Международный неврологический журнал 4(8) 2006

Введение

Вальпроевая кислота входит в состав таблетированных препаратов с замедленным высвобождением этого вещества, имеющих защитную оболочку, растворимую в кишечнике (Depakote-DR), а также в состав ускоренно высвобождающихся генериков вальпроевой кислоты (Convulsofin). В последнее время встает вопрос о разнице между этими видами препаратов. Замена генерика вальпроевой кислоты на дивальпроат натрия приводит к экономии 83% от общей стоимости лечения, что составит 70 000 долларов ежегодно для внутрибольничного и 2/3 миллиарда долларов для общенационального бюджета. По числу побочных реакций дивальпроат натрия превосходит вальпроевою кислоту. Из-за нехватки средств для масштабных сравнительных исследований этих препаратов побочные эффекты были определены клинически. Из-за наличия различных побочных эффектов у дивальпроата натрия и у вальпроевой кислоты Фармакологический и лечебный комитет нашей больницы оставил право выбора препарата для назначения за врачами. Комитет запросил информацию для оценки влияния этих препаратов на длительность и эффективность лечения пациентов. В связи с этим были представлены данные исследования с участием 9260 пациентов, принимавших дивальпроат натрия или вальпроевую кислоту ускоренного высвобождения на протяжении 6 лет.

Методы

Участники исследования

В исследование были включены все пациенты, которые принимали дивальпроат натрия или вальпроевую кислоту, за исключением тех больных, которые принимали высокие дозировки вальпроевой кислоты (это пациенты с неблагоприятным прогнозом заболевания) и 14 человек, которые участвовали в другом контролированном исследовании, предусматривающем использование вальпроевой кислоты. Также к участию в исследованиях не допускались пациенты, которые принимали дивальпроат, предоставляемый больницей, поскольку в этом случае врачи не были свободны в выборе назначаемого препарата.

Методы лечения

Пациенты получали желатиновые капсулы генерика вальпроевой кислоты ускоренного высвобождения и таблетки дивальпроата натрия замедленного или длительного высвобождения. Большинство пациентов из последней группы (99,82%) получали препарат длительного высвобождения.

В отделение госпитализировали пациентов с обострением заболевания и при наличии свободных койко-мест. В выборе пациентов для назначения препарата учитывались только их возрастные ограничения (дети и люди пожилого возраста). Лечащие врачи, исходя из целесообразности для каждого конкретного больного, по своему усмотрению назначали вальпроевую кислоту или дивальпроат натрия. Когда врачи убеждались в том, что дивальпроат натрия обладает лучшей переносимостью, они назначали своим пациентам именно этот препарат. При появлении побочных эффектов у пациентов, принимающих вальпроевую кислоту, врачи отменяли препарат. В то же время пациентам, принимающим дивальпроат натрия, они рекомендовали продолжить прием препарата еще на некоторое время, чтобы посмотреть, являются ли эти побочные эффекты транзиторными.

Статистический анализ

Прежде всего у испытуемых изменилась длительность лечения. Во-вторых, изменилась частота повторных госпитализаций и частота изменений в схемах назначения вальпроевой кислоты (прекращение приема, сокращение дозы или изменение принимаемого препарата).

Мы назначали препараты, содержащие вальпроевую кислоту (дивальпроат натрия и вальпроевая кислота ускоренного высвобождения), а затем анализировали показатели длительности стационарного лечения и частоту повторных госпитализаций. Всех пациентов мы разделили на 4 группы в зависимости от схемы приема препаратов, содержащих вальпроат: 1) прием только дивальпроата; 2) прием только вальпроевой кислоты; 3) прием дивальпроата, а затем вальпроевой кислоты; 4) прием вальпроевой кислоты, а затем дивальпроата.

В первую очередь мы анализировали, зависел ли выбор назначаемого препарата от каких-либо демографических, клинических или терапевтических факторов. Для этого мы использовали метод среднеквадратичного отклонения и вариабельный анализ (ANOVA). Мы использовали дополнительные методы для того, чтобы установить, зависит ли эффективность лечения от каких-либо других сопутствующих факторов. Длительность лечения оценивали: без учета сопутствующих факторов; с учетом только определенных сопутствующих факторов, которые в своей совокупности стали причиной назначения лечения; с учетом всех возможных сопутствующих факторов, которые имели место во время исследования.

