Международный неврологический журнал 5(9) 2006

Введение

Инсульт — это неотложное состояние с более высоким уровнем смертности, чем большинство форм рака. Это вторая из ведущих причин смертности во многих странах, а также причина длительной утраты трудоспособности и способности самообслуживания у взрослых. Частота развития инсультов с возрастом увеличивается и поэтому является одной из главных проблем в здравоохранении всего мира.

Важные достижения в области острого ишемического инсульта, основанные на доказательствах, включают в себя пользу от организации медицинской помощи в инсультных отделениях, современные методы исследования, тромболитическую терапию и умеренную пользу от приема аспирина в остром периоде. Как установлено, внутривенное введение тканевого активатора плазминогена (rtPA) является единственным фармакологическим лечением, лицензированным для лечения ишемического инсульта, в большинстве стран [1, 2]. Однако более 95 % с ишемическим инсультом не получают какого-либо фармакологического лечения.

Патофизиология ишемического инсульта

При развитии процесса ишемии отмечается прогрессирующее снижение мозгового кровотока (МК). Когда он становится ниже 10 мл/100 г/мин, развивается гибель нейронов. Между зоной ишемии и зоной мозга с нормальным кровотоком располагается зона пенумбры, в которой МК умеренно снижен, ее размер варьирует в зависимости от времени момента начала заболевания и от состояния коллатерального кровообращения. В этом участке мозга отмечается гипоксия нервных клеток, они функционально неактивные, но жизнеспособные. На эту зону и нацелена терапия острого инсульта. В пределах зоны пенумбры большинство клеток нервной ткани погибнет из-за нарушения перфузии и запуска вторичного нейротоксического каскада повреждающих биохимических процессов. Эти биохимические процессы, включающие в себя нарушение глутаматного каскада, активацию N-метил-D-аспартата (NMDA) и других клеточных рецепторов, приток Na и Ca в клетку, высвобождение свободных радикалов, воспаление и апоптоз, ведут к деструкции клеток. Критическое время для восстановления реперфузии, на основании данных МРТ, составляет около 4,5 часа с ранним восстановлением функции тканей мозга [3]. Современные достижения в терапии инсульта основаны на концепции «время — это мозг» и нацелены на ограничение размера очага ишемии и максимальное устранение неврологического дефицита.

Стратегия нейропротекции

Эта стратегия нацелена на блокировку одного или более нейротоксических процессов, которые протекают в ишемизированной зоне пенумбры [4]. Она также включает в себя модификацию повреждающих физиологических факторов при развитии острой ишемии, таких как гипергликемия и лихорадка. Острая нейропротекторная терапия не требует предварительного проведения КТ головного мозга, поэтому может быть назначена на догоспитальном этапе. Оптимальное лечение должно назначаться на более длительный период времени, чем rt-PA, хорошо переноситься пациентами и влиять на восстановление функций после инсульта. Как описывают, большинство стратегий нейропротекции эффективны при проведении клинических исследований. Причины включают в себя трудности курации большинства сочетанных и вариабельных инсультов у людей по сравнению с моделями этого заболевания у животных, малую концентрацию нейропротекторов в зоне ишемической пенумбры, более длительное время терапевтического окна, используемое в исследованиях, проводимых ранее, побочные эффекты от используемых дозировок препаратов и малое количество примеров. Академический круглый стол по лечению инсульта (STAIR) запланировал рекомендации по клиническому развитию терапии ишемического инсульта. Эти критерии включают в себя исследования факторов, которые выявлены при работах с моделями инсульта у животных, увеличение количества примеров и выздоровление, которое клинически значимо [5, 6].

Несколько нейропротекторов в настоящее время внедряются в клиническую практику. Это NXY-059 (свободнорадикальный агент), DP-b99 (хелатор кальция), магнезия (блокатор каналов NMDA), ONO-2506 (фактор модулирования астроцитов), траксопродил (NR2B-селективный и антагонист NMDA-рецепторов) и цитиколин (мембраностабилизатор). Смесь Cerovive, NXY-059 впервые встречается в критериях STAIR. Эта смесь является новым свободнорадикальным фактором, ограничивающим зону инфаркта и обеспечивающим благоприятный исход заболевания в моделях на животных.

Доклинические исследования показали, что NXY-059 уменьшает размер инфаркта при ТИА и инсульте в результате окклюзии СМА при исследованиях, проводимых на крысах. Более того, если NXY-059 назначается через 4 часа после начала инсульта в бассейне СМА, отмечается восстановление парезов и пространственной ориентации [8].

NXY-059 в нейропротекторных дозах хорошо переносится пациентами. Эти дозы были опробованы на моделях заболевания у животных [9]. Исследование фармакокинетики NXY-059 у пациентов с острым инсультом показало, что начальная доза препарата, введенная в/в, приводит к раннему достижению оптимальной плазменной концентрации. NXY-059 оценена в двух исследованиях фазаы III SAINT (исследования лечения острого ишемического инсульта), одно из которых завершено. Дизайн этого исследования основан на критериях STAIR.

ONO-2506 уменьшал зону инфаркта на моделях у крыс через 48 часов после начала инсульта в бассейне СМА. Несмотря на это, недавно проводимая III фаза исследования 1 300 пациентов прекращена из-за бесполезности критериев. В/в введение сульфата магнезии не показало эффективности в течение 12 часов при проведении большого трехфазного исследования [10], но в пилотных исследованиях показана ее эффективность на догоспитальном этапе [11]. Результатом является проведение в США трехфазного исследования в течение двухчасового временного периода, включающего догоспитальную терапию.

Физиологические подходы

Возрастание интереса к физиологическим подходам повлияло на процесс острой ишемии. Эта стратегия включает в себя осторожное поддержание нормогликемии при гипергликемическом инсульте, массивное лечение лихорадки, снижение температуры тела разными путями.

Приблизительно у 1/3 пациентов с острым ишемическим инсультом выявляется гипергликемия. Ее диагностика производится при помощи уже устоявшихся и новых тестов, включая стрессовую гипергликемию. Гипергликемия обусловливает увеличение вероятности летального исхода или неблагоприятного исхода со стороны неврологических функций [12]. Хотя точный механизм не установлен, известно, что в зоне ишемии повышается уровень лактата, что указывает на гипергликемию, с активацией гликолиза в анаэробных условиях. Улучшает ли клинический исход инфузионная терапия декстрозы инсулина, пытаются выяснить, проводя исследование [13]. В то же время при остром ишемическом инсульте рекомендуют не применять глюкозосодержащие растворы и корректировать гипергликемию.

Развитие лихорадки ассоциируется с неблагоприятным прогнозом на моделях инсульта как у животных, так и у людей.

Лихорадка запускает нейротоксический каскад после развития острого ишемического инсульта, что продемонстрировано на моделях у животных. Поэтому лихорадку нужно купировать. Для нейропротекции благоприятные эффекты оказывает гипотермия. Мероприятия по снижению температуры тела включают в себя обертывание холодными простынями, в/в введение охлажденных растворов. Маленькое двухфазное исследование показывает, что умеренная гипотермия, целью которой является снижение температуры тела до 33°С, полезна [14].

Планируется проведение более крупных исследований.

Заключение

Рекомендации по организации медицинской помощи при остром инсульте, улучшение понимания патофизиологии острого ишемического инсульта и рекомендации по лечению, включая нейропротекцию, изменили способы лечения и ведения острого инсульта во всем мире. Дальнейшие рекомендации по медикаментозному лечению планируется внедрить в течение последующих нескольких лет, включая стратегию по нейропротекторам на догоспитальном этапе лечения инсульта.