Международный неврологический журнал 6(10) 2006

Острый ишемический инсульт (ОИИ) — стабильно актуальная медицинская и социальная проблема, в настоящий момент характеризующаяся наличием выраженного диссонанса между объемами информации, касающейся патогенеза процесса, и скромностью возможностей патогенетической терапии. Антикоагулянты и антитромбоцитарные препараты, демонстрирующие определенный уровень эффективности при аналогичных сосудистых событиях в других участках артериального русла, при ОИИ достоверного позитивного эффекта, к сожалению, не имеют. Так, в пяти относительно недавно законченных рандомизированных исследованиях (21 846 пациентов) показано, что назначение гепарина не снижает показателей смертности, существенно не влияет на течение процесса и масштабы его последствий (OR = 0,99, 95 %; CI 0,94–1,05) [1]. Хотя при наличии соответствующих сдвигов в системе гемостаза назначение антикоагулянтов вполне обосновано, общеизвестно, что у пациентов с ОИИ их использование в качестве средства вторичной профилактики тромбозов сопряжено с существенным повышением риска развития геморрагических осложнений (для варфарина OR = 1,68, 95 %; CI 0,98–2,91). В этой связи несколько странно выглядят некоторые отечественные рекомендации, в которых начало антикоагулянтной терапии вынесено на догоспитальный этап оказания помощи больному с ОИИ [2].

Золотым стандартом антитромбоцитарной терапии продолжает оставаться аспирин. Комбинированный анализ двух крупных рандомизированных исследований (International Stroke Trial и Chinese Aspirin Stroke Trial), охвативших в общей сложности около 40 000 пациентов, показал, что назначение аспирина в течение первых 48 ч снижает показатели смертности и степени инвалидизации после ОИИ на 1 %, что, пожалуй, сложно считать удовлетворительным терапевтическим эффектом [3].

Наибольшим современным достижением в области патогенетической фармакотерапии ОИИ является тромболизис, при определенных условиях позволяющий минимизировать последствия этого сосудистого события. Однако, несмотря на то что усилия, направленные на восстановление церебрального кровотока в участке ишемии, представляются логически вполне обоснованными, эффективность тромболизисной терапии балансирует на грани достоверности вследствие крайне узкого «терапевтического окна», высокого риска развития осложнений и соответственно весьма ограниченного спектра клинических случаев, в которых данное вмешательство показано. Кроме того, среди разработанных к настоящему моменту фармакологических средств наличие достоверного позитивного эффекта показано только для t-PA (tissue plasminogen activator). Клинические испытания других препаратов, в частности ASK (Australian Streptokinase) [4, 5], дали негативный результат: так, MAST-I (Multicenter Acute Stroke Trial — Italy) было досрочно прекращено вследствие существенного повышения уровня летальности [5]. Однако наиболее серьезным, на наш взгляд, аргументом в полемике о перспективах данного метода является значительное количество клинических данных, свидетельствующих о том, что зачастую реперфузия окклюзированного артериального сосуда приводит к парадоксальному расширению зоны церебрального поражения [6, 7].

В данном обзоре приведена информация, касающаяся патофизиологических механизмов, лежащих в основе этого феномена, а также существующих направлений разработки средств воздействия на течение постишемической травмы ЦНС, потенциально способных повысить эффективность и безопасность тромболизисной терапии.

Патофизиология

Инициирующим событием в развитии острого ишемического инсульта (ОИИ) обычно является транзиторное или перманентное нарушение церебрального кровотока в результате первичной тромботической окклюзии артерии или ее эмболии из отдаленного источника. При этом в области, зависимой от функционирования скомпрометированного сосуда, формируется ишемическое ядро, окруженное зоной редуцированного кровоснабжения (ischemic penumbra — IP) [8]. В пределах ишемического ядра полное прекращение кровотока в течение нескольких минут приводит к необратимой аноксической деполяризации, имеющей фатальные последствия для нервной ткани: нарушение биоэнергетических процессов и ионного гомеостаза провоцирует развитие Са-зависимого НМДА-опосредованного эксайтотоксического эффекта глутамата, сопровождающегося повреждением митохондрий, генерацией значительных количеств реактивных радикалов кислорода и быстрым паннекрозом [8]. В зоне IP за счет коллатеральной циркуляции частично сохраняется энергетический метаболизм, а функционирование клеточных механизмов поддержания ионного гомеостаза, как показано, наблюдается даже при снижении скорости церебрального кровотока до 10–12 мл/100 г/мин [9]. Это позволяет рассматривать ткани в пределах данной зоны как потенциально жизнеспособные и позиционирует ее как объект потенциально значимого терапевтического воздействия.

