Международный неврологический журнал 5(9) 2006

В последние годы ряд новых положений, касающихся особенностей гемостаза — клиники, диагностики, механизмов регуляции и профилактики, в том числе и в церебральных сосудах, показал, что назрела необходимость обобщения этого материала с целью привлечения более пристального внимания врачей-неврологов к данной проблеме. В патогенезе повреждения сосудов головного мозга решающую роль играют тромбозы, эмболии, развитие ДВС-синдрома.

Сложность их диагностики определяется тем, что вслед за тромбозом сосудов головного мозга может произойти кровоизлияние, а затем эмболия сосудов мозга. Может быть и иная реакция: некроз мозговой ткани активирует внутрисосудистую коагуляцию.

При ишемическом инсульте обнаружены тромбы в церебральных артериях, при геморрагическом инсульте — признаки внутрисосудистого свертывания крови (претромбы, фибриновые тромбы, агрегация тромбоцитов, эритроцитов). Еще в 1989 году Д.Д. Зербино, Л.Л. Лукасевич в своих работах показали, что развитие внутрисосудистого свертывания крови в микроциркуляторном русле головного мозга у больных геморрагическим инсультом — закономерный итог некроза мозговой ткани и распада форменных элементов.

Очаги распада ткани мозга в результате ишемии являются источником поступления в кровь тканевого фактора и других активных веществ, обладающих прокоагулянтными свойствами. Все это приводит к прогрессивному наращиванию коагулопатического потенциала крови, стойкой гиперкоагуляции, что неизбежно ведет к нарушению баланса гемостаза, срыву противосвертывающих механизмов [1].

Более того, в мозге человека присутствуют специфические рецепторы связывания тромбина, и, поскольку небольшие количества тромбина могут активировать тромбоциты, коагуляционная система больше, чем тромбоциты, может вызывать глубокие и разнонаправленные сдвиги в системе гемостаза, способствуя гемостатической активации, сопровождающей инсульт.

Локальная и генерализованная гиперкоагуляция, повреждение церебральных структур, участвующих в регуляции гемостаза, способствуют углублению уже возникших нарушений свертывания крови и, соответственно, влекут за собой изменение в системе естественных антикоагулянтов и фибринолиза.

Коагулопатические синдромы, возникающие в остром периоде церебральных ишемий, имеют много общих лабораторных и клинических проявлений с таковыми при других соматических заболеваниях [2].

Однако определенные сдвиги в системе гемостаза при инфаркте мозга позволяют рассматривать их как один из критериев дифференциального диагноза между ишемическим и геморрагическим инсультом.

В последнее время в механизме этих коагуляционных расстройств, определяющих в конечном счете ишемический или геморрагический процесс в сосудах головного мозга, рассматриваются реакции перекисного окисления липидов (ПОЛ), активность антиоксидантной системы (АОС), нарушение иммунных процессов, роль оксида азота и многих других факторов.

Система гемостаза — постоянно функционирующая многокомпонентная система, в которой поддерживаются в динамическом равновесии процессы активации и ингибиции как в клеточном (эндотелиально-тромбоцитарном), так и в ферментных звеньях (свертывание крови, фибринолиз). В частности, установлено, что и в здоровом организме постоянно происходят как умеренная активация тромбоцитов, уравновешиваемая на определенном уровне антиагрегантным потенциалом эндотелия и плазменными ингибиторами этих клеточных элементов, так и постоянное (фоновое) свертывание крови. Поэтому при идеальной норме имеются спонтанная активация и агрегация тромбоцитов и минимальная трансформация фибриногена в фибрин. По всем параметрам системы гемостаза следует разграничивать нормальные и патологические показатели. Без такого разграничения легко впасть в логическую ошибку и считать, что в физиологических условиях уже имеется ДВС-синдром.

Необходимо подчеркнуть, что нормативные параметры системы гемостаза могут быть неодинаковы у лиц разного возраста, пола, расовой принадлежности и при тех или иных особенностях исходного состояния организма (фазы менструального цикла, наличие беременности и т.д.), а также от климато-географических условий, особенностей труда, питания и т.д. Поэтому приводимые в разных изданиях нормативы являются усредненными и могут быть приняты как базисные, но нуждающиеся в уточнении в каждом конкретном исследовании путем обследования адекватных лиц контрольной группы. Только в таких условиях можно избежать необоснованной диагностики гиперкоагуляционных, ДВС- и других синдромов. К глубокому сожалению, даже специальная (коагулологическая) литература пересыщена такими домыслами и ошибочными диагнозами. Нам представляется, что значительная часть таких ошибок могла бы быть устранена при достаточном учете клинических проявлений заболевания, тщательном сопоставлении его симптоматики и лабораторных показателей. Это заставляет еще раз постулировать практическую бесполезность однотипного исследования какой-либо «стандартной» коагулограммы у больных с разными видами патологии (как это, к сожалению, имеет место в наших клиниках). При таком подходе лаборатория освобождается от выполнения множества практически бесполезных исследований, и при этом одновременно обеспечивается действительно необходимая, более оперативная, адекватная и экономная диагностика (З.С. Баркаган, А.П. Момот, 2001).

