Международный неврологический журнал 5(9) 2006

Пять основных типов тревожных расстройств — паническое расстройство, социальное тревожное расстройство, обсессивно-компульсивное расстройство (ОКР), посттравматическое стрессовое расстройство (ПТСР) и генерализованное тревожное расстройство (ГТР) — характеризуются высоким уровнем распространенности. В Соединенных Штатах суммарный показатель распространенности указанных 5 тревожных расстройств за 1 год составляет 15 % [1]. Тревожные расстройства связаны с крупными экономическими потерями как для общества, так и для пациентов. По данным недавно проведенного анализа, в США годовые затраты вследствие тревожных расстройств в 1990 г. достигали 42,3 миллиарда долларов в сумме, или 1542 доллара на пациента [2], — показатель, сопоставимый с аналогичными оценками депрессии.

Спонтанные ремиссии при тревожных расстройствах развиваются редко. Обычно наблюдается хроническое течение (нередко на протяжении всей жизни), требующее длительной фармакотерапии. До недавнего времени эффективность лекарственной терапии оценивалась преимущественно по долям респондеров (пациентов, откликающихся на лечение). Так, в исследованиях большинства тревожных расстройств обозначались пациенты со снижением исходного суммарного балла Шкалы тревоги Гамильтона (HAM-A) на ≥ 50 %. Однако если критериям респондеров, как правило, соответствуют от 50 % до 60 % больных, то лишь меньшая часть из них достигает полной ремиссии или выздоровления [3]. При депрессиях длительно сохраняющаяся после лечения резидуальная симптоматика субсиндромального уровня даже у респондеров связана с повышением частоты обострений [4, 5], снижением активности и повышенной утилизацией ресурсов здравоохранения [6]. При тревожных расстройствах предполагаются те же закономерности. Эти факторы подтолкнули клиницистов к необходимости продолжать лечение до полной ремиссии и функционального выздоровления. Более того, Национальная ассоциация психического здоровья (NMHA) организовала в США экспертное совещание с участием психиатров, исследователей, потребителей и адвокатов под названием «Наука ремиссии, искусство выздоровления», которое состоялось 30 ноября 1991 г. в Нью-Йорке. Совещание завершилось принятием соглашения о том, что главной целью терапии депрессивных и тревожных расстройств должна быть ремиссия (определяемая как полное исчезновение симптомов), функциональное выздоровление и полное восстановление качества жизни, а не частичное улучшение состояния.

На современном этапе препаратами первого выбора для терапии тревожных расстройств считаются селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) [7–12]. СИОЗС постепенно вытеснили с этой позиции анксиолитики, такие как бензодиазепиновые производные, в связи с хроническим течением тревожных расстройств. Терапия тревожных состояний затрудняется вследствие высокой частоты коморбидности, в первую очередь с депрессией. «Чистые» тревожные расстройства при отсутствии коморбидной патологии встречаются сравнительно редко [13–16]. Сопутствующие психические расстройства усугубляют тяжесть состояния, повышают риск хронического течения и отдаляют сроки наступления ремиссии [17]. В масштабных мультицентровых исследованиях с адекватным контролем получены доказательства эффективности пароксетина при всех пяти приведенных выше тревожных расстройствах, а также других СИОЗС при некоторых из этих тревожных состояний. Такой широкий спектр клинической активности обеспечивает эффективность монотерапии пароксетином (и, вероятно, другими СИОЗС) в случаях коморбидности тревожных и депрессивных расстройств.

Экспертами международного уровня разработаны строгие критерии ремиссий для каждого из тревожных расстройств [18–20]. Эти критерии определяют необходимость объективных показателей для квалификации ремиссии как восстановления бессимптомного статуса / здоровья. В идеальном варианте в качестве критериев следует использовать абсолютные показатели, сопоставимые с уровнем «нормальной, не больной» популяции. Дизайн исследований пароксетина при указанных выше пяти тревожных расстройствах разрабатывался до начала дискуссий по этому вопросу, поэтому на сегодня мы не располагаем данными проспективных исследований, выполненных с учетом таких критериев ремиссии. Однако при повторном анализе результатов исследований использовались критерии, наиболее адекватные для ретроспективной оценки ремиссии. Таким методом был выполнен ретроспективный анализ показателей ремиссии по данным 22 кратковременных и длительных исследований пароксетина при широком спектре тревожных расстройств, результаты которого приводятся в настоящей публикации. На сегодня это самый масштабный анализ показателей ремиссий при тревожных расстройствах.