Мы выделили в отдельную группу 5228 пациентов, которые принимали лечение впервые. Далее мы определили длительность лечения у 2690 пациентов, которые лечились в нашей больнице впервые, в результате чего выяснилось, что у больных с более редкими приступами эффекты от приема препарата были очень хорошими. В первую очередь мы сравнили группы по первоначальному принимаемому препарату, а в дальнейшем — по последовательности смены препаратов. Наконец, мы сравнили показатели длительности пребывания в стационаре при лечении этими препаратами в группе из 670 пациентов, которым назначали дивальпроат натрия во время одной или двух госпитализаций, а при последующих госпитализациях они принимали вальпроевую кислоту.

Данные, полученные у пациентов, проходивших повторный курс, были проанализированы по многопозиционным принципам ANOVA.

Статистические данные

Для проведения анализа полученных результатов применялась SPSS для Windows, версия 11.0.1 [4]. Данные расценивались как статистически значимые при р ≤ 0,05.

Для учета влияния случайных изменений на результаты исследования в группе априори для сравнения длительности пребывания и повторного лечения мы использовали принципы многопозиционного метода ANOVA (кроме обозначенных случаев) и тип 3 суммы квадратов. Диагнозом больного считали тот диагноз, который первоначально устанавливался лечащим врачом.

При проведении анализа не учитывался возраст пациентов, так как пациенты в возрасте до 17 и старше 54 лет не лечились в нашей больнице, а направлялись в специализированные для этих возрастных групп клиники. На длительность пребывания в стационаре пациентов — участников исследования оказывал влияние и их возраст. Тем не менее разница длительности пребывания в стационаре, оцениваемая по методу ANOVA, не зависела от возраста пациентов.

Результаты

Лечение дивальпроатом натрия или вальпроевой кислотой получали 5228 пациентов при первичной и повторных госпитализациях (всего было 9260 госпитализаций). Только в 9,7% случаев госпитализации (или 897) был по какой-либо причине изменен первоначально назначенный препарат, в том числе и по причине развития побочных эффектов.

Факторы, влияющие на назначение препаратов

Для оценки различных показателей при назначении пациенту дивальпроата натрия или вальпроевой кислоты мы применяли метод среднеквадратичного отклонения. Выборка включала демографические параметры, а именно пол, расу (разделение на европеоидов и неевропеоидов), а также следующие клинические характеристики: общее число госпитализированных в нашу больницу (ниже либо выше показателя 4,71 (SD = 5,11)), госпитализированные добровольно и принудительно, профильное отделение и диагноз (биполярное или униполярное психическое расстройство).

Ввиду большой выборки мы использовали многопозиционный метод ANOVA, который основывается на определении 7 переменных, оказывающих независимое влияние на выбор назначаемого препарата, с учетом совокупности всех переменных. Из 7 переменных на выбор назначаемого препарата значительное независимое влияние оказывали только диагноз, профильное отделение и число госпитализаций в год (все р = 0,001).

Длительность пребывания в стационаре

Средняя продолжительность пребывания в стационаре и межквартильный размах в группах, которые изначально принимали дивальпроат натрия и вальпроевую кислоту, равны 15 дней (интервал = 10-22) и 11 дней (интервал = 7-16) соответственно. Последовательность приема препаратов была следующей: дивальпроат / дивальпроат — 15 дней (интервал = 10-22); вальпроевая кислота / вальпроевая кислота — 10 дней (интервал = 7-16); дивальпроат / вальпроевая кислота — 13 дней (интервал = 8-12) и вальпроевая кислота / дивальпроат — 13 дней (интервал = 9-20). По результатам различных статистических методов обработки, длительность пребывания в стационаре была достоверно короче (интервал = 11,2-32,7%) у тех пациентов, которые принимали вальпроевую кислоту, по сравнению с теми, которые принимали дивальпроат натрия. Было достоверно доказано, что у пациентов, принимавших только вальпроевую кислоту, показатель длительности пребывания в стационаре самый низкий.

Мы использовали полную факториальную модель метода ANOVA со всеми возможными взаимодействиями, включая сбалансированный квазиэкспериментальный проект, чтобы оценить влияние лечения тем или иным препаратом на длительность пребывания в стационаре. Мы учитывали три переменные, которые оказывают независимое влияние на назначаемые препараты (отделение больницы, диагноз и длительность назначения). Мы оценивали их возможное влияние на длительность пребывания в стационаре при определенной последовательности назначения препаратов.