Нейрональная жизнеспособность в пределах IP, как известно, имеет временные ограничения: предполагается, что в условиях редуцированного кровоснабжения она составляет 48-72 ч [8], тем не менее «терапевтическое окно» для восстановления перфузии ограничено 2–3 ч в связи с существенным повышением риска развития геморрагических осложнений за его пределами. В случае «невосстановления» объема кровоснабжения (перманентный ОИИ) зона IP вовлекается в необратимые процессы и, соответственно, увеличивает объем ядра, определяющий конечные масштабы последствий. Восстановление кровотока в первично окклюзированном артериальном сосуде может произойти естественным путем или в результате активных тромболизисных мероприятий, однако, как уже отмечалось выше, в ряде случаев последствия могут не оправдать ожиданий.

Органные повреждения вследствие транзиторной ишемии (Ischemia / Reperfusion injury — I/R) — достаточно известный клинический синдром, актуальный в кардиохирургии, трансплантологии, нефрологии и неонатологии. Причиной деструктивного эффекта является инициированный оксидативным стрессом каскад клеточных реакций, результатом которых является воспаление и клеточная смерть.

На микроваскулярном уровне на фоне постишемической реперфузии отмечаются повышение проницаемости сосудистой стенки, нейтрофильная инфильтрация периваскулярного пространства, аккумуляция и активация тромбоцитов, возникновение участков «no-reflow» (невосстановления кровотока) [6-8]. Клиническими проявлениями данного процесса является нарастание отека и расширение зоны недостаточного кровообращения. Специфика церебрального поражения заключается в высокой чувствительности нейронов к оксидативному стрессу, а также в особенностях последствий нарастающего отека мозга и нарушения целостности гематоэнцефалического барьера.

На клеточном уровне значимыми событиями являются изменения функциональных свойств сосудистого эндотелия, активация тромбоцитов, лейкоцитов и микроглии в результате комплексной индукции стрессорных клеточных реакций, баланс которых в конечном счете и определяет нейрональную жизнеспособность.

Реакцией сосудистого эндотелия на ишемию является экспрессия адгезивных молекул, нарушение межклеточных интегративных связей, синтез проинфламаторных и вазоактивных продуктов (простагландинов, лейкотриенов, PAF (platelet-activating factor), NO) [10]. На фоне критического снижения скорости кровотока это создает серьезные предпосылки к инициации локальной воспалительной реакции [10].

Последствием активации тромбоцитов является не только тромбообразование: перечень их секреторных продуктов включает широкий спектр регуляторов хемотаксиса, деградации матрикса и ангиогенеза, а также IL-1β, циклооксигеназы, PAF [11], несущих мощный проинфламаторный сигнал. Так, лейкоциты в присутствии PAF синтезируют лейкотриен B4 и его О-OH- и О-COOH-производные; лиганд CD40 (трансмембранный белок, относящийся к семейству TNF, один из основных медиаторов воспаления), экспрессируемый активированными тромбоцитами, стимулирует селектин и интегрин-медиированные взаимодействия иммунокомпетентных клеток (в первую очередь лейкоцитов) с сосудистым эндотелием; одним из компонентов реакции эндотелия на активацию тромбоцитов является долговременное повышение проницаемости сосудистой стенки, способствующее нарастанию отека и т.д. [11].

Эффекты активации микроглии носят комплексный и, с точки зрения вклада в патогенез процесса, неоднозначный характер. С одной стороны — продукция целого ряда проинфламаторных медиаторов (цитокинов, хемокинов, эйкозаноидов, эндотелина, реактивных радикалов кислорода и азота), усугубляющих оксидативный стресс, оказывающих токсический эффект и снижающих нейрональную жизнеспособность [12]. С другой — мобилизация возможностей антиоксидантных систем [13], синтез нейротрофического фактора GDNF (Glial cell line-derived neurotrophic factor), уменьшающего степень индуцированной ишемией активизации NO-синтетазы и соответственно способного уменьшить степень нейронального повреждения [14].

