Международный неврологический журнал 5(9) 2006

Введение

Леветирацетам (ЛЕВ) — новый антиэпилептический препарат (АЭП) с линейной фармакокинетикой, минимальным участием в метаболических процессах и доказанной эффективностью в качестве дополнительной терапии для взрослых с трудноизлечимыми рефлекторными парциальными приступами. Также показаны эффективность (в открытых рандомизированных плацебо-контролируемых исследованиях) и хорошая переносимость ЛЕВ у детей с рефлекторными парциальными приступами, в случаях с подобным неблагоприятным профилем, который наблюдается у взрослых.

Цели этого исследования были такими:

— охарактеризовать фармакокинетику (ФК) ЛЕВ для детей, используя данные, полученные в 5 клинических исследованиях;

— определить демографические и физиологические факторы действия ЛЕВ, включая эффекты других антиэпилептических препаратов, применяемых совместно с ЛЕВ;

— определить пропорциональность доз;

— определить оптимальный дозовый режим для детей.

Методы

Дизайн исследования

1) Ретроспективный демографический анализ, базирующийся на данных пяти исследований (№151, №159, №01010, №01052 и №157), проводившихся на детях с эпилепсией (табл. 1)

2) В четырех исследованиях ЛЕВ назначался в 2 приема в одинаковой дозировке:

— №01052: исследование с одноразовым приемом;

— №157: открытое долгосрочное дополнительное исследование других четырех исследований.

Анализ данных

— Демографическая фармакокинетика ЛЕВ была проанализирована нелинейными воздействиями, создававшимися с использованием программы по версии V.

— Структурная модель фармакокинетики была отобрана и ковариации постепенно включены — от 1 (одновариантный анализ) к нескольким (множественный прямой отбор). Наконец, модель высокого порядка, содержащая все значимые ковариации, была подтверждена обратным исключающим методом.

— Изученные ковариации: возраст, пол, национальность, масса тела, коэффициент массы тела, площадь поверхности тела, суточная доза, клиренс креатинина (CL CR), категории сопутствующих антиэпилептических препаратов (1 — нейтральные, 2 —фермент-активаторы, 3 — фермент-ингибиторы, 4 — смешанные), и использование бензодиазепинов.

— Начальная доза ЛЕВ для детей была вычислена посредством введения последней демографической модели фармакокинетики в контрольную моделирующую программу (версия 2,1.2.) и моделирования режима дозировки, который позволял бы достичь концентрации ЛЕВ, сходной с той, которая достигалась у взрослых при приеме рекомендованной начальной дозы (500 мг 2 раза в день).

Результаты

1) 2319 плазменных концентраций ЛЕВ было достигнуто для 228 детей (120 мальчиков, 108 девочек; возраст от 2 месяцев до 17 лет 7 месяцев; масса тела от 6 до 88 килограммов).

2) Конечные характеристики модели фармакокинетики:

— одночастевая;

— первоочередная абсорбция и первоочередная элиминация;

— изменчивость скорости всасывания в зависимости от индивидуальных особенностей;

— выраженный коэффициент очищения и выраженный объем распределения;

— изменчивость скорости всасывания в зависимости от различных обстоятельств;

— соразмерная остаточная погрешность.

3) Моделирование было выполнено на логарифмически преобразованных концентрациях.

4) Графики степени согласия показали равномерное распределение для предмета наблюдений по отношению к заранее вычисленным для человека концентрациям, и для оцененных остаточных явлений по отношению ко времени.

Сродство между параметрами фармакокинетики и ковариациями

— Существует статистически значимая корреляция между фармакокинетикой (Ф) и возрастом, выраженная формулой:

Ф = 1,46 х (возраст / 10)^0,27.

— Для выраженного коэффициента очищения (КО) единственная статистически значимая корреляция с массой тела (МТ), дозой, клиренсом креатинина (CL CR) и применением фермент-активирующих антиэпилептических препаратов, выражена формулой;

КО = К х 2,17 х (МТ/30)^0,64 х (доза/500)^0,044 х (ОК/100)^0,11,

где К = 1 для детей, не принимающих фермент-индуцирующие антиэпилептические препараты, и К = 1,22, если присутствуют индукторы (карбамазепин, дифенин, фенобарбитал или примидон).

