Международный неврологический журнал 6(10) 2006

Социальное тревожное расстройство

Кратковременные исследования. Были проанализированы данные 800 пациентов, полученные по результатам 3 кратковременных рандомизированных, двойных слепых, плацебо-контролируемых исследований [24-26] социального тревожного расстройства. Показатели ремиссии, полученные с применением специфичного расстройству (LSAS) и общего (CGI-S) критериев, а также вероятность ремиссии для пароксетина в сравнении с плацебо и соответствующие уровни достоверности приводятся в табл. 5.

Через 12 недель терапии доля пациентов с суммарным баллом LSAS ≤ 30 из числа рандомизированных в группу для приема пароксетина была достоверно больше, чем в группе плацебо (26,5 % против 15,2 %; OR = 1,95; 95% CI = от 1,35 до 2,82; p = 0,0004). Пропорция пациентов с ремиссией по общему критерию, т.е. с баллом CGI-S = 1, также была достоверно больше в группе пароксетина в сравнении с плацебо (13,0 % против 5,9 %; OR = 3,26; 95% CI = от 1,72 до 6,19; p < 0,0003). Результаты проведенного анализа дополняют данные отдельных исследований пароксетина при социальном тревожном расстройстве и подтверждают эффективность пароксетина при кратковременной терапии таких состояний, обеспечивающей увеличение доли пациентов с полным исчезновением симптомов социальной тревоги уже через 12 недель лечения.

Длительные исследования. Для анализа использовались данные 323 пациентов, участвовавших в одном длительном рандомизированном, двойном слепом, плацебо-контролируемом исследовании профилактики обострений социального тревожного расстройства [37]. Показатели ремиссий по каждому критерию ремиссии, вероятности ремиссии для пароксетина в сравнении с плацебо и соответствующие уровни достоверности приводятся в табл. 6.

1. Специфичный расстройству критерий. На момент исходной оценки длительной терапии (точка рандомизации) 34,6 % больных, распределенных в группу пароксетина, и 37,9 % в группе плацебо были в состоянии ремиссии в соответствии с баллом LSAS ≤ 30. На момент последнего визита доля пациентов, продолжавших прием пароксетина и достигших ремиссии по данному критерию, составила 48,4 %, а в группе плацебо — 32,7 %; установленные различия были статистически достоверными (OR = 3,05, 95% CI = от 1,75 до 5,31, p < 0,001).

2. Общий критерий. На момент исходной оценки перед длительной терапией в группах пароксетина и плацебо выявлены равные доли больных в ремиссии по критерию балла CGI-S = 1 (10,5 % и 18,0 % соответственно). На момент последнего визита ремиссия по данному критерию установлена у 33,1 % больных, продолжавших прием пароксетина, и у 12,0 % из числа принимавших плацебо (OR = 3,73; 95% CI = от 2,07 до 6,71; p < 0,001).

3. Функциональное улучшение. На момент исходной оценки перед длительной терапией в группах пароксетина и плацебо выявлены равные доли больных в ремиссии по критерию балла SDS < 5 (28,4 % против 29,2 % соответственно). На момент последнего визита доля пациентов с нормальным уровнем функционирования (балл SDS < 5) была достоверно больше в группе пароксетина в сравнении с плацебо (44,9 % против 26,4 %; OR = 3,77; 95% CI = от 2,06 до 6,96; p < 0,001).

4. Комбинированный критерий. В группе пароксетина доля пациентов, находившихся в ремиссии на момент последнего визита по всем трем критериям одновременно, была примерно в 3 раза больше, чем в группе плацебо (18,4 % против 6,4 % соответственно) (рис. 1).

Представленные результаты свидетельствуют, что эффективность пароксетина при терапии социального тревожного расстройства неуклонно нарастает на протяжении длительного периода лечения и реализуется в достоверно более высоких процентах пациентов в ремиссии по всем ее критериям в сравнении с плацебо.

