.

Однако в последние годы АЭП-индуцированная остеопатия описана и у пациентов, принимающих энзимингибирующие антиконвульсанты. A. Boluk и коллеги (2004) показали, что долгосрочный (более 1 года) прием препаратов вальпроевой кислоты приводит к уменьшению минеральной плотности костей у взрослых пациентов, страдающих эпилепсией, хотя мультивариантный анализ не показывал статистически значимой ассоциации между изменениями минеральной плотности костей и паратиреоидным гормоном, а также щелочной фосфатазы и уровнем фосфора [5]. Эффект вальпроатов в основном связывают со снижением уровня кальция и уменьшением активности остеобластов [24]. Описано усиление обмена веществ в костной ткани и повышение костной резорбции [30], однако этот эффект вальпроатов в настоящее время продолжает изучаться (табл. 1).

АЭП-индуцированная остеопатия на фоне приема вальпроатов описана не только у взрослых больных эпилепсией, но и у детей. Выраженность нарушений минерализации и плотности костей скелета у больных эпилепсией нарастает при длительном комбинированном приеме вальпроатов и ламотриджина.

Диагностика

В настоящее время для ранней диагностики остеопороза используются различные методы количественной костной денситометрии, позволяющей выявлять уже 2–5 % потери массы кости, оценить динамику заболевания или эффективность лечения. Наиболее адекватным методом при АЭП-индуцированном остеопорозе является применение двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии (DEXA), позволяющей измерять содержание костного минерала в любом участке скелета, а также определять содержание солей кальция, жира и мышечной массы во всем организме. Стандартными (автоматическими) программами для DEXA-денситометров являются программы для поясничных позвонков, проксимальных отделов бедра, костей предплечья и программа для всего тела. Наряду с абсолютными показателями плотности кости в г/см³ исследуемого участка в результатах денситометрии автоматически вычисляется Z-критерий в процентах от половой и возрастной популяционной нормы и в величинах стандартного отклонения от нее (SD). Также рассчитывается и Т-критерий в процентах или величинах SD от пиковой костной массы лиц соответствующего пола. Согласно рекомендациям ВОЗ, по Т-критерию оценивают выраженность остеопении или остеопороза. При направлении пациента на денситометрию важно помнить, что нормативные показатели зависят от возраста, пола больного и его этнической принадлежности, снижение показателей денситометрии на 1–2,5 стандартных отклонения свидетельствует об остеопении, а более 2,5 стандартных отклонения — об остеопорозе. Рентгеновская денситометрия рекомендуется всем больным эпилепсией, принимающим АЭП более 5 лет, а также женщинам в постменопаузе перед началом антиэпилептической терапии. В последние годы для диагностики АЭП-индуцированного остеопороза используется двойная энергетическая рентгеновская абсорбциометрия пояснично-крестцового отдела позвоночника на уровне L₁–L₂, шейки бедра, большого вертела. Наиболее адекватным методом ранней диагностики АЭП-индуцированной остеопении при остеопорозе является остеоденситометрия позвоночника и рентгенография костей черепа и грудных позвонков в боковой проекции.

Наиболее точным маркером костного образования в настоящее время признают исследование содержания остеокальцина в крови. Более 50 % взрослых и детей / подростков имеют низкий уровень 25-гидроксивитамина D 3 и 1,25-дигидроксивитамина D 3 в сыворотке крови [13]. Однако следует помнить, что это снижение не всегда коррелирует со снижением общей минеральной массы кости по данным денситометрии. Кроме активных метаболитов витамина D, для диагностики АЭП-индуцированной остеопатии в сыворотке крови определяются уровень кальция, 25-гидроксихоликальциферола, щелочной фосфатазы, альбумина, а также маркеры состояния костной ткани, в том числе маркер формирования кости C-terminal extension peptide of type I procollagen (PICP) и маркер костной резорбции (маркер деградации костного матрикса) cross-linked carboxylterminal telopeptide of human type I collagen (ICTP). К маркерам резорбции костной ткани относят также экскрецию оксипролина с мочой, активность кислой тартратрезистентной фосфатазы и определение пиридинолина, деоксипиридинолина и N-концевого телопептида в моче натощак. Наиболее информативным маркером костной резорбции является деоксипиридинолин.

