Международный неврологический журнал 4(8) 2006

Введение

Пациенты с эпилепсией достаточно часто получают одновременно два и более препарата. Причины назначения множественной лекарственной терапии, или политерапии, следующие: а) комбинация противоэпилептических препаратов (ПЭП) может успешно использоваться в лечении эпилепсии; б) новые ПЭП изначально были рекомендованы как дополнительная терапия и только впоследствии — как монотерапия; в) пациенты часто страдают несколькими заболеваниями одновременно, и каждое из них может требовать использования одного или более препарата, назначенных различными врачами (которые могут быть не информированы о других лекарствах). Политерапия может вызывать лекарственные взаимодействия, которые происходят, когда или фармакокинетика (ФК), или фармакодинамика (ФД) одного препарата меняется под воздействием другого. Взаимодействие препаратов имеет прямое отношение к клиническому результату, так как иногда в результате политерапии снижается эффективность и увеличивается токсичность (связанная с концентрацией), по крайней мере, одного из нескольких ПЭП. Лекарственное взаимодействие, вероятно, может выявляться при начале лечения несколькими препаратами или при отмене одного из них.

Большинство клинически значимых взаимодействий являются фармакокинетическими. Некоторые взаимодействия могут считаться фармакодинамическими, когда наблюдается синергизм или антагонизм. Фармакокинетика — научная дисциплина, исследующая и оценивающая период от введения до выведения препарата. Следовательно, фармакокинетика — это изучение АРМВ, что является совокупностью всех процессов, от которых зависит путь препарата в организме, а именно: абсорбция, распределение, метаболизм, выведение. Все четыре процесса АРМВ могут участвовать в фармакокинетических лекарственных взаимодействиях. Однако по причинам, описанным ниже, для большинства препаратов, и особенно для ПЭП, фармакокинетические лекарственные взаимодействия вовлекают лекарственный метаболизм вследствие ферментативного индуцирования или ингибирования.

Фармакокинетические взаимодействия, связанные с абсорбцией, распределением и почечной экскрецией лекарственных средств

Большинство препаратов и все ПЭП (за исключением габапентина и, возможно, прегабалина) абсорбируются пассивной диффузией, поэтому в настоящее время неизвестны клинически значимые фармакокинетические взаимодействия, касающиеся абсорбции старых и более новых ПЭП.

Фармакокинетические лекарственные взаимодействия при распределении зависят от связывания препарата с белками, и поэтому клинически значимыми они могут быть только для препаратов, которые значительно связаны с белками плазмы (свободная фракция f_u < 10%). Все новые ПЭП (исключая тиагабин) незначительно связаны с плазменными белками, и вследствие этого фармакокинетические взаимодействия, касающиеся распределения новых ПЭП, неизвестны. Однако даже для таких препаратов, как фенитоин (ФТ) или вальпроевая кислота (ВПК), которые значительно связываются с альбумином, фармакокинетические взаимодействия из-за белкового связывания имеют минимальное значение, как это показано в уравнениях (1-3).

Мнение, что изменения в связывании белков плазмы имеют клиническую значимость, базируется на интуитивном предположении о том, что когда препарат вытеснен из связанного состояния, увеличенная концентрация несвязанного препарата вызывает усиление его действия и, возможно, токсический эффект [2]. Для того чтобы подтвердить это предположение, необходимо дифференцировать свободную концентрацию плазмы (С_u), которая, согласно гипотезе свободного препарата, является активным субстратом, отвечающим за фармакологическое действие, и свободную фракцию (f_u). C_u и f_u — это два независимых фармакокинетических параметра, их частное значение равно общей (свободной и связанной) концентрации в плазме, обычно измеряющейся при терапевтическом мониторировании препарата (ТМП) [1, 3]. Как отражено в уравнении (1-3), для всех препаратов средняя концентрация стабильной фазы равна соотношению дозы и общего клиренса (CL). Большинство ПЭП метаболизируются печенью (CL = CL_m) с низким показателем печеночного выведения (Е), и соответственно их CL равен произведению f_u и внутреннего метаболического клиренса (CL_int = V_max /K_m, где К_m — константа Михаелиса, V_max — максимальная скорость метаболизма).