Обсессивно-компульсивное расстройство

Кратковременные исследования. Всего, по результатам 3 кратковременных рандомизированных, двойных слепых, плацебо-контролируемых исследований (ссылки 27, 28 и Data on file (исследование 118), GlaxoSmithKline, Research Triangle Park, N.C.) обсессивно-компульсивного расстройства, были проанализированы данные, полученные у 790 пациентов. Показатели ремиссии, полученные с применением специфичного расстройству (YBOCS) и общего (CGI-S) критериев, а также вероятности ремиссии для пароксетина в сравнении с плацебо и соответствующие уровни достоверности приводятся в табл. 5.

По результатам анализа объединенных данных, на момент окончания кратковременных исследований доля пациентов с баллом YBOCS ≤ 8 из числа рандомизированных в группу для приема пароксетина была достоверно больше, чем в группе плацебо (13,6 % против 6,9 %; OR = 2,21; 95% CI = от 1,28 до 3,82; p < 0,004). Пропорция пациентов с ремиссией по общему критерию, т.е. с баллом CGI-S = 1, также была больше в группе пароксетина, но в отличие от плацебо не достигала уровня статистической достоверности (2,8 % против 1,5 %; OR = 1,79; 95% CI = от 0,58 до 5,50; p = 0,3). Результаты проведенного анализа дополняют данные отдельных исследований пароксетина при обсессивно-компульсивном расстройстве и подтверждают эффективность пароксетина при кратковременной терапии ОКР, обеспечивающей ремиссию у более чем в 2 раза большего числа пациентов в сравнении с плацебо уже через 12 недель лечения.

Длительные исследования. Для анализа использовались данные 138 пациентов, участвовавших в двух идентичных длительных (12 месяцев) исследованиях профилактики обострений ОКР (ссылка 38 и Data on file (исследование 127), GlaxoSmithKline, Research Triangle Park, N.C.). Показатели ремиссий по каждому критерию ремиссии, вероятности ремиссии для пароксетина в сравнении с плацебо и соответствующие уровни достоверности приводятся в табл. 6.

1. Специфичный расстройству критерий. На момент исходной оценки длительной терапии (точка рандомизации) 15,3 % больных, распределенных в группу пароксетина, и 13,3 % в группе плацебо были в состоянии ремиссии в соответствии со специфичным расстройству критерием — балл YBOCS ≤ 8. На момент последнего визита доля пациентов, продолжавших прием пароксетина и достигших ремиссии по данному критерию, была достоверно больше, чем в группе плацебо (36,3 % против 17,1 %; OR = 3,04; 95% CI = от 1,35 до 6,86; p = 0,007).

2. Общий критерий. На момент исходной оценки перед длительной терапией 1,4 % больных в группе пароксетина и 1,4 % в группе плацебо находились в ремиссии по критерию балла CGI-S = 1. По завершении последующей терапии (6 месяцев) пропорции больных в ремиссии из числа пациентов, продолжавших прием пароксетина и плацебо, составили 8,8 % и 7,1 % соответственно (OR = 1,23; 95% CI = от 0,35 до 4,24; p = 0,75).

3. Комбинированный критерий. В связи с тем что шкала SDS не применялась в этих исследованиях, в качестве комбинированного критерия использовалось сочетание баллов YBOCS и CGI-S. В группе пароксетина доля пациентов, находившихся на момент последнего визита в ремиссии по комбинированному критерию, составила 8,8%, в группе плацебо — 5,7 % (рис. 1).

Посттравматическое стрессовое расстройство

Кратковременные исследования. В сумме из 3 масштабных кратковременных, рандомизированных, двойных слепых, плацебо-контролируемых исследований пароксетина при ПТСР [29–31] были проанализированы данные 1180 пациентов. Показатели ремиссии, полученные с применением специфичного расстройству (CAPS-2) и общего (CGI-S) критериев, а также вероятности ремиссии для пароксетина в сравнении с плацебо и соответствующие уровни достоверности приводятся в табл. 5.

Через 12 недель терапии доля пациентов с суммарным баллом CAPS-2 < 20 из числа рандомизированных в группу для приема пароксетина была достоверно больше, чем в группе плацебо (31,2 % против 16,3 %; OR = 2,29; 95% CI = от 1,63 до 3,12; p < 0,001). Пропорция пациентов с баллом CGI-S = 1 также была больше в группе пароксетина в сравнении с плацебо (13,4 % против 6,7 %; OR = 2,20; 95% CI = от 1,4 до 3,3; p < 0,001). Полученные результаты дополняют данные каждого из 3 кратковременных исследований пароксетина при ПТСР и подтверждают эффективность пароксетина, обеспечивающего ремиссию у значительной доли пациентов уже через 12 недель лечения.