Однако критическую роль при постишемической травме, как установлено, играют активация и аккумуляция в микрососудистом русле полиморфноядерных нейтрофильных лейкоцитов (ПНФЛ), экстравазация которых существенно интенсифицируется на фоне реперфузии [15-18]. Активация ПНФЛ сопровождается секрецией цитокинов, хемокинов, компонентов комплемента, а также пропорциональным выходом содержащихся в их гранулах биологически активных веществ: протеолитических ферментов (оксидазы, гиалуронидазы, эстеразы и кислых протеаз), реактивных радикалов кислорода (в частности, супероксиданиона, который при взаимодействии с NO образует нейротоксичный пероксинитрит). На этом этапе развития локальной воспалительной реакции происходит критическое усугубление оксидативного стресса и возникают необратимые тканевые повреждения [15, 16].

Если в ишемическом ядре большинство нейронов погибает в результате некроза, то в зоне IP (имеющей тенденцию к расширению на фоне постишемической реперфузии) нейрональные потери обусловлены запуском механизмов программируемой клеточной гибели — апоптоза, что объективно подтверждается наличием специфических гистологических и биохимических маркеров [19, 20]. В этой связи центральным событием I/R-травмы на молекулярном уровне считается активация ядерного фактора kB (NFkB)¹, ответственного за экспрессию около 200 известных регуляторных генов, обеспечивающих стрессорные клеточные реакции. В частности, проявлениями этой перестройки в характере реализации генетического потенциала являются синтез проинфламаторных цитокинов и вазоактивных веществ, индукция антиоксидантных и репаративных систем, активация индуцибельной NO-синтетазы (NOSi), PARS (poly(ADP)ribose)synthase), а также экспрессия про- и антиапоптических белков [21-24]. Наглядным примером неадекватности функционирования компенсаторных механизмов, приводящей нейрональную клетку к апоптозу, может служить NFkB-опосредованная активация PARS в ответ на накопление повреждений ДНК на фоне оксидативного стресса, усугубляющегося по мере развития воспалительной реакции [22]. В физиологических условиях этот фермент катализирует присоединение АДФ-рибозы к ядерным протеинам, обеспечивающее репарацию повреждения ДНК. Однако экстенсивная активация PARS может стать причиной гибели вследствие быстрого истощения клеточных энергетических ресурсов, поскольку источником АДФ для PARS является АТФ, вовлеченная в цикл восстановления НАД. Гибель происходит в результате запуска механизма апоптоза: процесс опосредован семейством аспартатспецифических цистеин-протеаз (каспаз), активизирующихся при выходе из митохондрий цитохрома-С [22]. С другой стороны, одним из эффектов активации NFkB является экспрессия регуляторов апоптоза, в т.ч. антиапоптических белков Bcl-2 и Bcl-x, стабилизирующих митохондриальную мембрану, предотвращающих выход в цитоплазму цитохрома-С, активацию каспаз и клеточную смерть в ответ на I/R-травму [23]. Показано, что клетки, экспрессирующие Bcl-2, сохраняют жизнеспособность в течение 24–72 часов гипоксии, демонстрируют сохранность энергетического метаболизма и минимизацию оксидативного повреждения, проявляющегося существенно более низким содержанием продуктов перекисного окисления липидов [24].

Учитывая многочисленность и сложность молекулярных механизмов клеточных компенсаторно-приспособительных реакций, вовлеченных в регуляцию рассматриваемых процессов, в рамках данной публикации мы ограничимся лишь некоторыми прикладными аспектами, имеющими отношение к существующим направлениям разработки потенциальных модуляторов воспалительной реакции на церебральную I/R-травму.

Ретроспектива

Отек мозга является одним из центральных клинических симптомов ОИИ, степень выраженности которого жестко коррелирует с масштабами последствий этого сосудистого события: среди пациентов с обширной² зоной инфаркта мозга и быстро прогрессирующей, т.н. «злокачественной» («malignant») церебральной эдемой (ЦЭ) уровень смертности составляет 80 %. Таким образом, в силу естественных причин наиболее ранним направлением разработки способов модуляции последствий ОИИ является поиск средств воздействия на ЦЭ. Современная терапевтическая стратегия базируется на инфузии гиперосмолярных растворов (главным образом глицерола или маннитола), однако клинические наблюдения свидетельствуют о том, что зачастую на фоне отмены этих препаратов наблюдается «рикошетный эффект» в виде вторичного нарастания отека, ухудшающего неврологическое восстановление [25]. Наиболее эффективным из известных способов по-прежнему является декомпрессионная краниотомия, позволяющая снизить летальность при наличии злокачественной эдемы до 35 % [26].