В моче пациентов с АЭП-индуцированной остеопатией могут выявляться гиперкальциурия [39], гиперфосфатурия.

Клиника

Основным проявлением остеопороза являются переломы позвонков, дистальной трети предплечья и шейки бедренной кости. АЭП-индуцированная остеопатия, приводя к нарушению геометрии бедренных костей и снижению минеральной плотности кости, значительно повышает риск переломов бедра, особенно у женщин в старшей возрастной группе (старше 50 лет). Таким образом, при ведении женщин, страдающих эпилепсией, в повседневной клинической практике следует помнить о высоком риске АЭП-индуцированной остеопатии, своевременно диагностировать это, по сути, ятрогенное патологическое состояние, при необходимости — вовремя скорригировать противосудорожную терапию и провести комплекс меро­приятий, уменьшающих выраженность АЭП-индуцированного остеопороза.

Переломы тел позвонков нередко сопровождаются болевым синдромом и вызывают снижение трудоспособности. Более 50 % становятся инвалидами и нуждаются в постоянном уходе. Риск перелома в будущем возрастает в пять раз у тех пациентов, у которых уже были минимальные травматические переломы. Риск перелома у больных эпилепсией зависит не только от массы костей и силы удара, но и от риска падений.

Профилактика и лечение

Наиболее очевидными мероприятиями по профилактике переломов у больных эпилепсией являются: 1) оптимальный контроль эпилептических припадков с минимизацией числа падений и тонико-клонических припадков, являющихся непосредственной причиной переломов костей скелета; 2) предотвращение АЭП-индуцированных головокружений, атаксии, нарушений зрения и когнитивной дисфункции, которые вносят свой вклад в увеличение числа падений; 3) санитарно-просветительская работа с населением с целью разъяснения порядка оказания первой помощи больным с генерализованными тонико-клоническими припадками; 4) профилактика и терапия АЭП-индуцированной остеопатии (остеопороза, остеомаляции).

Мероприятия по профилактике и терапии АЭП-индуцированной остеопатии условно можно разделить на несколько этапов: 1) учет риска развития АЭП-индуцированной остеопатии при выборе препаратов первой линии в начале терапии эпилепсии с учетом преморбидного фона; 2) мониторирование состояния костной плотности на фоне терапии эпилепсии, особенно энзиминдуцирующими АЭП (рентгеновская и ультразвуковая денситометрия должна проводиться перед началом терапии, что обеспечит возможность сравнения состояния плотности кости в динамике); 3) профилактическое назначение препаратов кальция (карбонат кальция, глюконат кальция, хлорид кальция, цитрат кальция) и витамина D (эргокальциферол, холекальциферол, дигидротахистерол, альфакальцидол, кальцитриол) всем пациентам, получающим АЭП, особенно энзиминдуцирующие препараты (барбитураты, фенитоин, примидон) и вальпроаты (табл. 2); 4) если по данным денситометрии выявлены признаки остеопении, целесообразно дополнительное назначение бифосфонатов (алендронат, риседронат) и ингибиторов костной резорбции, стронция, гормонозаместительной терапии (кальцитонин), иногда назначаются селективные модуляторы эстрогеновых рецепторов (selective estrogen receptor modulators — SERMs), не имеющие долговременных негативных эффектов, характерных для классических эстроген- и прогестеронсодержащих препаратов, но положительно влияющих на состояние костей (ралоксефен). По показаниям назначается паратгормон.

У пациентов пожилого возраста вопрос о применении гормональной заместительной терапии должен решаться индивидуально. Следует помнить, что гормонозаместительная терапия у женщин, страдающих эпилепсией, может повышать частоту судорожных припадков. Кроме того, гормонозаместительная терапия у пожилых повышает риск развития рака, кардиоваскулярных событий и венозных тромбозов.