Генерализованное тревожное расстройство

Кратковременные исследования. В сумме из 3 больших кратковременных (8 недель), рандомизированных, двойных слепых, плацебо-контролируемых исследований пароксетина при ГТР [32–34] были проанализированы данные 1254 пациентов. Показатели ремиссии, полученные с применением специфичного расстройству (HAM-A) и общего (CGI-S) критериев, а также вероятности ремиссии для пароксетина в сравнении с плацебо и соответствующие уровни достоверности приводятся в табл. 5.

Через 8 недель терапии доля пациентов с ремиссией по критерию суммарного балла НАМ-А ≤ 7 из числа рандомизированных в группу для приема пароксетина была достоверно больше, чем в группе плацебо (35,2 % против 25,1 %; OR = 1,7; 95% CI = от 1,3 до 2,2; p < 0,001). Пропорция пациентов с баллом CGI-S = 1 также была больше в группе пароксетина в сравнении с плацебо (16,9 % против 10,6 %; OR = 1,7; 95% CI = от 1,2 до 2,4; p = 0,003). Полученные результаты дополняют данные каждого из 3 кратковременных исследований пароксетина при ГТР и подтверждают эффективность пароксетина, обеспечивающего ремиссию у значительной доли пациентов уже через 8 недель лечения.

Длительные исследования. Для анализа использовались данные 561 пациента, участвовавших в одном длительном рандомизированном, двойном слепом, плацебо-контролируемом исследовании пароксетина в профилактике обострений ГТР [39]. Показатели ремиссий по каждому критерию ремиссии, значения вероятности ремиссии для пароксетина в сравнении с плацебо и соответствующие уровни достоверности приводятся в табл. 6. Показатели ремиссии по комбинированному критерию представлены на рис. 1.

1. Специфичный расстройству критерий. На момент исходной оценки длительной терапии в группах пароксетина и плацебо выявлены равные пропорции больных в состоянии ремиссии в соответствии со специфичным расстройству критерием — балл НАМ-А ≤ 7 (точка рандомизации; 44,5 % против 54,9 % соответственно). На момент последнего визита через 24 недели двойной слепой терапии доля пациентов, продолжавших прием пароксетина и достигших ремиссии по данному критерию, была достоверно больше, чем в группе плацебо: 73,0 % против 34,4 % соответственно (OR = 6,4; 95% CI = от 4,3 до 9,4; p < 0,001).

2. Общий критерий. На момент исходной оценки в группах пароксетина и плацебо выявлены равные пропорции больных в состоянии ремиссии по критерию балла CGI‑S = 1 (24,5 % и 24,8 % соответственно). Однако на момент последнего визита доля пациентов в ремиссии из числа продолжавших прием пароксетина равнялась 44,2 % и была достоверно больше, чем в группе плацебо, где этот показатель составил 20,6 % (OR = 3,05; 95% CI = от 2,10 до 4,44; p < 0,001).

3. Функциональное улучшение. Как и по предыдущим двум критериям, рассмотренным выше, на момент исходной оценки перед длительной терапией в группах пароксетина и плацебо выявлены равные доли больных в ремиссии с суммарным баллом SDS < 5 (24,5 % и 26,8 % соответственно). Но на момент последнего визита доля пациентов с ремиссией по данному критерию была примерно в 2 раза больше, чем в группе плацебо (58,0 % против 31,1 %; OR = 3,5; 95% CI = от 2,2 до 5,4; p < 0,001), что соответствовало статистически достоверным различиям.

4. Комбинированный критерий. В результате анализа уровней ремиссий в соответствии одновременно трем критериям установлено, что на момент последнего визита в группе пароксетина доля пациентов в ремиссии по наиболее строгому критерию составила 37,8 % против 16,8 % в группе плацебо (рис. 1).