Осуществляется гемостаз за счет взаимодействия между собой 3 функционально-структурных компонентов:

— эндотелия стенки кровеносных сосудов;

— тромбоцитов;

— плазменных ферментных систем — свертывающей, фибринолитической, калликреин-кининовой и системой комплемента.

Что же является в настоящее время принципиально новым в вопросах изучения системы гемостаза?

— Изучение рецепторного аппарата тромбоцитов.

— Особенности строения и функциональные возможности эндотелия.

— Уточнение маркеров активации гемостаза.

— Доказана эффективность аспирина, тромболитиков в крупных рандомизированных исследованиях.

— Создан новый класс препаратов блокаторов Iib/IIIa-рецепторов.

— Синтезированы рекомбинантный герудин и пептиды — прямые ингибиторы тромбина.

В процессе гемостаза можно выделить три основных этапа.

1. Первичный гемостаз, или сосудисто-тромбоцитарный гемостаз, в котором участвуют сосуды и тромбоциты. Продолжительность его составляет 3–5 минут. Фаза заканчивается образованием тромбоцитарного сгустка.

2. Вторичный гемостаз, или ферментативная коагуляция, в котором участвуют плазменные факторы свертывания и тромбоцитарный фактор. Эта фаза длится 5–10 минут и заканчивается образованием фибрина, скрепляющего тромбоцитарный сгусток (окончательный тромб).

3. Фибринолиз, приводящий к растворению тромба.

Все элементы сосудистой стенки, а именно клетки эндотелия, субэндотелиальный слой, гладкомышечные клетки, участвуют совместно с клетками крови (тромбоцитами и отчасти с эритроцитами) в процессе первичного (сосудисто-тромбоцитарного) гемостаза.

Эндотелий — орган весом 1,5 кг, выполняющий 4 основные функции:

— метаболическую;

— регулирует сосудистый тонус;

— влияет на свертываемость крови и фибринолиз;

— иммуномодулирующую.

Эндотелий сосудов является метаболически сложной системой, обеспечивающей ее атромбогенные свойства и сохранение крови в жидком состоянии [4]. В здоровом организме условия для тромбообразования отсутствуют, поскольку, во-первых, эндотелиальная выстилка сосудистой стенки атромбогенна, препятствует адгезии и отложению тромбоцитов (и лейкоцитов) на ней и активации процессов свертывания крови. Во-вторых, существует функциональное взаимодействие между факторами фибринолиза, индуцирующими агрегацию тромбоцитов, активацию свертывания крови, и атромбогенной активностью сосудистой стенки. На сегодняшний день природа атромбогенности эндотелия не раскрыта полностью [5].

Эндотелиальная выстилка сосудистой стенки синтезирует простациклин и эндотелиальный фактор расслабления, которые тормозят адгезию и агрегацию тромбоцитов; осуществляет синтез АДФазы-Б-расщепляющей АДФ до АМФ; обеспечивает взаимоотталкивание отрицательных электрических зарядов эндотелиальных клеток и тромбоцитов.

Простакциклин (PGI₂) — это мощный вазодилататор, ингибитор агрегации, регулятор межклеточных взаимодействий и сосудистого тонуса. Однако его роль в поддержании тромборезистентности не велика.

Эндотелиальный релаксирующий фактор, или окись азота (NO), обладает мощным антиагрегационным эффектом, не накапливается и не депонируется в организме, но при соответствующей стимуляции синтезируется и высвобождается из клеток.

Эндотелин — пептид, который обладает выраженным вазоконстрикторным эффектом, способен стимулировать высвобождение PGI₂ и NO (Г.И. Козинец, В.А. Макаров, 1997).

Атромбогенные свойства сосудистой стенки обеспечивают ее антикоагулянтный потенциал (антитромбин III, α₂-макроглобулин и др.) и фибринолиз (тканевой активатор плазминогена, ингибитор активатора плазминогена). При патологических состояниях (стрессы, курение, ИБС, артериальная гипертензия) возможен сдвиг баланса веществ, продуцируемых эндотелием, в сторону прокоагуляционного звена. Подобная эндотелиальная дисфункция в мозговой циркуляции может способствовать поддержанию церебральной ишемии и возникновению инсульта.

