Международный неврологический журнал 5(9) 2006

Применение в/в tPA для лечения острого ишемического инсульта санкционировано во многих странах. Эффективность в/в tPA ограничена трехчасовым терапевтическим окном, что уменьшает эффективность лечения пациентов с тяжелым инсультом и степень реканализации у пациентов с окклюзией крупных или проксимальных сосудов. Поиск более эффективного способа лечения привел к использованию прямого внутриартериального (в/а) тромболизиса, сочетанного применения в/а и в/в введения, использованию множества тромболитических средств, механического либо с помощью катетера разрушения тромба и механической экстракции тромба.

Внутриартериальная терапия

Внутриартериальная терапия имеет потенциальные преимущества ввиду доставки средства для тромболизиса высокой концентрации прямо к тромбу, низкой системной дозы, более эффективного лизиса тромба и высокого уровня ранней реканализации. В исследовании PROACT I оценивали эффективность в/а проурокиназы (про-УК) в сравнении с плацебо у пациентов с окклюзией М1 или М2 средней мозговой артерии в период 6 часов с момента начала заболевания (эффективность в период 3–6 часов) [1]. В этом пилотном исследовании у 105 пациентов показаны хорошая реканализация в течение двух часов (67 % против 18 %) и абсолютный рост частоты развития благоприятного исхода на 10–12 %, несмотря на рост числа симптоматических кровоизлияний (15,4 % против 7,1 %).

В исследовании PROACT II оценивали эффективность в/а про-УК (9 мг) в сочетании с применением низкодозированного гепарина в сравнении с плацебо в сочетании с низкодозированным гепарином в период 6 часов с момента окклюзии СМА у 180 рандомизированных пациентов [2]. Через три месяца после проведения тромболизиса в/а введением про-УК отмечался благоприятный исход с 15% абсолютной разницей и 60% относительной разницей (р = 0,043). Несмотря на рост числа симптоматических геморрагий (10 % против 2 %), уровень смертности не увеличился (24 % в основной группе против 27 % в контрольной). В исследовании PROACT II лечение проводили в период менее 5 часов от момента начала заболевания. По причине недостаточного числа участников в исследованиях PROACT I и II не получено результатов по регуляции введения про-УК в/а.

Запланированное исследование PROACT III не проводилось по коммерческим и этическим соображениям.

В исследованиях показано, что терапевтическое окно у выбранных пациентов с выраженной симптоматикой инсульта длилось по меньшей мере 6 часов. Хотя про-УК не пригодна для несанкционированного применения, во многих центрах по лечению инсульта результаты применения про-УК экстраполированы на применение в/а tPA, и этот подход подтвержден некоторыми специальными исследовательскими обществами в ожидании дальнейших исследований [3].

Комбинированное применение внутривенного и внутриартериального тромболизиса

Эффективность реперфузионной терапии слишком зависима от времени. Необходимо определенное время для организации проведения в/а терапии, сбора персонала. Также неожиданно могут возникнуть технические сложности при постановке катетера из-за анатомических особенностей сосуда, его извитости у пациентов старшего возраста.

Целью исследования неотложных мероприятий при инсульте (ИМИ) и последующего Международного исследования ведения инсульта (МВИ) было сочетание возможностей в/в tPA и высокой степени реканализации при в/а терапии [4, 5]. Исследование МВИ проводилось с участием 80 пациентов с использованием ускоренной дозы в/в — 0,6 мг/кг, введение которой начинали в период 3 часов с момента начала заболевания. Одновременно проводили ангиографию. Из 77 пациентов, которым проводили ангиографию, 62 человека отобрали для проведения лечения в/а tPA. В начале сравнивали пациентов, получающих плацебо и tPA, в исследовании NINDS rtPA. У пациентов из исследования МВИ отмечалась незначительная тенденция к снижению смертности (16 % в исследовании МВИ против 21 % получающих tPA и 24 % получающих плацебо в исследовании NINDS). Симптоматическая внутричерепная геморрагия встречалась в 6,3 % случаев, что сходно с показателями, полученными при лечении в/в tPA в исследовании NINDS.