Полученные результаты подтверждают целесообразность дальнейшего продолжения приема пароксетина после завершения начального 8-недельного периода терапии, что позволяет добиться наступления полной ремиссии ГТР у достоверно большего числа больных.

Обзор

В результате проведенных анализов получены убедительные доказательства эффективности пароксетина в терапии каждого из изученных тревожных расстройств. Полной ремиссии (т.е. состояния здоровья, отсутствия симптомов, функциональной нормы) удалось добиться у значительного числа пациентов с различными тревожными расстройствами, оценка состояния которых проводилась в рамках кратковременных и длительных исследований пароксетина. Уже через 8–12 недель терапии пароксетином наблюдалось становление ремиссии у статистически значимой доли пациентов с одним из тревожных расстройств. Хотя показатели ремиссии варьировали в зависимости от формы тревожного расстройства, доли пациентов с полными ремиссиями значительно возрастали после длительной терапии в сравнении с кратковременными курсами лечения. Эти данные подтверждают мнение о том, что для максимальной реализации эффекта пароксетина при тревожных расстройствах требуются длительные курсы терапии. В стандартных рекомендациях указывается на необходимость продолжения терапии в течение минимум 6 месяцев, а нередко — до 12–18 месяцев при различных формах тревожных расстройств [7, 9–11]. Важным с позиции научных исследований является вопрос о вероятности последующего увеличения долей пациентов в ремиссии при еще большем увеличении длительности лечения (т.е. более 12 месяцев).

Сегодня большинство специалистов соглашаются с тем, что главной целью терапии должна быть полная ремиссия и восстановление нормального функционального статуса. Соответственно в идеальной ситуации состояние пациента должно удовлетворять всем критериям ремиссии для определенного тревожного расстройства. Результаты проведенного комбинированного анализа, учитывающего специфичный расстройству, общий (балл CGI-S = 1) и функциональный (балл SDS < 5) критерии ремиссии, свидетельствуют, что терапия пароксетином обеспечивает ремиссию у значительной пропорции больных каждым из тревожных расстройств (рис. 1).

Обсуждение

В прошлом клинические исследования фармакотерапии тревожных расстройств были направлены преимущественно на оценку изменений тяжести клинической симптоматики при кратковременных курсах лечения и редко предусматривали анализ показателей полного исчезновения синдрома. Однако у значительной части больных, оцениваемых как «респондеры», сохранялась стойкая субсиндромальная симптоматика. Как было показано в дальнейшем, отмена терапии при достижении выраженного эффекта, но прежде чем устанавливается полная ремиссия, сопряжена с повышением частоты обострений, стойкими нарушениями функционального статуса и повышенными расходами ресурсов здравоохранения. Пациенты с большим депрессивным расстройством, продолжающие лечение до становления полной ремиссии, характеризуются меньшей частотой обострений и повторных депрессивных состояний [46]. Те же закономерности предполагаются и в отношении тревожных расстройств. На современном этапе, учитывая доступность новейших антидепрессантов с высокими показателями эффективности и переносимости, психиатры-клиницисты сходятся во мнении, что цели терапии не должны ограничиваться выраженным, но неполным эффектом. Ремиссия, наиболее адекватно определяемая как полное исчезновение клинической симптоматики и связанных с тревожными расстройствами нарушений функционирования, или как возвращение к «норме», теперь становится главной целью терапии в клинической практике.

Антидепрессант класса СИОЗС пароксетин занимает сейчас уникальное положение среди других антидепрессантов в связи с масштабной базой данных кратковременных и длительных клинических исследований применения этого препарата при основных формах тревожных расстройств — паническом расстройстве, социальном тревожном расстройстве, ОКР, ПТСР (только кратковременные исследования) и ГТР. В настоящей работе проведен ретроспективный анализ эффективности пароксетина в достижении ремиссии в соответствии со строгими критериями ремиссии для каждого отдельного типа тревожного расстройства [1]. В результате анализа показано, что у значительной пропорции пациентов пароксетин обеспечивает выраженную редукцию тревожной симптоматики до уровня бессимптомного, нормального, или «здорового», состояния. Эти данные становятся еще более важными с учетом того, что у большинства пациентов терапия впервые назначается спустя несколько лет после манифестации тревожного расстройства. Например, у больных ГТР длительность расстройства до установления диагноза и начала терапии обычно составляет от 5 до 10 лет [30], у пациентов с ОКР этот период еще больше [47], а в случаях социального тревожного расстройства средний показатель достигает 20 лет [48].