Усилия, направленные на блокирование компонента ЦЭ, обусловленного эксайтотоксическими процессами в ишемическом ядре, также пока не увенчались существенными достижениями. Хотя в экспериментальных моделях in vitro показана способность антагонистов рецепторов глутамата, блокаторов Na⁺- и Ca²⁺-каналов в комплексе с антиоксидантами снижать обусловленный кислородно-глюкозной депривацией отек, на моделях in vivo достигнутый эффект был весьма незначителен [27]. Тем не менее интерпретация полученных результатов позволила сделать выводы о превалировании вазогенного компонента в структуре комплекса причинно-следственных связей, обусловливающих формирование ЦЭ при ОИИ.

Первые попытки фармакологической коррекции воспалительной реакции при ОИИ были предприняты в 70–80-е гг. прошлого века. Учитывая способность глюкокортикоидов уменьшать вазогенную ЦЭ при других заболеваниях ЦНС, был предпринят ряд клинических исследований (опубликованы результаты 22 [28]), достаточно убедительно продемонстрировавших отсутствие ожидаемого эффекта (маргинальный позитивный эффект по показателям восстановления неврологического дефекта при отсутствии разницы в показателях смертности [29]). В качестве объяснения было принято предположение, что позитивное влияние на процесс нивелируется стандартными побочными эффектами гормональной терапии (повышением риска развития инфекционных осложнений, гипергликемией и т.п.). В частности, рядом исследователей были получены данные, свидетельствующие об увеличении масштабов нейронального повреждения при инсульте на фоне гипергликемии [30-32]. Кроме того, относительно недавно было продемонстрировано, что кортикостероиды повышают экспрессию в нейронах и клетках моноцитарно-макрофагального ряда (к каковым относится значительная часть клеточных элементов микроглии) матричной РНК (mRNA) 5-липоксигеназы, ответственной за синтез инфламаторных эйкозаноидов (лейкотриенов) [33].

Блокаторы адгезии ПНФЛ

На разработку фармакологических блокаторов процесса адгезии лейкоцитов к сосудистому эндотелию возлагались серьезные надежды: предполагалось, что их использование позволит ингибировать необходимый для экстравазации активированных нейтрофилов этап межклеточного взаимодействия, минимизировав интенсивность воспалительной реакции и связанное с реперфузией расширение зоны нейронального повреждения.

Экспрессия ICAM-1 (intercellular adhesion molecule-1) клетками активированного эндотелия играет исключительную роль в интегринмедиированной адгезии лейкоцитов и наблюдается уже через 2 ч после начала инсульта (mRNA ICAM-1 обнаруживается в церебральном эндотелии через час) [34]. Кроме фиксированных на клеточной поверхности ICAM-1, эндотелий секретирует и ее растворимую форму, пик сывороточной концентрации которой наблюдается через 24 часа после начала ОИИ [35]. Роль ICAM-1-опосредованного микроваскулярного поражения при постишемической церебральной травме хорошо демонстрируют экспериментальные данные, полученные на мышах с генетическим дефектом ICAM-1 (ICAM-1(-/-)) [36-38]. При моделировании ОИИ³ через 4 часа после начала реперфузии происходит 78%-ное снижение уровня лейкоцитарной адгезии к венулярному эндотелию, а также наблюдаются существенные различия в течении I/R-травмы в сравнении с животными контрольной группы: в 3 раза больший объем восстановления церебрального кровотока, в 4 раза меньший объем зоны инфаркта, на 37 % меньший уровень летальности. Кроме того, в экспериментах на кроликах был продемонстрирован нейропротекторный эффект препарата мышиных анти-ICAM-1-моноклональных антител Enlimomab (Boehringer Ingelheim, Ridgefield, CT) — редукция степени нейронального повреждения [39-41], в частности снижение уровня апоптоза [41].

Роль, которую играют лейкоцитарные интегрины LFA-1(C11a/CD18) и MAC-1(C11b/CD18), также подтверждена в экспериментах на генетически дефектных мышах: CD-18(-/-) животные при моделировании ОИИ имели меньший (на 57 %) объем инфаркта и более низкий (в 3,7 раза) уровень летальности [42]. На эмболических моделях ОИИ был продемонстрирован нейропротекторный эффект блокады CD11b, CD18, и MAC-1 моноклональными антителами, а также рекомбинантным rNIF (neutrophil inhibitory factor, он же UK-279, 276) (Pfizer, Groton, CN) [43]. Препарат гуманизированных анти-MAC-1(CD11b/18)-антител — Leukarrest (он же Hu23F2G) (ICOS Corporation, Bothell, WA) на модели фокальной церебральной I/R-травмы у кроликов при введении в течение 20 минут после наступления ишемии давал 57%-ное уменьшение гистологических признаков нейронального повреждения и существенное снижение нейтрофильной инфильтрации паренхимы [43].

