Международный неврологический журнал 5(9) 2006

Введение

Фармакологическое лечение эпилепсии сделало значительные успехи в последние годы за счет роста знаний клинической фармакологии каждого ПЭП. Кроме того, новая информация факторах, влияющих на эффективность, и разработка новых ПЭП улучшили терапию эпилепсии. По кинетике ПЭП, рациональному назначению и терапевтическому мониторированию препаратов (ТМП) было опубликовано множество статей [1-7], и недавно Комиссия по ПЭП Международной противоэпилептической лиги опубликовала руководство для терапевтического мониторирования ПЭП [8].

ТМП позволило изучать индивидуальные различия в метаболизме препарата, встречающиеся как в норме, так и вследствие болезни или при других изменениях физиологического состояния. Начальные фармакокинетические исследования ПЭП были начаты в 50-х и начале 60-х годов прошлого столетия и касались эффективных уровней концентрации в сыворотке крови фенитоина и фенобарбитала [9]. С тех пор было опубликовано значительное количество исследований ПЭП.

Мониторирование сывороточного уровня ПЭП играет ведущую роль в определении оптимальной терапии, так как для большинства препаратов была четко установлена взаимосвязь между уровнями в сыворотке и терапевтическими и токсическими эффектами, а дозировка по отношению к массе тела и уровень в сыворотке крови часто мало связаны между собой. Однако терапевтические диапазоны для сывороточной концентрации являются только направляющими, хотя и значимыми для большинства пациентов. Оптимальный уровень препарата в сыворотке крови для данного пациента может быть и вне терапевтического диапазона.

Таким образом, мониторирование уровней ПЭП важно по нескольким причинам. Для многих ПЭП терапевтический диапазон является узким и предел безопасности между терапевтическими и токсическими уровнями препарата в сыворотке является небольшим. Кроме того, лечение более чем одним препаратом может легко привести к лекарственным взаимодействиям, влияющим на выведение препарата и эффективность лечения [10-12]. Есть лучшая возможность оценки реальной потребности комбинационной терапии у одних пациентов и возможной отмены терапии у других. Сопутствующие заболевания, кроме эпилепсии, могут также влиять на всасывание и выведение препарата и таким образом — на уровень в сыворотке. Кроме того, это будет гарантировать, что пациенты будут принимать препарат так, как назначено.

Есть много причин, связанных с заболеванием, для того, чтобы использовать ТМП как путеводитель в индивидуально подобранной терапии у пациентов с эпилепсией. ТМП в эпилепсии будет действовать при использовании и новых, и старых ПЭП. Однако ценность и применимость ТМП будут также зависеть от фармакологических свойств препарата, который будет мониторироваться.

Фармакологические свойства, которые сделали бы ТМП определенного препарата потенциально ценным, следующие:

— известные индивидуальные различия в фармакокинетике;

— внутрииндивидуальное изменение динамики (вследствие фармакокинетических взаимодействий препарата);

— установленные соотношения между концентрацией препарата и его терапевтическим или токсическим эффектами;

— узкий терапевтический диапазон.

Что измерять?

Поскольку предполагается, что свободный препарат в сыворотке — терапевтически активная фракция, наилучшим способом оценки клинически значимых концентраций препарата должно было бы быть измерение концентрации свободного препарата. Однако текущие аналитические методы для определения количества этих препаратов измеряют общую концентрацию. Анализ концентрации препарата не учитывает различий связанного с белками и свободного препарата. Следовательно, регистрируются обе фракции как общая концентрация препарата.

В настоящее время ценность контроля уровня свободного препарата сомнительна. Необходимо проводить больше исследований, оценивающих взаимосвязи между уровнем свободного препарата и клиническим эффектом. Следовательно, измерение уровня свободного препарата должно обязательно использоваться в проблемных случаях. Это важно для пациентов, которые клинически не в состоянии принимать терапию ПЭП из-за изменений связывания с белками вследствие взаимодействий препарата или при особенных физиологических или патологических состояниях (при беременности, гипоальбуминемии, печеночной или почечной недостаточности). Это значимо только для тех ПЭП, которые хорошо связываются с белками плазмы, как, например, фенитоин и вальпроат [4, 8].

Оценка ТМП будет более точной, если активные метаболиты ПЭП также будут приняты во внимание. Пока роль метаболитов до такой степени не выяснена. Есть одно исключение — роль фенобарбитала, полученного из примидона. Примидон быстро преобразуется в фенилэтилмалонамид (ФЭМ) и более медленно — в фенобарбитал. Большинство врачей обычно предпочитает измерять и использовать концентрацию полученного фенобарбитала в течение терапии примидоном или примидоном и фенобарбиталом. Обычное определение ФЭМ тогда не нужно.

Карбамазепин — также препарат с противоэпилептическим эффектом метаболитов, с основным метаболитом карбамазепин-10,11-эпоксидом. Уровни эпоксида могут колебаться от 10 до 50% от уровней сыворотки основного препарата. Однако нет никаких постоянных связей между концентрацией эпоксида и карбамазепина, и соотношение изменяется в течение дня индивидуально у каждого пациента и зависит от сопутствующего лечения.