Длительность пребывания в стационаре во всех группах была разной, независимо от сопутствующих факторов (F = 5,17, df = 3,8847, p = 0,001). Этот показатель был на 1,7 дня (12,8%) больше в группе, принимавшей только дивальпроат, по сравнению с группой, принимавшей только вальпроевую кислоту. Показатель в первой группе составил 14,92 дня (SD = 17,18) с 95% доверительным интервалом (CI) 14,19-15,65, тогда как этот показатель в последней группе составил 13,23 дня (SD = 27,65, 95% CI = 12,54-13,91).

Мы повторно определили длительность пребывания, приняв во внимание только пациентов, госпитализированных впервые (N = 5,228). Это сделали во избежание повторения ошибки, возникшей при анализе показателей больных, неоднократно поступавших в больницу. Длительность пребывания в стационаре у пациентов группы, принимавшей только вальпроевую кислоту, была короче — 13,11 (SD = 9,82, 95% CI = 12,79-13,3), чем группы, принимавшей дивальпроат натрия (17,62, при SD = 9,83, CI = 17,13-18,10), (F = 263,14 df =1,5226, p < 0,001). Кроме того, при учете только тех переменных, которые оказывали независимое влияние на выбор первого назначаемого препарата, получены идентичные результаты: 13,90 (SD = 15,19, 95% CI = 13,41-14,40) против 15,44 (SD = 12,75, 95% CI = 14,82-1,07) (F = 8, 86, df = 1,5207, p = 0,003). При учете всех остальных переменных — 14,18 (SD = 17,39, 95% CI = 13,62-14,75) против 15,78 (SD = 13,73, 95% CI = 15,11-16,45) (F = 10,00, df = 1,5189, p = 0,002). Аналогичными были результаты и в группах, где меняли назначенный препарат. Длительность пребывания в стационаре существенно не отличалась в группе, принимавшей только дивальпроат, и в группе, где вальпроевую кислоту заменяли дивальпроатом. Таким образом, даже плохая переносимость препарата вальпроевой кислоты ускоренного высвобождения и необходимость перевода на дивальпроат существенно не увеличивают длительность пребывания в стационаре.

Далее мы сфокусировали наше внимание только на тех пациентах, которые были госпитализированы впервые (N = 2690). Это несколько изменило направление оценки результатов по всем 3 уровням контроля. Например, при оценке только тех параметров, которые влияли на выбор первого назначаемого препарата, последний достоверно влиял на длительность пребывания в стационаре (F = 4,00, df = 1,2668, p = 0,05). Разница между 2 группами в 1,3 дня, или 9,3% (показатель = 13,42, SD = 15,39, 95% CI = 12,74-14,09, против: показатель = 1,67, SD = 11,57, 95% CI = 13,82-15,53), свидетельствовала в пользу группы, принимавшей вальпроевую кислоту, по сравнению с пациентами, принимавшими дивальпроат. Смена препарата оказывала влияние на длительность пребывания в стационаре (F = 13,72, df = 3,2666, p < 0,001). В группе, принимавшей только дивальпроат (N = 673), этот показатель был на 1,6 дня (12,3%) продолжительнее по сравнению с принимавшими только вальпроевую кислоту (N = 1,758) (показатель = 14,61, SD = 11,60, 95% CI = 13,73-15,48, против 13,01, SD = 14,80, 95% CI = 12,32-13,71). Длительность пребывания в стационаре у 670 пациентов, начинавших лечение с приема дивальпроата натрия во время одной или двух госпитализаций и с приема вальпроевой кислоты во время остальных госпитализаций, составила 17,2 дня (SD = 10,4) для дивальпроата и 13,2 дня (SD = 7,4) для вальпроевой кислоты (t = 8,82, df = 669, p = 0,001). Разница равна 30,3%.