Следует отметить, что на моделях перманентного нарушения мозгового кровообращения позитивный эффект блокады эндотелиальных адгезинов и лейкоцитарных интегринов не наблюдался, равно как не наблюдалось и сокращения масштабов нейронального повреждения при наличии соответствующего генетического дефекта. Это является одним из подтверждений роли нейтрофильной инфильтрации в патогенезе I/R-травмы ЦНС [44] и, на наш взгляд, достаточно однозначным ограничением сферы применения данной группы препаратов, которое, как ни странно, не было учтено при организации их клинических испытаний.

Энлимомаб изучался в рамках рандомизированного контролируемого исследования ІІІ фазы, включавшего 625 пациентов с ОИИ, получавших препарат по 160 мг в течение первых 6 часов с поддерживающей дозой 40 мг/сутки в течение 4 дней [43]. Клинический исход оценивался с использованием различных наборов критериев: mRS (modified Rankin Scale scores) [45], ВI (Barthel index) [46], NIHSS (NIH Stroke Scale) [47], а также уровня выживаемости в течение первых 90 дней после ОИИ. В группе пациентов, получавших энлимомаб, в сравнении с пациентами контрольной группы наблюдалось ухудшение по критериям mRS и повышение уровня смертности на 43 % (оценка по критериям ВI и NIHSS в целом маскировала эту негативную тенденцию). Кроме того, значительно чаще в сравнении с контрольной группой наблюдались инфекционные осложнения и лихорадка. При расследовании причин этой неудачи основное внимание было сфокусировано на возможности сенсибилизации организма гетерогенными антителами. В условиях in vitro при инкубировании крови здоровых добровольцев с энлимомабом наблюдалась активация ПНФЛ, блокировавшаяся добавлением ингибитора классического пути активации комплемента sCR-1 (soluble complement receptor-1) [48]. В экспериментах in vivo сенсибилизированные мышиными анти-ICAM-1-антителами крысы вырабатывали «антимышиные» антитела и на фоне терапии энлимомабом в условиях экспериментального ОИИ демонстрировали значительно больший объем инфаркта и локализацию иммунных комплексов в ипсилатеральной гемисфере [49]. Данные по показателям сенсибилизации пациентов, получавших энлимомаб, к сожалению, не публиковались, однако, учитывая степень межвидовых различий и выбор терапевтической схемы введения препарата (вполне способной обеспечить эффективную сенсибилизацию организма), дополнительная стимуляция воспалительного процесса в очаге поражения фиксированным на ICAM-1 иммунным комплексом является достаточно вероятной причиной неудачи данного проекта.

Впрочем, клинические испытания третьей фазы препарата гуманизированных (не мышиных) анти-MAC-1-антител Leukarrest (HALT-Stroke) стали настоящим провалом, поставившим под сомнение если не саму целесообразность терапевтического использования препаратов на основе моноклональных антител, то, по меньшей мере, уровень качества, достижимый на современном технологическом уровне. В рамках HALT-Stroke пациенты получали лейкарест двукратно: при поступлении в течение первых 12 часов после появления симптомов ОИИ и через 60 часов [43]. Испытания были досрочно прекращены (на 400-м пациенте), а результаты, которые могли бы пролить свет на причины неудачи, к сожалению, не были опубликованы. Впрочем, из того, что известно об этом проекте, можно предположить, что провал мог быть предопределен не только несовершенством препарата, но и использованием недостаточно обоснованной терапевтической схемы. Комментировавшими это событие специалистами было отмечено по крайней мере два серьезных несоответствия: использование 12-часового «терапевтического окна» (притом что пик процессов нейтрофильной инфильтрации приходится на первые часы после начала реперфузии) и включение в группу пациентов с перманентным нарушением кровообращения [43].

В сравнении с неудачами, постигшими лейкарест и энлимомаб, результаты фазы IIb клинического испытания rNIF (Pfizer) можно считать вполне приемлемыми. В рамках ASTIN (Acute Stroke Therapy by Inhibition of Neutrophils) (n = 966) препарат назначался при поступлении в течение первых 6 часов с момента появления симптоматики ОИИ по 10–120 мг. Несмотря на отсутствие достоверной разницы в сравнении с контрольной группой по степени восстановления неврологических функций через 90 дней, более детальный анализ позволил выявить достоверное, хотя и незначительное, улучшение (на 1,6 пункта из 48 возможных по шкале SSS (Scandinavian Stroke Scale)) в группе пациентов (n = 204), получавших rNIF в комплексе с t-PA в рамках 3-часового «терапевтического окна» [50]. Возможность его расширения до 4 часов, продемонстрированная на эмболических моделях ОИИ⁴ (N. Jiang et al., 1995, 1998; L. Zhang, 2003) [51-53], в рамках данного проекта не изучалась.