Адгезивно-агрегационной функции тромбоцитов принадлежит ведущая роль в развитии первичного гемостаза. Физиологическая активность тромбоцитов начинается только тогда, когда поврежден сосудистый эндотелий, обнажен субэндотелиальный слой. Тромбоциты первыми появляются в месте дефекта, где адгезируют и агрегируют и в результате чего секретируются гранулы, содержащие в большом количестве АТФ, АДФ, адреналин, норадреналин, серотонин, фактор агрегации тромбоцитов (ФАТ). Это, в свою очередь, вызывает вторую волну агрегации, что и делает процесс агрегации необратимым.

Процесс активизации тромбоцитов можно условно разделить на 3 стадии (А.А. Кириченко,1997):

1-я стадия — индукция, которая сопровождается стимуляцией процессов, протекающих на мембране в результате встречи индуктора с рецептором;

2-я стадия — трансмиссия, когда происходит передача возбуждения с мембраны на структуры, ответственные за специфические реакции тромбоцитов;

3-я стадия — развертывание специфических реакций тромбоцитов, когда происходят изменение формы, адгезии и агрегации, секреция и реакция высвобождения, синтез простагландиновых эндоперекисей и тромбоксана, консолидация и ретракция тромбоцитарной пробки, а также включение тромбоцитов в процесс свертывания крови.

Маркеры активации сосудисто-тромбоцитарного гемостаза:

— маркеры повреждения эндотелия — повышение содержания в плазме фактора Виллебранда, снижение фибринолитического ответа на манжеточную пробу, повышение содержания в плазме крови ингибиторов сосудистого активатора плазминогена РАI-1 и РАI-2, определение тромбомодулина в плазме и моче;

— маркеры активации тромбоцитов — повышение спонтанной агрегации тромбоцитов, повышение индуцированной агрегации тромбоцитов, повышение адгезивности, повышение выделения с мочой стабильного метаболита тромбоксана А₂ — тромбоксана В₂.

Когда не справляется микроциркуляторный (тромбоцитарный) гемостаз, включается свертывающая система крови.

Свертывание крови — сложный многоэтапный ферментный процесс. Белки свертывания крови, которые участвуют в свертывании крови, можно разделить на 3 группы (В.И. Черний и др., 2000):

— витамин К-зависимые (II, VII, IX, X — прокоагулянты; белки С и S — антикоагулянты). Все эти белки синтезируются в печени при участии витамина К;

— кофакторные белки или факторы контакта, которые также синтезируются в печени. Они необходимы для активации свертывания при контакте с поверхностью (XII — Хагемана, XI, прекалликреин — Флетчера, высокомолекулярный кининоген — Фитцджеральда);

— белки, чувствительные к тромбину, — фибриноген, V, комплекс фактора VIII, XIII.

Процесс свертывания крови протекает в 3 стадии:

1) формирование активной протромбиназы;

2) образование тромбиновой активности;

3) превращение фибриногена в фибрин.

Главными ингибиторами факторов свертывания крови являются антитромбин III, гепариновый кофактор II, протеин С, протеин S, ингибитор пути тканевого фактора, протеаза-нексин-1, С₁-ингибитор, α₁-антитрипсин, α₁-макроглобулин.

Основными этиологическими элементами нарушений гемостаза в системе кровообращения головного мозга являются стенозы, тромбозы, эмболии, аневризмы мозговых артерий. Нарушение взаимоотношения различных компонентов, влияющих на состояние микроциркуляторного гемостаза, находящихся в сосудистой стенке и тромбоцитах, может лежать в основе патогенетических признаков сосудистых заболеваний головного мозга. Эмоциональное напряжение и стрессовые состояния являются ключевым фактором, запускающим цикл реакций, приводящих к нарушению состояния микроциркуляторного гемостаза в головном мозге и развитию ишемии, инфаркту мозга и инсульту.

В своих работах в 1983 году З.А. Суслина, В.Г. Высоций показали, что значительное увеличение агрегационной активности кровяных пластинок при церебральных гипертонических кризах может играть существенную роль в развитии мозговых нарушений в этот период. Нарушение сбалансированных соотношений между содержанием отдельных простагландинов в крови у больных гипертонической болезнью в поздних стадиях ее развития и при церебральных гипертонических кризах в известной мере обусловливает изменение агрегационной способности тромбоцитов у этой категории больных.

Поскольку при увеличении агрегации тромбоцитов нарушаются реологические свойства крови, повышается ее вязкость, поэтому ухудшается церебральная микроциркуляция, что может привести к одному из подвидов (гемодинамическому) ишемического инсульта.

Довольно частым гемостазиологическим проявлением острой стадии ишемического инсульта является гиперкоагуляция. Тромбоциты в активированном состоянии способны вмешиваться в процесс свертывания крови за счет содержащихся в них коагуляционных факторов. Влияя на свертывание крови, тромбоциты оказывают не менее выраженное воздействие и на фибринолитическую систему, причем характер его далеко не однозначен. Так, наряду с факторами, обладающими антифибринолитической активностью (антиплазминовые компоненты, антиплазмин), кровяные пластинки содержат и вещества, активирующие фибринолиз.