Окскарбазепин — кетопроизводное карбамазепина, быстро и почти полностью метаболизируется до 10,11-дигидро-10-гидроксикарбазепина, и поэтому уровень в сыворотке этого метаболита может быть измерен.

Необходимы также дополнительные исследования, чтобы оценить связь между клинической эффективностью и сывороточными уровнями бензодиазепина и их метаболитов [4, 8].

Аналитические аспекты

Имеется заинтересованность и в терапевтическом контроле ПЭП. Для измерения биологических концентраций этих препаратов использовались разнообразные методики. Некоторые методы развиты в научных целях, некоторые специально разработаны для рутинного анализа. Сегодня большинство лабораторий использует хроматографические методы или иммунологические методики. Хроматографические методы позволяют одновременно определять несколько препаратов, а также метаболиты препарата одним тестом, тогда как иммунологические обследования были созданы для специфического определения одного препарата за одно исследование.

Специальные предосторожности необходимы, когда присутствуют метаболиты или несколько препаратов. Для определения единственного ПЭП существенно, что препарат может быть проанализирован в присутствии другого ПЭП и других препаратов, и вмешательство метаболитов может быть исключено. Большинство оценок концентраций ПЭП проведено при исследовании плазмы, сыворотки или цельной крови. Для специальных исследований также можно использовать мочу, цереброспинальную жидкость, слюну или слезы.

Сравнение методов

Несколько исследований доступны для сравнения различных методик, используемых для определения ПЭП. Метод выбора для определения ПЭП зависит от потребностей конкретной лаборатории.

Широко представлена жидкостная хроматография (ЖХ) — метод, обладающий несколькими преимуществами, включая быструю сепарацию, отсутствие потребности в дериватизации, хорошую стабильность и малое количество необходимого образца.

Иммунологическое исследование — метод выбора во многих лабораториях, занятых в ТМП. Это исследование имеет несколько преимуществ перед другими используемыми в настоящее время методами и является точным, восстанавливаемым и быстрым методом для определения ПЭП в микрообразцах. Однако эти методы не имеют такого же потенциала скринирования, как хроматографические методы, которые также могут использоваться для определения ПЭП, новых препаратов и их метаболитов. Кроме того, реактивы, используемые в иммунологических обследованиях, являются более дорогостоящими, чем используемые в хроматографических процедурах. Однако иммунологические обследования могут быть выполнены очень быстро. Таким образом, имеется возможность для врача при необходимости узнать уровень препарата во время осмотра или во время идентификации в случае отравления. Небольшие объемы образца имеют также большое значение и для детей, и для взрослых в течение интенсивного мониторирования. Могут использоваться капиллярные образцы, и нескольких микролитров достаточно для определения нескольких ПЭП. Однако необходимо подчеркнуть, что иммунологические обследования разработаны для специфического определения одного препарата, и следовательно, одновременный анализ препарата, включая метаболиты, который является преимуществом хроматографических систем, при этом невозможен [15].

Проверка качества

Оптимальное аналитическое качество важно для эффективной терапии. Поэтому необходимо участие и во внутренних, и во внешних схемах проверки качества, чтобы гарантировать надежные результаты, для любой лаборатории, занятой в рутинном определении ПЭП. Международное сотрудничество с использованием схем проверки качества ПЭП на добровольцах улучшило аналитическую работу многих лабораторий, занятых в ТМП [16-18].

Время забора крови

Важен оптимальный выбор времени для взятия образцов. Обычно время осуществления забора для пациентов должно быть стандартизировано, чтобы гарантировать сопоставимые условия. В идеале образцы должны быть взяты натощак утром; у амбулаторных больных утренняя доза может быть отсрочена на пару часов. Когда в течение дня ожидаются симптомы интоксикации препаратом, лучше делать забор крови во время максимального уровня препарата в сыворотке.

Терапевтический диапазон

Для нескольких ПЭП есть более или менее хорошо определенный терапевтический диапазон концентраций (табл. 1). Этот диапазон, однако, не должен строго интерпретироваться, потому что многие из основных исследований были проведены у пациентов с тяжелой эпилепсией, получавших лечение несколькими ПЭП. Контролируемые исследования пациентов, использующих один препарат только для впервые диагностированной или умеренной эпилепсии, при этом недостаточны. Однако большинство пациентов оптимально лечится с препаратом, когда его установившиеся уровни сыворотки поддерживаются в пределах этого диапазона [20-22].

При нетяжелой эпилепсии контроль над приступами может быть достигнут при «субтерапевтических» концентрациях [23-25]. В этих случаях доза не должна увеличиваться только с целью достижения определенных терапевтических концентраций в сыворотке. С другой стороны, некоторые пациенты с более тяжелой эпилепсией нуждаются в «супратерапевтических» концентрациях, чтобы достичь оптимального эффекта, но тогда часто трудно балансировать между клиническим действием и побочными эффектами. У каждого пациента могут также развиться побочные эффекты при уровнях в сыворотке в пределах терапевтического диапазона. Также возможно, что оптимальные уровни концентраций могут отличаться согласно типу эпилептического припадка. Таким образом, доза должна титроваться до «оптимальной» или «целевой» концентрации для каждого пациента индивидуально.