ВПК является одним из немногих препаратов, которые вытесняют другие лекарственные средства из альбумина благодаря его высокой плазменной концентрации, которая схожа с концентрацией альбумина, и его высокой аффинности (К_a — константа связи) к альбумину. Соответственно, так как большинство белков заняты, ВПК обладает способностью к концентрациезависимому связыванию с белком (f_u). Когда ВПК вытесняет ФТ из их общих связывающих белков, ФТ-f_u соответственно растет, а общий уровень ФТ временно снижается, однако ФТ-С_u остается неизменным. Как отражено в уравнении (3), в отличие от общей концентрации ( _ss уравнение (1)) свободная концентрация (_ss) не зависит от f_u.

Экспозиция — термин, отражающий концентрацию препарата в плазме, которая достигается у пациента после одной (D) или серии доз [2]. Это мера суммарной концентрации, обычно обозначающаяся как область под концентрацией в противоположность кривой времени (AUC). AUC зависит только от CL и напрямую связана с D посредством уравнения D х F_oral (F_oral — оральная биодоступность) над CL. Последующее пероральное назначение общей (связанной и несвязанной) экспозиции препарата (AUC) и свободной экспозиции препарата (AUC_u) выражается, как отражено в уравнениях (4) и (5), соответственно [2].

F_abs — это фракция введенного препарата, которая абсорбируется в стенке кишки, F_g — фракция, которая проходит через стенку кишки неизмененной. Как показано в уравнении (5), в отличие от общей экспозиции (AUC) свободная экспозиция препарата (AUC_u) не зависит от f_u.

Многие литературные источники указывают на то, что вытеснение связанных белков может вызывать фармакокинетическое взаимодействие препаратов, основанное на распределении, при этом не учитывая того, что увеличение f_u препарата приводит к увеличению его С_u (и AUC_u) и, возможно, к увеличению токсичности [4]. Все вышеизложенное (уравнения (1-5)) показывает, что даже у пациентов с эпилепсией, принимающих политерапию ВПК и ФТ, вытеснение связанных белков имеет минимальное клиническое значение, так как свободная концентрация препарата (C_u) и (AUC_u) вытесненного препарата (ФТ) не изменяются при изменении f_u.

Новые ПЭП — вигабатрин, габапентин, прегабалин, топирамат и леветирацетам в основном выводятся почками. Почечный клиренс этих ПЭП является концентрациенезависимым (линейная ФК) и состоит из клубочковой фильтрации, тубулярной секреции и тубулярной реабсорбции, которая в основном происходит благодаря пассивной диффузии и, следовательно, минимально чувствительна к лекарственным взаимодействиям. Габапентин и вигабатрин, которые выводятся только почками, показывают самый низкий потенциал взаимодействий. На их ФК не влияют другие препараты, а также они не имеют никакого значимого влияния на плазменную концентрацию сопутствующих препаратов или ПЭП.

Фармакокинетические взаимодействия, связанные с ингибированием или индуцированием метаболизма

К наиболее распространенным фармакокинетическим взаимодействиям ПЭП относятся индуцирование и ингибирование печеночных ферментов. Ферментная индукция обычно является результатом увеличения количества ферментных белков, приводящего к увеличению скорости метаболизма (CL_int) препаратов, снижению плазменной концентрации ПЭП (свободной и общей — уравнения (1-3)) и экспозиции (уравнения (4-5)) и, возможно, потере клинической эффективности [1-5]. Снижение внутреннего метаболического клиренса из-за метаболического (ферментного) ингибирования — потенциально наиболее опасный тип лекарственного взаимодействия, так как концентрация свободного несвязанного препарата (С_u) может затем возрастать до токсического уровня, пока не будет отрегулирована доза. Следовательно, особенно важно уметь идентифицировать и при возможности избегать этот тип взаимодействия [1].