Стратегия комбинирования в/а и в/в терапии будет изменена в исследовании МВИ II, в котором протокол введения tPA будет тем же, что и в исследовании МВИ I, но доставка tPA будет облегчена за счет использования ультразвукового катетера (EKOS MicroLys). Набор пациентов для этого исследования заканчивается. Исследование МВИ III — следующий шаг в плане научного поиска, спонсировано NIН и является крупномасштабным исследованием, направленным на сравнение применения в/в tPA с комбинацией в/в и в/а введения препарата у пациентов, которым лечение назначено в первые 3 часа заболевания.

В исследованиях МВИ II и III предусмотрено получение данных об эффективности и безопасности комбинированного применения в/в и в/а введения препарата с целью реканализации и реперфузии. Комбинирование в/в и в/а способов введения может быть доказательством эффективности стандартной в/в терапии при окклюзии крупных артерий и при тяжелом инсульте, хотя по протоколу время терапевтического окна четко не ограничено.

Тромболизис с ультразвуковым усилением

Для ускорения тромболизиса экспериментально использовался ультразвук. Потенциальный механизм действия включает в себя усиление воздействия медикаментов, обратимое разрушение фибриновых структур и усиление действия tPA. Воздействие ультразвуком состоит в использовании транскраниального датчика для в/а подачи ультразвука. В исследовании CLOТBUST рандомизировано 126 пациентов с целью воздействия на тромб транскраниальной ультрасонографией (ТКУ) или плацебо. Всем пациентам вводили в/в tPA в течение 3 часов с момента начала заболевания. Полная реканализация наступила в течение 2 часов у 31 из 63 (49 %) пациентов, которым проводилась ТКУ, по сравнению с 19 из 63 пациентов, получавших только tPA (р = 0,03) [6].

Тромболизис с ультразвуковым усилением также можно проводить с помощью наконечника ультразвукового микрокатетера для проведения внутричерепных манипуляций. Результаты первого клинического опыта применения катетера EKOS MicroLys US доложены на примере 14 пациентов [7]. Катетер располагали в проксимальной части тромба и затем вводили в/а tPA через катетер с одновременным ультразвуковым усилением. Применение катетера EKOS MicroLys продолжают изучать в исследовании МВИ II.

Механическая эмболэктомия и технологии разрушения тромба

Merci Retriever — это внутриартериальное приспособление для восстановления перфузии путем экстракции/разрушения тромба. В исследовании MERCI реканализации удалось достичь у 69 из 151 (46 %) пациента с окклюзией крупного внутричерепного сосуда при ее проведении до 8 часов с момента начала заболевания [8]. В настоящее время приспособление одобрено FDA для экстракции тромба во внутричерепном сосуде.

На современном этапе изучаются различные методы механического разрушения тромба или восстановления тромба.

Возможно, наиболее распространенной стратегией механического разрушения тромба является использование микрокатетера и проводника во время обычной в/а инфузии препарата для тромболизиса, несмотря на сравнительно частое проведение простого механического разрушения тромба [9]. Агрессивное механическое разрушение тромба, включая баллонную ангиопластику и введение проволочного проводника и катетера, описано в серии различных докладов [10].

Планы на будущее

Третье поколение новых препаратов для тромболизиса сейчас находится на стадии исследования. Исследования направлены на выявление более эффективных способов проведения тромболизиса, в частности использование tPA и новых тромболитиков, таких как ретеплаза и десмотоплаза. В исследованиях применяются современные нейровизуализационные технологии, такие как DWI/PWI МРТ или перфузионная КТ, для выбора пациентов для проведения агрессивного лечения в период условного трехчасового терапевтического окна. Без сомнения, будут представлены новые катетеры, разработанные для разрушения тромбов. Пока применение препаратов для тромболизиса нуждается в проведении клинических исследований, менее трудоемким является изучение и утверждение артериальных способов введения препаратов.