Методы

В ретроспективный анализ включались все доступные плацебо-контролируемые исследования из базы данных по пароксетину (ссылки 21–39 и Data on file (исследования 223, 118, 127), GlaxoSmithKline, Research Triangle Park, N.C.); использовались данные пациентов с диагностированными по критериям DSM-III-R или DSM-IV паническим расстройством (с агорафобией или без нее), социальным тревожным расстройством, ОКР, ПТСР (только кратковременные исследования) и ГТР, участвовавших в кратковременных и длительных клинических исследованиях. Исключались все пациенты с другими сопутствующими расстройствами по оси I, кроме больных из исследований ПТСР. В случаях ПТСР допускалось наличие сопутствующих тревожных и депрессивных расстройств при соблюдении двух условий: ПТСР является основным диагнозом (т.е. главным показанием к терапии) и ПТСР развивается раньше, чем манифестируют сопутствующие расстройства. Более того, для всех остальных исследований вводилось дополнительное требование — отсутствие других психических расстройств по оси I в качестве основного диагноза в течение 6 месяцев до скрининга.

Объединялись данные групп пароксетина и плацебо для каждого из тревожных расстройств отдельно, за исключением случаев статистически достоверного взаимодействия между исследованием и терапией. Данные по активным препаратам сравнения не использовались. В результате отбора в ретроспективный анализ ремиссий было включено 16 кратковременных и 6 длительных исследований. Данные кратковременных и длительных исследований анализировались отдельно (табл. 1, 2). Пять из шести длительных исследований были направлены на оценку профилактики обострений (ссылки 35, 37–39, Data on file (исследование 127), GlaxoSmithKline, Research Triangle Park, N.C.), все пациенты получали пароксетин от 2 до 12 месяцев в рамках инициальной простой слепой или открытой фазы терапии. Затем респондеров методом рандомизации распределяли для продолжения приема пароксетина или перевода на плацебо в фазе двойной слепой терапии. В этих 5 исследованиях профилактики обострения в качестве отправной точки для оценки эффективности принималась рандомизация по завершении инициальной фазы простой слепой или открытой терапии. Оставшееся шестое исследование [36] проводилось как дополнительная фаза предыдущего кратковременного (12 месяцев) исследования панического расстройства [23]. В этом исследовании в качестве стартовых показателей использовались данные последней оценки до начала дополнительной фазы терапии. Во всех длительных исследованиях катамнестическое наблюдение продолжалось от 3 до 12 месяцев.

Критерии ремиссии

Ремиссию оценивали на основании одобренных критериев с клинически адекватными интервалами (табл. 3) [3, 18, 20, 40]. Для панического расстройства использовались следующие критерии: в кратковременных исследованиях — отсутствие панических атак, в длительных исследованиях — отсутствие панических атак, балл HAM-A [34] ≤ 7, балл страха по Шкале фобии Маркса — Шихана (Marks — Sheehan Phobia Scale, MSPS) [42] ≤ 1 и балл избегания по MSPS = 0 [42], так как многие эксперты считают обязательным условием ремиссии полную редукцию тревоги ожидания и избегающего поведения с возращением пациента в ранее избегаемые ситуации [11, 18, 40]. Для социального тревожного расстройства использовался рекомендуемый строгий критерий ремиссии — балл Шкалы социальной тревоги Лейбовица (Leibowitz Social Anxiety Scale, LSAS) ≤ 30 [20]. Для ГТР критерием ремиссии служил балл HAM-A ≤ 7. Общепринятых критериев ремиссии при ОКР и ПТСР не существует. Поэтому для анализа исследований ОКР в качестве критерия ремиссии использовали значение балла Обсессивно-компульсивной шкалы Йела — Брауна (Yale — Brown Obsessive Compulsive Scale, YBOCS) [43] ≤ 8 (W.K. Goodman, M.D., устное сообщение, февраль 2002 г.) [43]. Стандартным инструментом для оценки ПТСР является Клиническая шкала ПТСР (Clinically Adminestered PTSD Scale, CAPS-2) [44]. Недавно в качестве показателя полного исчезновения симптомов был принят балл CAPS-2 < 20 [44], который и использовался нами как критерий ремиссии при анализе исследований ПТСР.

По данным длительных исследований выполнены отдельные анализы с использованием комбинированных критериев ремиссии для определения пропорции пациентов с клиническим выздоровлением при каждом из тревожных расстройств: для выявления полного исчезновения симптомов использовали объективные баллы по специфичной для расстройства шкале; для квалификации общего выздоровления требовалось, чтобы балл Шкалы общего клинического впечатления (тяжесть заболевания, CGI-S) [45] был равен 1 («норма, полное отсутствие болезни»), для квалификации функционального выздоровления — суммарный балл Шкалы дезадаптации Шихана (SDS) [41] меньше 5 [19]. Баллы SDS не использовались для определения ремиссии в кратковременных исследованиях.