В отличие от ферментного ингибирования, которое является быстрым процессом, ферментное индуцирование — процесс постепенный. Ферментное ингибирование происходит, как только в печени в достаточной концентрации появляется ингибитор (I), и становится максимальным, когда достигается постоянный уровень концентрации ингибитора. Степень ингибирования равна l + I/K_i, где К_i — константа ингибирования, которая в случае конкурентного ингибирования равна К_m ингибитора. Постепенный процесс ферментного индуцирования зависит от скорости синтеза ферментов и времени достижения постоянного уровня индуктора. Если метаболит является активным субстратом в большей степени, чем его предшественник (например, 10-гидроксикарбазепин в случае окскарбазепина или морфин в случае кодеина), индукция может приводить к увеличению концентрации метаболитов и потенциально увеличивать терапевтический эффект препарата и токсичность, связанную с концентрацией [5].

За исключением габапентина, леветирацетама и вигабатрина, часто используемые ПЭП подвергаются метаболизму в печени, который катализируется цитохромом Р450 (CYP) и уридил-глюкуронозил-трансферазой (УГТ). CYP — семейство множества ферментов с индивидуальными изоферментами, состоящими из трех семей (CYP1, CYP2, CYP3). Семь изоферментов вовлечено в метаболизм большинства препаратов: CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 и CYP3A4/5. Наиболее часто встречающиеся изоферменты: CYP3A4, которые достигают приблизительно 30% всех CYP-ферментов печени (и существуют также в ЖКТ), имеют широкую субстратную специфичность и участвуют в метаболизме более чем 50% существующих в настоящее время препаратов [5].

Понимание того, что специфические CYP-изоферменты участвуют в метаболизме ПЭП, позволяет предсказать потенциальное ингибиторное взаимодействие. Намного труднее предсказать степень ингибирования (1+ I/K_i), чем тип взаимодействия. Степень ингибирования зависит от концентрации несвязанного ингибитора (I) и его аффинности к изоферменту (K_i). Когда метаболизм производится ПЭП-специфическим изофермент-медиаторным путем, только фракция общего клиренса (CL_f = f_m х CL), степень ингибирования (и индуцирования) также будут зависеть от фракции, метаболизированной (f_m) специфическими изоферментами (CYP- или УГТ-изоформы).

Основной принцип изоформной специфичности в том, что препараты, метаболизирующиеся той же CYP-изоформой (изоферментом), должны взаимодействовать с теми же ингибиторами, соответствующими их химической структуре и фармакологической активности [6]. Другими словами, ферментное ингибирование изоформ-специфическое и субстратнезависимое, и поэтому ФТ, варфарин и толбутамид демонстрируют те же взаимодействия с ингибиторами CYP2C9 [6]. К тому же сильные ингибиторы (например гуинидин для CYP2D6 или кетоконазол для CYP3A4), вероятно, воздействуют на метаболизм всех препаратов посредством CYP-медиаторных процессов [6].

Карбамазепин (КБЗ) является субстратом для CYP3A4 и некоторых CYP2C-изоформ, и этих данных достаточно для того, чтобы объяснить увеличение уровня КБЗ в плазме, связанное с одновременным введением макролидных антибиотиков (например эритромицина), дилтиазема, верапамила, кетоконазола, флуоксетина и флуоксамина [4]. Индукция CYP3A4 и CYP2C объясняет повышение уровня КБЗ в плазме, вызванное ФТ, фенобарбиталом (ФБ), фелбаматом и рифампицином. Метаболизм ФТ обеспечивается CYP2C9 и CYP2C19, и большинство препаратов, увеличивающих уровень ФТ в плазме, являются ингибиторами одного или обоих изоферментов. Метаболизм зонисамида и тиагабина частично связан с CYP3A4, и индукция этого изофермента объясняет увеличение клиренса этих двух новых ПЭП у пациентов, параллельно получающих ФТ, КБЗ или ФБ.