— Хотя влияние дозы и клиренса креатинина на выраженный коэффициент очищения было статистически значимо, их вклад в изменение в очищении был минимальным (< 4%). Статистическая значимость, возможно, имела место благодаря смешанному влиянию массы тела: она увеличивается с возрастом, дозой и клиренсом креатинина. Сокращенная модель, включавшая только массу тела, соответствовала данным. Рассчитанный показатель массы тела соответствовал обычной аллометрической модели с показателем 3/4, выраженной в формуле:

КО = К х 2,18 х (МТ/30)^0,75,

где К = 1 при отсутствии и К = 1,21 при наличии индукторов.

— Объем распределения (ОР) почти линейно соотносится с массой тела, согласно формуле:

ОР = 21,5 х (МТ/30)^0,90 — соответствует приблизительно 0,7 л/кг.

— Изменчивость в зависимости от индивидуальных особенностей и в выраженном коэффициенте очищения, и объеме распределения, 45 и 64% соответственно в базовой модели, была сокращена до < 20% в конечной модели; в основном эта изменчивость объясняется ковариациями.

— Изменчивость в зависимости от индивидуальных особенностей была лишь немного выше в сокращенной модели, таким образом подразумевая, что доза и очищение креатинина отвечают за незначительную часть варьирования.

— Для детей со срединной массой тела (30 кг) и возрастом (10 лет) среди изученного населения стандартная оценка выраженного коэффициента очищения была 2,17 л/ч (36 мл/мин, 1,2 мл/мин/кг) без фермент-активирующих антиэпилептических препаратов и 2,65 л/ч (44 мл/мин, 1,5 мл/мин/кг) — с фермент-активирующими антиэпилептическими препаратами.

— Для массы тела 20-70 кг выраженный коэффициент очищения был 1,55-3,95 л/ч для нейтральной группы антиэпилептических препаратов и 1,89-4,82 л/ч — для группы индукторов.

Рекомендованная начальная доза для детей

— Базирующаяся на моделировании начальная детская доза в 10 мг/кг ЛЕВ 2 раза в день (20 мг/кг/день) достигает концентрации в плазме в таких же пределах, как и у взрослых, получавших 500 мг ЛЕВ 2 раза в день.

— Лекарство можно давать перорально в виде раствора детям весом < 50 кг и 500 мг 2 раза в день в таблетках детям весом > 50 кг.

— В качестве альтернативы ЛЕВ можно давать как пероральный раствор из расчета 10 мг/кг 2 раза в день (20 мг/кг/день) для детей весом < 20 кг, 2 раза в день таблетку 250 мг (500 мг/день) для детей весом 20-40 кг и 2 раза в день таблетку 500 мг (1000 мг/день) для детей весом > 40 кг.

Выводы

— Цельная модель с первоочередной абсорбцией и выделением наилучшим образом характеризует показатель времени концентрации в плазме при пероральном приеме у детей.

— Три главные пояснительные ковариации таковы: влияние массы тела и на выраженный коэффициент очищения, и на объем распределения, также влияние применения фермент-активирующих антиэпилептических препаратов на выраженный коэффициент очищения.

— Клиренс ЛЕВ возрастает меньше, чем пропорционально с массой тела, соответственно отношению 3/4, с объемом, пропорциональным массе тела.

— Рекомендованная начальная доза ЛЕВ для детей составляет 20 мг/кг/день (10 мг/кг/2 раза в день), обеспечивая воздействие ЛЕВ в таких же пределах, как и у взрослых, получающих самую низкую рекомендованную дозу ЛЕВ 500 мг 2 раза в день.

— В этой популяции фермент-активирующих антиэпилептических препаратов (карбамазепин, дифенин, фенобарбитал или примидон) клиренс ЛЕВ возрастал примерно на 20% и соответственно снижалась минимальная и максимальная концентрация. Эти эффекты меньше, чем те, которые были получены в зависимости от массы тела. Этот широкий запас надежности ЛЕВ и практика индивидуального подбора делают ненужной регулировку дозы.