Статистический анализ

Анализ проводился на материале общей выборки терапии (intent-to-treat, ITT), в которую включались пациенты, получившие минимум 1 дозу препарата исследования и прошедшие минимум 1 оценку эффективности после исходных измерений. Частоту ремиссий рассчитывали методом переноса последнего измерения вперед (LOCF), который позволяет учитывать данные пациентов, преждевременно выбывших из исследования. Анализ предусматривал статистическую обработку долей больных с ремиссией методом логистической регрессии. В математическую модель включались следующие объясняющие переменные: «регион», «исходное значение показателя эффективности» (в зависимости от шкалы оценки) и «терапия» (в анализ кратковременных исследований дополнительно включалась переменная «исследование»). Различия между препаратами, выявленные в каждом из исследований, подвергались неформальной оценке для проверки всех качественных взаимодействий; взаимодействие между факторами «исследование» и «терапия» не включалось в стандартную модель.

Главные эффекты тестировались с применением 2-стороннего уровня достоверности 5 %; взаимодействия тестировались на уровне 10 %. Значения вероятности (odds ratio) для оценки различий в показателях ремиссии между пароксетином и плацебо рассчитывали (наряду с соответствующими 95 % доверительными интервалами CI) на материале объединенных данных для каждого интервала между визитами.

Для расчета пропорций пациентов в ремиссии в соответствии со всеми тремя критериями, т.е. специфичным расстройству, общим (CGI-S) и функциональным (SDS), проводилась комбинированная оценка в случае доступности данных. Такая комбинированная оценка позволяла сделать более точные расчеты. Полученные данные представлены в описательной форме для каждого признака. Формальных статистических анализов по комбинированным критериям ремиссии не проводилось, так как было принято решение ограничить начальные расчеты индивидуальными критериями ремиссии. Дополнительный анализ по комбинированным критериям мог повлиять на уровень достоверности, так как потребовал бы повторного тестирования соответствующих данных.

Результаты кратковременных и длительных исследований выражались в дескриптивных таблицах для процентных долей больных в ремиссии и значениях вероятности ремиссий при терапии пароксетином в сравнении с плацебо. В кратковременных исследованиях значения вероятности рассчитывали с применением данных последнего после исходного измерения (завершающий визит) у каждого пациента, что соответствовало кратковременному эффекту в общей выборке терапии (ITT-эффект). В длительных исследованиях для оценки использовался результат последнего визита у каждого пациента.

Результаты

Исходные демографические характеристики пациентов, включая исследования панического расстройства, социального тревожного расстройства, ОКР, ПТСР и ГТР, приводятся в табл. 4. Группы пароксетина и плацебо были полностью сопоставимы по демографическим показателям.

Паническое расстройство

Кратковременные исследования. В сумме из 4 рандомизированных, двойных слепых, плацебо-контролируемых исследований панического расстройства в анализ были включены данные 772 пациентов (ссылки 21–23 и Data on file, исследование 223, GlaxoSmithKline, Research Triangle Park, N.C.). Показатели ремиссии, полученные с применением специфичного расстройству (отсутствие панических атак) и общего (CGI-S) критериев, а также вероятности ремиссии для пароксетина в сравнении с плацебо и соответствующие уровни достоверности приводятся в табл. 5.

Результаты свидетельствуют, что через 8–12 недель лечения доля пациентов с полной ремиссией (отсутствие панических атак в течение предыдущих 2–3 недель) из числа рандомизированных в группу для приема пароксетина была достоверно больше, чем в группе плацебо (35,3 % против 22,4 %; OR = 1,80; 95 % CI = от 1,26 до 2,57; p = 0,001). Число пациентов с баллом CGI-S = 1, т.е. соответствующих понятию «норма, отсутствие заболевания», также было достоверно больше в группе пароксетина в сравнении с плацебо (24,6 % против 10,0 %; OR =3,16; 95 % CI = от 2,05 до 4,88; p < 0,001). Результаты проведенного анализа дополняют данные отдельных исследований пароксетина при паническом расстройстве и подтверждают эффективность пароксетина при кратковременной терапии панического расстройства, обеспечивающей умеренные по величине доли пациентов с полным выздоровлением.