Во всех исследованиях показатель вероятности полной ремиссии при терапии пароксетином был статистически достоверно выше, чем при параллельном использовании плацебо (кратковременные исследования) или замене на плацебо (длительные исследования профилактики обострений). Такое превосходство пароксетина установлено на основании специфичных расстройству, общих и функциональных критериев ремиссии для изученных тревожных расстройств. Хотя статистический анализ различий по комбинированному критерию ремиссии не проводился, они также убедительно подтверждают превосходство пароксетина. Среди изученных тревожных расстройств наименьшие показатели ремиссии выявлены при ОКР. Эти данные соотносятся с хорошо известным фактом, что ОКР часто требует более высоких доз и более длительных курсов фармакотерапии для достижения оптимального эффекта лечения и реже подвергаются полной редукции с установлением полной ремиссии в сравнении с другими тревожными расстройствами. Полученные в результате проведенного анализа показатели вероятности ремиссии (от 10 % до 15%) сопоставимы с данными предыдущих исследований. Более высокие значения были получены только в длительном исследовании (36,8 % по критерию балла YBOCS ≤ 8).

Продолжение терапии пароксетином в длительных исследованиях обычно сопровождалось увеличением долей больных в ремиссии в сравнении с кратковременными исследованиями. Более того, в большинстве длительных исследований, включенных в анализ, в качестве одного из результирующих показателей оценивали доли пациентов с нормализацией функционального статуса в рамках семьи, трудовой деятельности и социальной активности (суммарный балл SDS < 5). Устранение нарушений функционирования, возможно, является одним из наиболее ценных параметров для определения полной ремиссии или выздоровления [19, 49]. Применение пароксетина обеспечивало значительные пропорции пациентов с ремиссией (44,9–77,6 %) по функциональному критерию при паническом расстройстве (исследование 228), социальном тревожном расстройстве и ОКР. Для наиболее полного использования имевшейся в нашем распоряжении масштабной и уникальной базы данных мы применяли разнообразные критерии ремиссии. Специфичные расстройству критерии, установленные для социального тревожного расстройства (балл LSAS ≤ 30), ОКР (балл YBOCS ≤ 8), ПТСР (балл CAPS-2 < 20) и ГТР (балл HAM-A ≤ 7), вполне могли рассматриваться как единственно достаточные, так как все они позволяют измерять уровень симптомов в нормальной популяции. Критерий, специфичный паническому расстройству, — отсутствие панических атак в течение 2–3 недель — является менее надежным по целому ряду причин, которые остаются предметом непрекращающихся дискуссий на протяжении многих лет [50, 51]. Балл шкалы CGI-S, равный 1, также может использоваться в качестве достаточного критерия, что будет расценено как «норма, отсутствие заболевания». Сходным образом балл SDS < 5 тоже соотносится с нормальной популяцией. Комбинация этих критериев представляется наиболее подходящей в аспекте концептуализации понятия ремиссии, так как требует наличия бессимптомного статуса и функциональной «нормы», хотя на практике подобная комбинация, несомненно, является строгим критерием.

Как это свойственно всем клиническим исследованиям, работы, включенные в анализ, имеют определенные методологические ограничения. Кроме исследований ПТСР, все остальные исследования, включенные в анализ, предусматривали исключение пациентов с клинически значимыми коморбидными психическими расстройствами. Данное обстоятельство, несомненно, ограничивает возможность экстраполирования полученных данных на популяцию больных клинической практики, в которой пациенты с «чистыми» отдельными формами тревожных расстройств представляют явное меньшинство. Однако установленные в проведенных исследованиях высокие показатели эффективности пароксетина при различных типах тревожных расстройств дают веские основания предполагать, что пароксетин будет так же эффективен в достижении ремиссии у больных с сочетанными формами тревожной патологии. В условиях клинической практики у многих больных тревожными расстройствами выявляется коморбидная депрессия. Этот факт нашел отражение в опубликованных критериях ремиссии, которые предусматривают оценку депрессивной симптоматики по Шкале депрессии Гамильтона (Hamilton Rating Scale for Depression, HAM-D) [18]. Как уже отмечалось выше, в большинстве исследований, отобранных для анализа (кроме исследований ПТСР), исключалось участие пациентов с коморбидной депрессией, поэтому при проведении анализа использование балла HAM-D в качестве критерия ремиссии не представлялось адекватным.