В целом, анализируя результаты клинических испытаний блокаторов адгезии ПНФЛ, следует отметить, что в большинстве случаев терапевтическая схема назначения препарата в рамках клинических испытаний имела очень мало общего со схемами, показавшими эффективность в экспериментах на животных. Кроме того, существенные различия в характере достигаемого эффекта в модельных экспериментах и в условиях клинических испытаний могут быть также обусловлены тем фактом, что подавляющее большинство исследований in vivo проводится на молодых животных. В этой связи воспроизведение эффекта в клинических условиях требует определенного уровня возможностей контроля и коррекции деятельности систем поддержания гомеостаза. Затрудняет адекватную интерпретацию полученных данных и использование животных эволюционно весьма отдаленных от человека видов. Определенный прогресс (по меньшей мере, в плане выбора модели и формата исследования) демонстрируют доклинические испытания комбинированного блокатора Р- и Е-селектинов HuEP5C7 (Protein Design, Labs, inc., Freemont, CA), влияющих на процесс экстравазации ПНФЛ. В слепом плацебо-контролируемом исследовании на приматах продемонстрировано 41%-ное уменьшение объема инфаркта у животных, получавших HuEP5C7 (20 мг/кг) в течение периода 60-минутной окклюзии (J. Mocco, 2002) [54].

Существенно усложняет задачу и специфика данной патологии, состоящая в различии последствий активизации одних и тех же компенсаторно-приспособительных механизмов в тканях с различной степенью повреждения. Можно, к примеру, предположить, что блокада адгезии ПНФЛ, являясь эффективным способом уменьшения воспалительного повреждения, развивающегося на фоне постишемической реперфузии в зоне IP, имеет негативное воздействие на процессы, происходящие в ишемическом ядре, где эта клеточная популяция выполняет важнейшие функции, связанные с удалением некротизированных тканей, локализацией очага деструкции и т.д. В этом случае возможность достижения общего позитивного эффекта, вероятно, может определяться не только временныыми ограничениями, но и размерами ишемической зоны или индивидуальными параметрами реактивности. Результатов исследований в этих направлениях в доступной литературе нами, к сожалению, не обнаружено.

Среди опубликованной информации, уровень доказательности которой ограничивается экспериментальными исследованиями, можно также отметить сообщения об эффективности средств воздействия на другие компоненты воспалительного каскада и элементы стрессорных механизмов: ингибиторов циклооксигеназы [55] и липоксигеназы [56], миноциклина (производное тетрациклина, ингибитор р38-киназы) [57], пирролидина дитиокарбамата (антиоксидант и ингибитор транскрипционного фактора NFkB) [58], а также симвастатина [59], N-ацетилцистеина [60], карведилола [61], мелатонина [62-64], фитоэстрогенов [65], полифенольных соединений [66] и т.д.

Однако достаточно очевидно, что клинической практике требуются более аргументированные ответы на вопросы, касающиеся сроков начала терапии, ее длительности, выбора оптимального препарата и режима дозирования, что предполагает несколько иной формат испытаний, а также разработку системы критериев прогнозирования терапевтической эффективности препаратов, учитывающей индивидуальные параметры.

¹ Широко распространенный среди различных клеточних типов транскрипционный фактор, активирующийся в ответ на воспаление и/или оксидативный стресс.^↑

² При меньших объемах инфаркта отек также может стать причиной повышения интракраниального давления и дополнительной ишемии, увеличивающей зону первичного повреждения, со всеми вытекающими последствиями.^↑

³ 45-минутная темпоральная окклюзия среднемозговой артерии. ^↑

⁴ Назначение rNIF в комплексе с t-PA давало достоверный позитивный эффект (50%-ное уменьшение объема инфаркта, снижение инфлюкса ПЛНФ в ипсилатеральной гемисфере) даже при начале реперфузии за рамками «терапевтического окна» t-PA (через 4 часа после инициации ОИИ). Обращает на себя внимание и отсутствие повышения частоты геморрагической трансформации, наблюдавшегося в группе животных, получавших только t-PA в те же сроки. ^↑