Индукторы или ингибиторы ферментов обычно не влияют на почечный клиренс (CL_r) препаратов. Можно ожидать, что топирамат (ТПМ), как препарат, при монотерапии в основном выводящийся неизмененным с мочой (фракция, выделяющаяся неизмененной, — f_e = 70%), не будет вовлечен во многие лекарственные взаимодействия. В настоящее время нет сообщений о лекарственном взаимодействии с ТПМ вследствие ферментного ингибирования, и, как показано в уравнении (6), ингибирование клиренса (CL_f) к различным первичным метаболитам может уменьшать общий клиренс (CL) ТПМ не более чем на 30% с небольшими клиническими изменениями.

ТПМ вовлечен в фармакокинетические лекарственные взаимодействия благодаря ферментной индукции во время политерапии индуцирующими ПЭП — ФБ, ФТ и КБЗ. Увеличение CL_fn на 10 пунктов вследствие индукции одного метаболического направления, которая способствует только 10% общего клиренса, может удваивать общий клиренс (CL) ТПМ [7].

Изоформа УГT — УГT1A4 играет важную роль в метаболизме ламотриджина (ЛТД) до его метаболитов 5-N-глюкуронида (f_m = 75%) и 2-Т-глюкуронида (f_m = 10%). УГT1A4 ингибируется ВПК и индуцируется (возможно, с другими УГТ) ФТ и КБЗ. Одновременное ее введение с ВПК связано со значительным увеличением ее в плазме, и наоборот, при параллельном введении ферментиндуцирующих ПЭП, таких как ФТ, КБЗ или ФБ, увеличивается уровень ЛТД в плазме. Оба типа взаимодействий обычно требуют регулировки дозы.

Также значительная часть метаболизма (или клиренса) ВПК и 10-гидроксикарбазепина (АМО — активный метаболит или часть окскарбазепина) обеспечивается УГТ (глюкуронизация), и это объясняет снижение ВПК и АМО в плазме в присутствии ферментных индукторов ФТ, КБЗ и ФБ[4].

ПЭП можно разделить на три группы на основе их способности вызывать лекарственные взаимодействия, связанные с индукцией, что отражено в их взаимодействии со стероидными оральными контрацептивами (ОК) [8]. Старые ПЭП, такие как ФТ, КБЗ и ФБ, могут снижать уровень ОК при параллельном введении из-за индукции CYP3A и других метаболизирующих ферментов (УГТ) и увеличивать уровень ОК-связанных глобулинов. Оба механизма могут способствовать снижению уровня ОК при одновременном введении ОК и ПЭП. Вторая группа ПЭП включает ТПМ, окскарбазепин и фелбамат, которые меняют уровень ОК в плазме. Третья группа включает габапентин, ЛТД (хотя его метаболизм индуцируется ОК), леветирацетам, тиагабин, вигабатрин и ВПК, которые не меняют ФК ОК. Последнее исследование показало, что ТПМ нужно классифицировать в зависимости от дозы. При ежедневной дозе 200 мг и ниже ТПМ принадлежит скорее к третьей группе, чем ко второй [9].

Заключение

За последние несколько лет были накоплены свидетельства того, что переносчики типа Р-гликопротеинов играют критическую роль в диспозиции некоторых препаратов и вовлечены в лекарственные взаимодействия (например, дигоксин), и таким образом, роль переносчиков в диспозиции ПЭП и лекарственных взаимодействиях крайне важна. Поэтому в настоящее время большинство лекарственных взаимодействий ПЭП происходят благодаря ферментному индуцированию и ингибированию. Знание специфических изоформ ферментов, участвующих в метаболизме ПЭП, позволяет врачам, фармацевтам и другим работникам здравоохранения предполагать и соответственно предотвращать возможные взаимодействия. Это особенно важно в свете того, что в настоящее время новые ПЭП в основном используются как дополнительная терапия к ранее применявшимся ПЭП у пациентов с резистентной эпилепсией.