Недостаточность протеинов С и S рассматривается как этиологический фактор развития инсульта, особенно у лиц молодого возраста [7].

В первые сутки острой церебральной ишемии выявляется гиперкоагуляция на фоне нормальной либо угнетенной активности фибринолитической системы. В дальнейшем отмечается отчетливое нарастание гиперкоагуляции или, наоборот, снижение концентрации факторов свертывания по типу потребления и активности противосвертывающего звена системы регуляции агрегатного состояния крови (РАСК). Активация РАСК может свидетельствовать о развитии синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания у таких больных.

Есть данные и об угнетении системы физиологических антикоагулянтов в остром периоде мозгового инсульта [8].

Повышение концентрации фибриногена через несколько часов после появления очаговых неврологических симптомов наблюдается у большинства больных с ишемическим инсультом [9].

При геморрагическом инсульте выявлено сочетание умеренной гиперкоагуляции с резкими колебаниями угнетенной фибринолитической активности крови в различные сроки острого периода, лишь в первые сутки фибринолиз может быть повышен [10].

Маркеры активации свертывания крови и фибринолиза:

— маркеры тромбинемии — растворимые фибрин-мономерные комплексы или растворимый фибрин, паракоагуляционные тесты (этаноловый, протаминсульфатный, ортофенантролиновый), определение Д-димера;

— маркеры контроля состояния гемостаза при проведении гепаринотерапии — активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ), протромбиновое время, тромбиновое время.

Нарушение гемостаза может развиваться при многих заболеваниях, являясь вторичным по отношению к ним, и может усугубляться до возникновения ДВС-синдрома. Суть этого синдрома — развитие рассеянного свертывания крови в сосудистом русле с образованием огромного количества микросгустков и агрегатов клеток крови, особенно значимых для системы микроциркуляции, где они блокируют кровообращение, вызывая глубокие дистрофические изменения (З.С. Баркаган, 1999; И.Н. Бокарев, 1991).

Изучение ДВС-синдрома при ишемическом инсульте проводилось в работах последних лет (В.Г. Ионова, З.А. Суслина, 2002; М.М. Танашян, 2003). В частности, показано, что при стабильном течении ишемического инсульта имеются лабораторные признаки ДВС-синдрома с преимущественной активацией функции тромбоцитов. Продемонстрирована фазность течения ДВС у больных ишемическим инсультом: в первые сутки наблюдаются активация тромбоцитов и тромбинемия, затем плазминемия (повышение ПДФ, истощение активатора плазминогена). При ишемическом инсульте имеет место и хроническое течение ДВС крови. Такое состояние системы гемостаза можно объяснить как хронический субкомпенсированный ДВС-синдром, в основе которого лежат активация внутреннего пути коагуляции, нарушение перехода фибриногена в фибрин, угнетение фибринолитической и различной степени выраженности антитромботической системы. На этом фоне может отмечаться пониженная агрегационная активность тромбоцитов, но это следствие потребления и накопления в капиллярном русле наиболее активной части тромбоцитов, и поэтому назначение антиагрегантов является не противопоказанием, а, напротив, показанием к их применению.

Комплекс методов диагностики ДВС-синдрома:

— определение клеточных маркеров — подсчет количества тромбоцитов, определение спонтанной агрегации тромбоцитов;

— показания общих коагуляционных тестов — АЧТВ, протромбиновое время, тромбиновое время, фибриноген;

— выявление признаков тромбинемии и активации фибринолиза — увеличение содержания растворимого фибрина и других маркеров;

— клинические маркеры — наличие полиорганной недостаточности и/или блокады микроциркуляции в нескольких органах; наличие геморрагий разной локализации (не всегда).

Знание этой патогенетической цепочки расстройств микроциркуляторного гемостаза может помочь неврологу в адекватном подборе ингибиторов агрегации тромбоцитов.

Механизм их антиагрегационного действия различен, поэтому и важно умение распознать причину повышенной агрегации у больного.

1. Ацетилсалициловая кислота, индометацин, трифлузал, ридогрел ингибируют циклооксигеназу и тем самым нарушают образование циклических эндоперекисей — источника образования тромбоксана А₂.

2. Никотиновая кислота ингибирует тромбоксансинтетазу и образование тромбоксана А₂.

3. Дипиридамол, илопрост, трентал ингибируют фосфодиэстеразу и тем самым предупреждают разрушение цАМФ.

4. Тиклид, клопидогрель (плавикс) блокируют АДФ-рецепторы тромбоцитарных мембран.

5. Гирудин ингибирует тромбин.

6. Абсиксимаб, интегрилин, ламифибан, ксемилофибан являются антагонистами IIb/IIIa-рецепторов тромбоцитов.

Это дает возможность воздействовать на конечный этап активации пластинок.