Повторная госпитализация

Пациенты были классифицированы в зависимости от однократной или многократной госпитализации за время 6-летнего исследования (под кодом 1 и 0 соответственно). Не учитывая сопутствующих факторов, в целом уровень повторной госпитализации был несколько хуже (на 3,8% выше) у пациентов, принимавших дивальпроат, чем у принимавших вальпроевую кислоту (показатель = 0,55, SD = 0,49, 95% CI = 0,54-0,57, против: показатель = 0,53, SD = 0,48, 95% CI = 0,51-0,54) (F = 6,17, df = 1,9258, p = 0,02). Точно также группы, где происходила смена препарата, достоверно отличаются по показателям повторной госпитализации (F = 10,18, df = 3,5256, p < 0,001). Показатель повторной госпитализации в группе, принимавшей только дивальпроат, на 9,4% выше, чем в группе, принимавшей вальпроевую кислоту (показатель = 0,58, SD = 0,01, 95% CI = 0,56-0,60, против: показатель = 0,53, SD = 0,01, 95% CI = 0,51-0,54) (p < 0,001). После учета факторов, повлиявших на выбор первого назначаемого препарата, эта разница оказалась не существенной. При учете всех семи факторов разница показателей повторной госпитализации между группами, получавшими только дивальпроат или вальпроевую кислоту, и группами, где происходила замена препаратов, была не существенной. Таким образом, замена препарата или прием только одного препарата, назначенного при поступлении, не влияли на показатель повторной госпитализации. Различий не отмечалось и при проведении анализа, исходя из препарата, принимаемого вначале (вальпроевая кислота или дивальпроат). Таким образом, полученные результаты свидетельствуют о том, что незначительные побочные эффекты вальпроевой кислоты не являются достаточным обоснованием для замены препарата. Следовательно, применение вальпроевой кислоты, независимо от хорошей или плохой ее переносимости, не увеличивает риск повторной госпитализации.

Неблагоприятное воздействие препарата

По многим причинам (включая побочные воздействия, но не только) случаев замены дивальпроата на вальпроевую кислоту по сравнению с количеством случаев замены вальпроевой кислоты на дивальпроат натрия было меньше. Эта разница числа случаев замены (6,4%) определялась преимущественно из-за наличия побочных эффектов и была в пользу дивальпроата. На эти показатели не влияла эффективность препаратов. Пациенты, которые плохо переносили дивальпроат натрия, были старше (средний возраст = 42,1 года, SD = 13,1) пациентов, у которых отмечалась плохая переносимость вальпроевой кислоты (средний возраст = 34,9 года, SD = 12,7) (t = 2,3, df = 518, p = 0,02). При выявлении плохой переносимости препаратов сравнивали их средние суточные дозы в 2 группах (1039,5 мг в день, SD = 572,9, и 1008,9 мг в день, SD = 445,4) (t = 0,29, df = 526, p = 0,77). Таким образом, доза препарата не оказывала влияния на его переносимость.

Интересно, что у 14,7% пациентов, принимающих вальпроевую кислоту, ранее этот препарат заменяли на дивальпроат натрия. Это свидетельствует о том, что некоторые врачи не установили непереносимость a priory. Достоверная разница в показателях непереносимости дивальпроата натрия и вальпроевой кислоты составляет 5,5%.

Обсуждение

Длительность пребывания в стационаре была меньшей у пациентов, принимающих в начале лечения вальпроевую кислоту, по сравнению с теми, кто лечился дивальпроатом натрия. Риска повторной госпитализации у пациентов, начавших лечение с приема вальпроевой кислоты, не было даже в случае плохой ее переносимости и последующего перевода на прием дивальпроата натрия. Не было случаев увеличения срока пребывания в стационаре по причине непереносимости вальпроевой кислоты в сравнении с теми, кто получал только дивальпроат. Побочные эффекты обоих препаратов легко устранялись. Таким образом, пациентам, которым необходимо назначать вальпроаты, лечение следует начинать с генериков вальпроевой кислоты. Перевод с вальпроевой кислоты ускоренного высвобождения на дивальпроат пациентов, которые не переносят вальпроевую кислоту, оправдан только в 5,5% случаев. Исследуемые препараты обладают одинаковой биодоступностью. Увеличение концентрации вальпроевой кислоты в сыворотке крови может ассоциироваться с быстрым ее всасыванием. У дивальпроата замедленного высвобождения сывороточная концентрация меньше. Значит, мы можем заменять препарат вальпроевой кислоты у пациентов с плохой его переносимостью на дивальпроат замедленного высвобождения.

В нескольких небольших исследованиях сравнивали эффективность и побочные действия дивальпроата натрия и вальпроевой кислоты. Выводы, полученные из предыдущих исследований, были ограничены невозможностью наблюдения пациентов после выписки, а также неспособностью некоторых пациентов определить побочные эффекты препарата. При проведении ретроспективного анализа 300 историй болезни (Zarate et al.) получены данные об одинаковой эффективности. Случаев прекращения приема вальпроевой кислоты из-за развития побочных реакций было на 9% больше в сравнении с этим показателем при приеме дивальпроата. Однако частота развития одного побочного эффекта у пациентов, принимающих какой-либо из этих препаратов, отличалась незначительно. Только 6,7% пациентов заменили прием вальпроевой кислоты на дивальпроат. Многие авторы, проводившие аналогичные исследования (Abbott Laboratories, Abbott Park, Ill.), отметили, что побочные эффекты, развивающиеся со стороны ЖКТ, «обычно кратковременны и редко требуют прерывания лечения». Таким образом, наше предположение, высказанное до начала исследования, по поводу непереносимости вальпроевой кислоты было необоснованным.

