Международный неврологический журнал 5(9) 2006

Профилактика повторного ишемического инсульта

Антитромботическая терапия — это главный метод для профилактики атеротромботического инсульта на протяжении менеджмента факторов риска атеросклероза, каротидной эндартерэктомии и антикоагуляции.

Эта презентация выдвигает на первый план доказательства в пользу антитромботических препаратов с упором на аспирин (AСK), дипиридамол, тиклопидин и клопидогрель.

Антиагреганты являются средством для профилактики атеротромбов, в том числе ТИА и инсультов. Они тормозят внутриартериальную агрегацию тромбоцитов, которая может возникать в поврежденных артериях, образовывать тромбы, закупоривать артерии или вызывать эмболию в дистальных сосудах. AСK — наиболее широко назначаемый препарат в этом случае, но никакой другой препарат не является более эффективным.

Антитромботические исследования представляют крупный метаанализ, в котором дается оценка эффектов антитромботических препаратов у пациентов с различными клиническими проявлениями атеросклероза, т.е. нестабильной стенокардией, ИМ, ТИА, инсультом, и других пациентов с факторами риска атеротромбозов. Собраны результаты 287 исследований у 135 000 пациентов. Обнаружено, что антитромботические препараты уменьшают вероятность развития нежелательных симптомов общих проявлений ИМ, инсульта, сосудистой смерти при вторичной профилактике на 25 %. Также выявлено, что антитромботические препараты уменьшают нежелательные эффекты нефатальных инсультов на 25 %, нефатальных ИМ на 34 % и сосудистой смертности на 16 %. Все пациенты, которых проанализировали по спектру высокого риска (например, пациенты с ИМ в настоящее время, с ИМ или инсультом/ТИА в анамнезе), показали сходный риск развития инсульта, ИМ или сосудистой смерти около 1/4.

Дипиридамол более эффективен, чем плацебо, и сочетание дипиридамол (ДР) + АСК более эффективно, чем только АСК, для профилактики инсульта, но почти не эффективно для профилактики инфаркта миокарда или сосудистой смертности. В антитромботических исследованиях проанализировано 25 исследований, в которых сравнивали использование сочетания ДР и АСК и только АСК для профилактики инсульта, ИМ или сосудистой смерти у большинства пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями. Предотвращение симптомов всех сосудистых заболеваний составило 6 % (статистически незначительно), преимущественно при использовании АСК + ДР, чем при использовании только АСК. Предотвращение симптомов нефатального инсульта было 12 %, но это статистически незначительно.

Очевидное снижение нефатальных инсультов получено по результатам Европейского исследования по профилактике инсульта (ESPS) — 2, которое показывает 23 %-ное снижение частоты инсультов, склоняясь к новой трактовке преимущества использования комбинации дипиридамола с АСК над использованием только АСК.

Тиклопидин и клопидогрель — тиенопиридины. Их активные метаболиты связываются с Р2-V-12-аденозин-дифосфатными (АДФ) рецепторами на тромбоцитах и тормозят связывание на тромбоцитах АДФ-индуцированного фибриногена, что является важным этапом в процессе агрегации тромбоцитов.

Была проведена оценка тиклопидина для профилактики развития сосудистой патологии в различных рандомизированных исследованиях. Объединив все данные этих исследований, можно сказать, что тиклопидин на 20 % эффективнее, чем АСК, для профилактики инсульта, и исследователи дали заключение, исходя из прямого сравнения, что тиклопидин на 10 % эффективнее, чем АСК, для профилактики неблагоприятных исходов инсульта, ИМ или сосудистой смерти.

Благоприятные эффекты клопидогреля, по всей видимости, сравнимы с эффектами тиклопидина без учета побочных эффектов. По крайней мере, клопидогрель более безопасен, чем АСК. Он предотвращает развитие инсульта, ИМ и сосудистой смерти. Путем раннего прямого сравнения оценили эффекты замены АСК другими антиагрегантами. Исследователи констатировали, что различия по большой рандомизированной шкале были только для клопидогреля и АСК. Они выявили 10%-ное снижение вероятности развития инсульта, ИМ или сосудистой смерти при использовании клопидогреля по сравнению с АСК (р < 0,03), то же самое наблюдалось в исследованиях сравнения тиклопидина и АСК.

Кокрановская группа по инсультам провела систематический обзор всех рандомизированных исследований, сравнивавшх антагонисты АДФ-рецепторов (тиклопидин или клопидогрель) с АСК. Этот анализ включал в себя 4 исследования, проводившихся в общей сложности у 22 566 пациентов с высоким риском, с сосудистой патологией в анамнезе (в том числе 9 840 пациентов с цереброваскулярной патологией). Антагонисты АДФ-рецепторов уменьшили риск сосудистой патологии (инсульта, ИМ или сосудистой смерти) на 9 % (р < 0,01) и любых инсультов (фатальных или нефатальных) на 12 % (р < 0,01). Те же самые результаты получены и у пациентов с ТИА и ишемическим инсультом.

Эффективность и тиклопидина, и клопидогреля в сочетании с АСК изучалась в различных контролированных исследованиях у пациентов после ангиопластики коронарной артерии, и она была очень хорошей. В исследовании CURE двойным слепым рандомизированным методом в течение 12 месяцев изучали состояние 12 562 пациентов с острым коронарным синдромом. Во всех подгруппах у пациентов был отмечен положительный эффект от сочетания клопидогреля с АСК, в том числе и у пациентов с инсультом в анамнезе. В группе пациентов, принимающих клопидогрель, риск развития опасных для жизни кровотечений был низким (без существенных различий в сроках геморрагического инсульта). Однако среди пациентов, принимающих клопидогрель и АСК, было больше случаев кровотечений, чем в группе, принимающей только АСК (3,7 % против 2,7 %, р = 0,001).