Выработка витамина D кожей изменяется в зависимости от уровня инсоляции, зависит от сезона и региона проживания человека. В регионах с низким уровнем инсоляции и источников экзогенного витамина D очень важно поддерживать адекватную ежедневную потребность витамина, рассчитанную для здоровой популяции, особенно в случае длительного приема АЭП, когда у пациентов потребность в этом витамине большая. Исходя из клинической ситуации, доза витамина D может варьировать от 400 до 4000 МЕ в день.

Таким образом, низкое поступление кальция с пищей и дефицит витамина D создают ситуацию, когда поддержание нормального уровня кальция в плазме крови возможно только за счет его усиленной мобилизации из костной ткани. Это следует учитывать при подборе дозы пероральных препаратов кальция больным эпилепсией, длительно получающим фенитоин. Однако для большинства АЭП этот механизм развития остеопороза не описан.

Кальцитонин может быть эффективным препаратом для лечения пациентов с АЭП-индуцированной остеопатией, так как ингибирует остеокластзависимую резорбцию костной ткани. При постменопаузальном остеопорозе также рекомендуется назначение кальцитонина в дозе 100 МЕ (парентерально), а при достижении эффекта — 50–100 МЕ парентерально или 100–200 МЕ через день в виде интраназального аэрозоля. Применение кальцитонина в дозе 200 МЕ в день снижает риск развития переломов позвоночника у женщин с дисгормональным остеопорозом (в постменопаузе), существенно не влияя на частоту переломов костей конечностей.

Больным эпилепсией, длительно принимающим фенитоин, рекомендуется назначение витамина К в дозе 20 мг/кг в сутки.

Кроме того, больным с АЭП-индуцированным остеопорозом рекомендуется исключить другие факторы риска, включая прием алкоголя, кофе и курение. В профилактике остеопороза также важна роль рационального питания, исключения несбалансированных диет и голодания. Необходимо подчеркнуть важность регулярных физических упражнений с умеренной нагрузкой для оптимизации максимальной костной массы. Физические нагрузки являются естественным фактором, регулирующим костное ремоделирование.

При установлении АЭП-индуцированного остеопороза терапия подбирается для каждого больного индивидуально. Она должна не только влиять на костное ремоделирование, но и устранять клинические проявления болезни, такие как боль, депрессия, часто встречающиеся у больных эпилепсией.

Проблемой АЭП-индуцированного остеопороза является профилактика, поскольку ни один лекарственный препарат не способен полностью восстановить ни количество, ни качество костной ткани. Однако практикующие врачи недостаточно осведомлены об ассоциации между АЭП и заболеваниями костей, а также не знают тактику ведения пациентов с АЭП-индуцированной остеопатией. A.M. Pack и M.J. Morrell (2004) показали, что в США менее 30 % неврологов знают о риске развития АЭП-индуцированной остеопатии, но при этом менее 10 % — рекомендуют пациентам профилактический прием препаратов кальция и витамин D. Авторы считают, что неврологи должны проводить профилактику всем больным эпилепсией, принимающим АЭП более 5 лет, а также перед назначением АЭП у женщин в постменопаузе при впервые диагностированной эпилепсии под контролем показателей денситометрии.

Заключение

Поскольку применение АЭП при эпилепсии длительное (часто в течение нескольких лет) или пожизненное, врачи должны знать о метаболических изменениях в организме пациентов, которые могут быть связаны с использованием АЭП и потенциальными эффектами этих изменений во время долгосрочной терапии. Изменения метаболизма костной ткани, ведущие к уменьшению минеральной плотности кости, особенно на фоне приема энзиминдуцирующих АЭП (фенитоин, фенобарбитал, карбамазепин, примидон) и вальпроатов, повышают риск переломов.

Понимание потенциальных расстройств обмена веществ, связанных с использованием АЭП, особенно важно для эпилептолога (невролога, психиатра), поскольку эти изменения развиваются постепенно и в течение многих лет, чтобы стать клинически очевидными.