Переход с дивальпроата с замедленным высвобождением на вальпроевую кислоту может обусловить снижение сывороточной концентрации вальпроата на 10-14%. Это не является клинически значимым. При переходе с дивальпроата замедленного воздействия (обладает меньшей биодоступностью) на вальпроевую кислоту необходимо уменьшение дозировки на 14-20%.

Мы приводим результаты одного достаточно важного ретроспективного обзора, в котором мы акцентировали внимание на смене дивальпроата на вальпроевую кислоту вследствие развития побочных реакций со стороны ЖКТ (94% случаев замены препаратов осуществлялось из-за развития реакций со стороны ЖКТ). Желудочно-кишечные расстройства проявлялись в виде тошноты, рвоты, рефлюкса соляной кислоты, диареи, колик в брюшной полости. Пациенты с побочными реакциями со стороны ЖКТ в группе, принимавшей дивальпроат, были старше пациентов, принимавших вальпроевую кислоту (средний возраст 40,0 года, SD = 18,0, и средний возраст 34,8, SD = 12,6). Пациенты с симптомами со стороны ЖКТ были менее чем на полгода младше тех, у кого наблюдались другие симптомы непереносимости, а седативный эффект отмечался у более старших пациентов (t = 2,57, df = 525, p = 0,01). Частота возникновения других побочных эффектов существенно не отличается, за исключением более частого развития седативного эффекта при приеме дивальпроата натрия. 67,5% пациентов, у которых были обнаружены побочные реакции, вторично сменили препарат по причине развития реакций со стороны ЖКТ. Переход на дивальпроат натрия решил проблему у 97,6% таких больных. Напомним, что основополагающим в нашем исследовании был тот факт, что переносимость дивальпроата натрия лучше.

Недостатком нашего исследования является отсутствие предварительной рандомизации и возможности изменения критериев назначения препарата и т.д. Несмотря на это, полученные статистические данные с учетом этих факторов свидетельствуют о том, что срок пребывания в стационаре короче при приеме вальпроевой кислоты, чем при приеме дивальпроата натрия. Низкая эффективность дивальпроата может быть обусловлена неадекватными дозировками при его назначении. Таким образом, возможно, при увеличении дозировки дивальпроата натрия его эффективность будет соответствовать эффективности вальпроевой кислоты. Однако это приведет к дополнительным расходам, так как дивальпроат стоит дороже, чем вальпроевая кислота в той же дозировке. В свою очередь, возрастет число побочных эффектов дивальпроата, так как существует прямая зависимость между дозировкой и числом таких реакций. Как было сказано ранее, врачи в нашем исследовании назначали дивальпроат и вальпроевую кислоту в сопоставимых дозировках, и биодоступность препаратов была одинаковой. Данные нашего исследования убедительны благодаря многим факторам: обычные условия лечения, большое количество случаев, большой срок исследования и наличие клинически подтвержденных различий. Исследование проводилось в процессе осуществления обычного лечения. При приеме дивальпроата натрия отмечалось меньше побочных эффектов. Это подтверждает наше заключение, что начало лечения с вальпроевой кислоты является универсальным. Поскольку нет причин предполагать, что переносимость этого препарата зависит от диагноза, то вальпроевую кислоту можно назначать как больным эпилепсией, так и больным мигренью.

В заключение следует отметить, что применение у пациентов генериков вальпроевой кислоты ускоренного высвобождения является вполне эффективным. Дивальпроат является альтернативным препаратом для 5,5% пациентов, которые не переносят вальпроевую кислоту, несмотря на его высокую стоимость. Применение вальпроевой кислоты сэкономит 2/3 миллиарда долларов в бюджете здравоохранения и больше — в бюджете отдельных больниц. Во многих более крупных исследованиях подтверждена важная роль сравнения эффективности новых и давно применяемых препаратов и соотношения «стоимость — эффективность» перед тем, как рекомендовать для применения новые более дорогие лекарственные препараты.