Затем проводилось исследование менеджмента атеротромболизиса с помощью клопидогреля у пациентов с высоким риском, с недавно перенесенной ТИА или ишемическим инсультом (МАТСН). Вместо того чтобы проводить сравнение эффектов клопидогреля + АСК и только АСК, в нем сравнивали эффекты этого сочетания с эффектами применения только клопидогреля. В исследовании участвовали 7 599 пациентов с недавно перенесенной ТИА (21 %) или ишемическим инсультом (79 %), у которых отмечался высокий риск развития повторной сосудистой патологии. MATCH выявило, что по сравнению с клопидогрелем дополнение клопидогреля аспирином не обладает эффектом уменьшения исходов сосудистой патологии (RRR: 6,4 %, 95 % СИ: 4,6–16,3 %, р = 0,244; абсолютный риск снижения 1,0 % от 16,7 % (клопидогрель) до 15,7 % (клопидогрель + аспирин) за 18 месяцев). Результаты были стабильными во всех подгруппах испытуемых, включая этиологические подтипы инсульта и различных сосудистых факторов риска. Это также показывает, что по сравнению с исследованием только клопидогреля сочетание клопидогреля и аспирина ассоциируется с повышением частоты жизненно опасных геморрагий от 1,3 % до 2,6 % и повышает абсолютный риск до 1,3 % (95 % СИ: 0,64–1,88 %) за 18 месяцев (р < 0,001).

Жизненно важные кровотечения локализовались интракраниально (0,7 % для клопидогреля и 1,1 % для клопидогреля + аспирин) и Gl (0,6 % для клопидогреля и 1,4 % для клопидогреля + аспирин).

Риск кровотечений со временем возрастал. Кривая выживаемости Каплана — Мейера для выживаемости, не учитывая первичное внутримозговое кровоизлияние в каждой лечебной группе, не отличалась через 3–4 месяца после рандомизации, что позволяет высказать предположение о пользе: соотношение риска от сочетания клопидогрель + аспирин против клопидогреля, возможно, самое большое в первые несколько месяцев после инсульта. Проводя множественный регрессионный анализ, не удалось определить какие-либо ключевые предрасполагающие факторы для возникновения кровотечения, а также для ишемических нарушений. Результаты исследования MATCH показали, что для каждой 1 000 пациентов с высоким риском развития ТИА/ишемического инсульта сочетание аспирин + клопидогрель в результате дает 10 повторных ишемических нарушений (незначительно) и 13 жизненно опасных геморрагий (значительно) после 18 месяцев.

Результаты исследования обсуждались для того, чтобы привести к новым исследованиям, которые были направлены на оценку преимуществ комбинации клопидогреля и АСК против только АСК в плане профилактики инсульта (СНARISMA SPS-3 и CASTIA).

В дополнение к этому в исследовании PROGRESS сравнивали клопидогрель и дипиридамол длительного высвобождения у пациентов с цереброваскулярной патологией.

Применение АСК как антикоагулянта относительно эффективно, но менее безопасно и удобно.

Ясно, что каждому пациенту с атеротромботическим инсультом в анамнезе при отсутствии противопоказаний должны назначаться антитромботические средства для регулярного приема, т.к. средний ежегодный риск развития следующего инсульта составляет от 5 до 10 %, а риск развития ИМ или сосудистой смерти (в процентах) немного меньше.

Профилактика инсульта после перенесенной ТИА

И профессионалы в области здравоохранения, и население считают ТИА легкой патологией, а инсульты — серьезной. Мы полагаем, что такая точка зрения неправильна. И инсульт, и ТИА относятся к серьезной патологии, заключающейся в ишемических изменениях в мозге. Они проявляются симптомами имеющейся или угрожающей ишемии и представляют собой фактор риска развития смерти. Фактически некоторые исследователи прояснили ситуацию в течение последних лет, что ТИА и острая, заканчивающаяся выздоровлением ишемия являются угрозой для развития инфаркта мозга. После первой ТИА у 10–20 % пациентов инсульт развивается в течение следующих 90 дней, у 5 % этих пациентов инсульт развивается в первые 24–48 часов после ТИА. Факторами высокого риска развития инсульта после ТИА являются: пожилой возраст, наличие симптоматики в течение более чем 10 минут, слабость, нарушение речи и сахарный диабет. Другие факторы предрасполагают к более благоприятному исходу.

Развитие симптомов острой ишемии мозга требует неотложной медицинской помощи, а ТИА предполагают большую возможность начать профилактическое лечение во избежание инфаркта мозга. Однако использование антитромботической терапии в течение первых часов после ТИА еще не совсем изучено. Мы не знаем, будет ли лучше использовать АСК + клопидогрель или же только АСК (или клопидогрель, или дипиридамол + АСК) сразу же после начала ТИА или ишемического инсульта и продолжать прием этого сочетания в течение 2 недель. Исследование CASTIA должно выяснить один из этих вопросов. Гепарин, прямой ингибитор тромбина и ингибиторы гликопротеина IIb/IIIа так же не изучены, как и препараты для применения сразу после начала ТИА или острого инсульта.