Один из потенциальных недостатков анализа объединенных баз данных заключается в том, что результаты одного очень большого исследования могут повлиять на общие результаты анализа. Однако достоверные различия между пароксетином и плацебо по показателям ремиссии были подтверждены анализами, основанными как на отдельных, так и на комбинированном критериях ремиссии.

Представляется необходимым сравнить результаты данного анализа с показателями ремиссии других СИОЗС при терапии тревожных расстройств, однако опубликованных на сегодня данных недостаточно для корректного сопоставления. Недавно был завершен объединенный анализ показателей ремиссии, выполненный на материале двух 6-месячных исследований ингибитора обратного захвата серотонина и норадреналина (ИОЗСН) венлафаксина в терапии ГТР [52]. Главным критерием ремиссии служил суммарный балл HAM-A ≤ 7, аналогичный одному из критериев в нашем анализе. В то же время функциональный критерий ремиссии (суммарный балл SDS < 5) в анализе венлафаксина не использовался. В результате анализа показано статистически достоверное превосходство венлафаксина над плацебо по долям пациентов, достигших ремиссии по критерию HAM-A (43 % против 19 % соответственно, p < 0,001) [52].

В нашем анализе при использовании идентичного критерия НАМ-А также установлено преимущество пароксетина: доля пациентов с ГТР, достигших ремиссии, была достоверно больше в группе пароксетина, чем в группе плацебо (пароксетин — 73% против плацебо — 34%, p < 0,00l), причем эффективность пароксетина по этому показателю была даже выше, чем венлафаксина. Однако эти исследования различаются по дизайну, поэтому такое сравнение нельзя считать полностью корректным, а прямых сравнительных исследований пароксетина и венлафаксина в терапии тревожных расстройств пока не проводилось.

По результатам проведенного анализа в сравнении с плацебо кратковременная и длительная терапия пароксетином приводит к ремиссии (в соответствии с точными и клинически значимыми критериями) у достоверно большей пропорции пациентов, страдающих основными формами тревожных расстройств (паническое расстройство, социальное тревожное расстройство, ОКР, ПТСР и ГТР). Эти данные наряду с доказательствами антидепрессивной активности препарата подтверждают, что пароксетин (и, возможно, другие СИОЗС) является эффективным средством терапии тревожных расстройств, как «чистых», так и коморбидных другим психическим расстройствам. Полученные результаты приобретают особое значение с учетом высокой частоты коморбидности у больных с тревожными состояниями.

Вероятно, наиболее важным результатом проведенного анализа является достоверно более высокий процент больных в ремиссии при длительной (2–12 месяцев) терапии пароксетином в сравнении с плацебо-контролем. Только в исследованиях ОКР не обнаружено превосходства пароксетина над плацебо по этому показателю. Эти и другие данные убедительно подтверждают значительные изменения в клиническом мышлении и стратегии терапии в отношении больных с тревожными расстройствами. Сегодня становится очевидным, что вместо замены препарата у частичных респондеров целесообразнее продолжить лечение тем же антидепрессантом в течение более длительного времени (в сумме до 3–12 месяцев). Поскольку некоторые больные (а для отдельных расстройств — даже большинство пациентов) не достигают ремиссии, несмотря на продолжительные, от 6 до 12 месяцев, курсы терапии, необходимы дополнительные исследования, направленные на определение предикторов эффективности терапии. Знание таких предикторов поможет клиницистам в решении вопроса о целесообразности продолжения терапии тем же антидепрессантом и выявлении пациентов, которым показана замена на другой препарат.