Длительные исследования. В сумме из 2 длительных рандомизированных, двойных слепых, плацебо-контролируемых исследований в анализ были включены данные 209 пациентов [35, 36]. Одно из этих исследований (№ 228) [36] проводилось как дополнительная фаза предыдущего кратковременного исследования [23], другое — как самостоятельное исследование профилактики обострений (№ 222) [35]. При анализе баллов SDS было обнаружено статистически значимое взаимодействие между факторами «исследование» и «терапия», поэтому данные 2 длительных исследований анализировались раздельно. Показатели ремиссий по каждому критерию ремиссии, вероятности ремиссии для пароксетина в сравнении с плацебо и соответствующие уровни достоверности для каждого из 2 исследований приводятся в табл. 6.

1. Специфичный расстройству критерий. В исследовании 222 [35] на момент исходной оценки при рандомизации для длительной терапии ни один из пациентов, распределенных в группу пароксетина, не соответствовал специфичному расстройству критерию ремиссии (отсутствие панических атак, балл HAM-A ≤ 7, балл страха по MSPS ≤ 1 и балл избегания по MSPS = 0), тогда как в группе плацебо было 3,5 % больных в ремиссии по данному критерию. На момент последнего визита доля пациентов, продолжавших прием пароксетина и достигших ремиссии, по данному критерию составила 17,6 %, а в группе плацебо не выявлено ни одного больного в ремиссии.

В начале дополнительной фазы в исследовании 228 [36] ни в группе пароксетина, ни в группе плацебо не было ни одного пациента в ремиссии. На момент последнего визита в группе пароксетина больше больных соответствовало специфичному расстройству критерию ремиссии, чем в группе плацебо (25,5 % против 9,7 %), хотя различия не достигали уровня статистической достоверности (OR = 0,97; 95% CI = от 0,82 до 12,46; p = 0,094).

2. Общий критерий. На момент исходной оценки перед длительной терапией в исследовании 222 доли пациентов, соответствующих общему критерию ремиссии (CGI-S = 1), составили 28,1 % в группе пароксетина и 35,1 % в группе плацебо. На момент последнего визита ремиссия по данному критерию выявлена у 42,4 % больных, продолжавших прием пароксетина, и у 43,2 % из числа принимавших плацебо (OR = 0,97; 95% CI = от 0,38 до 2,50; p = 0,95).

В начале дополнительной фазы исследования 228 [36] 36,7 % больных, принимавших пароксетин, и 15,5 % принимавших плацебо были в ремиссии по критерию балла CGI-S = 1. На момент последнего визита доли пациентов, квалифицированных как «норма, отсутствие заболевания» (балл CGI-S = 1), были 38,2 % в группе пароксетина и 37,8 % в группе плацебо (OR = 1,02; 95% CI = от 0,47 до 2,22; p = 0,96).

3. Функциональное улучшение. На момент исходной оценки перед длительной терапией в исследовании 222 [35] доли пациентов, соответствующих функциональному критерию ремиссии (суммарный балл SDS < 5), составили 82,9 % в группе пароксетина и 74,1 % в группе плацебо. Однако на момент последнего визита различий между пароксетином и плацебо по этому показателю не обнаружено — более 60 % больных в каждой из этих групп достигли ремиссии по данному критерию (73,2 % против 66,0 %; OR = 1,42; 95% CI = от 0,54 до 3,70; p = 0,48).

В начале дополнительной фазы исследования 228 [36] 50,7 % больных, принимавших пароксетин, и 51,3 % принимавших плацебо были в ремиссии по критерию SDS. На момент последнего визита этого исследования доли пациентов с функциональной ремиссией (суммарный балл SDS < 5) были достоверно больше в группе пациентов, продолжавших прием пароксетина, в сравнении с больными, переведенными на плацебо (77,6 % против 52,3 %; OR = 4,22; 95% CI = от 1,76 до 10,1; p = 0,001).

4. Комбинированный критерий. Доли пациентов, достигших ремиссии по всем трем критериям одновременно (строгое определение ремиссии) [3, 11, 18, 42], рассчитывали в выборке исследования 228 [36]. По результатам анализа измерений на момент последнего визита процентное значение доли пациентов с ремиссией по комбинированному критерию (включая специфичный заболеванию, общий и функциональный критерии) был более чем в два раза выше, чем в группе плацебо (19,1 % против 2,29 % соответственно) (рис. 1).

В сопоставлении с результатами кратковременных исследований длительная терапия пароксетином пациентов с паническим расстройством обеспечивала достоверно более высокие пропорции больных, достигших полной ремиссии. Это важные новые данные, полученные на материале пациентов с частичным эффектом кратковременной терапии (2–3 месяца), свидетельствующие, что длительное продолжение приема терапии повышает вероятность полной редукции тревожной патологии.

Продолжение в следующем номере