Журнал «Боль. Суставы. Позвоночник» 3 (03) 2011

Глюкокортикоїди (ГК) є єдиними лікарськими засобами, що поєднують у собі яскраві та швидкі протизапальні й імунодепресивні властивості і, таким чином, справляють різнобічний вплив на імунопатологічний процес при ревматичних захворюваннях і деяких інших станах [9, 14, 15]. Термін «глюкокортикоїд» означає здатність стимулювати відкладення глікогену в печінці і підвищувати вміст глюкози у крові.

У вересні 2008 року виповнилося 60 років з дня першого застосування кортизону в клінічній практиці [16]. Незважаючи на більше ніж півстолітній період після впровадження ГК у терапевтичну практику, вони до  цього часу займають одне з перших місць у проти­запальній терапії.

Широке застосування ГК у клініці внутрішніх захворювань бере витоки з 1927 року, коли три групи дослідників — Hartman і співпрацівники, Rogoff та Stewart — подовжили життя адреналектомованим тваринам шляхом введення жиророзчинної фракції тканин надниркових залоз. З 1930 року екстракт надниркових залоз використовується в лікуванні хвороби Аддісона. У подальшому група вчених у складі професорів Е.К. Кендалла, Т. Райхтейна, доктора В. Вінтерштейнера виділили кортизон з екстракту бичачих надниркових залоз [19].

Проте історія застосування ГК у клінічній медицині нерозривно пов’язана з розвитком ревматології, а саме з клінічними спостереженнями лікаря-ревматолога Філіпа Шоуолтера Хенча (Клініка Мейо, США).

У серпні 1948 р. Філіп Хенч та його колеги Чарльз Слокум (Charles Slocumb) і Ховард Полей (Howard Polley) лікували хвору з тяжкою формою ревматоїдного артриту (РА) лактофеніном з метою розвитку в неї жовтяниці та зменшення вираженості симптомів артриту. Однак лікування виявилося неефективним. Тому було прийнято рішення про введення цій жінці кортизону (у вигляді суспензії кристалів у фізіологічному розчині). 21 вересня 1948 року 29-літній жінці з РА була зроблена перша ін’єкція достатньо високої дози кортизону (100 мг) із разючим клінічним ефектом, що розпочало еру сучасної глюкокортикоїдної терапії. Згодом Хенч згадував, що впродовж наступних 3 днів стан пацієнтки суттєво покращився і продовжував поліпшуватися, доки доза кортизолу, що вводили, не знизилася до 25 мг. Це був перший доказ високої клінічної ефективності ГК при ревматоїдному артриті [27, 28].

У 1950 році за відкриття глюкокортикоїдних гормонів та створення на цій основі глюкокортикоїдних препаратів Філіп Шоуолтер Хенч, Тадеуш Рейхтейн і Едвард Келвін Кендалл були відзначені Нобелівською премією в галузі медицини і фізіології [13].

Відкриття, синтез та застосування ГК є одним із найвидатніших досягнень медицини нашого сторіччя. За допомогою стероїдних гормонів лікарі отримали змогу втручатися у численні патологічні процеси, істотно моделюючи їх перебіг. Це поставило ГК у ряд сильнодіючих препаратів, незамінних у ревматології, алергології, онко­логії, гематології, гастроентерології, ургентній медицині.

Сьогодні ревматичні захворювання належать до основних показань для застосування ГК [11, 16].

Застосування ГК у клінічній практиці нерідко порівнюють із двосічним мечем. Відомий ревматолог Т. Пінкус образно порівняв використання ГК із вживанням вина: «Невеликі дози глюкокортикоїдів, як келих вина, ­можуть бути корисні багатьом пацієнтам, великі ж дози глюкокортикоїдів, як пляшка вина, шкідливі всім».

ГК мають, з одного боку, найпотужнішу терапевтичну активність, що дозволяє швидко досягти позитивної динаміки, проте з іншого боку — численні побічні реакції, що спричинює обмеження їх застосування в повсякденній клінічній практиці, та призначаються лише тоді, коли всі інші лікувальні можливості вичерпані.

Частота, вираженість побічних ефектів ГК залежать насамперед від дози і тривалості прийому препарату, а також від стану органів і тканин, на які вони впливають. ­Наприклад, жінки у період постменопаузи і діти більш чутливі до розвитку остеопорозу [15], а у пацієнтів з виразковою хворобою в анамнезі зростає ризик повторного виразкування і навіть кровотечі.

Усі побічні ефекти при застосуванні ГК можна умовно поділити на дві групи: потенційно контрольовані та неконтрольовані, а також швидкі, повільні й ідіосинкразію [9, 17, 19].

Остеопороз, індукований прийомом ГК, стає одним із частих побічних ефектів тривалої глюкокортикоїдної терапії. Це ускладнення викликає найбільше занепокоєння у лікарів і пацієнтів, оскільки призводить до інвалідності та втрати самостійності у повсякденному житті. З іншого боку, остеопороз легше за інші побічні ефекти ГК діагностується і піддається проведенню профілактичних заходів [11, 15].

Коли 70 років тому Харві Кушинг уперше описав негативний вплив ГК на кісткову тканину, пацієнти хворіли тільки на ендогенний гіперкортицизм. В одній із своїх робіт Кушинг писав: «Час від часу розвиваються перело­ми ключиць, ребер, грудини. При автопсії виявляється остеопороз скелета з викривленням хребта, кістки ­легко розрізаються ножем.... спонгіозна частина кістки зникає...» [24]. Таким чином, Кушинг уперше описав у 1932 ро- ці зв’язок між порушенням функції надниркових ­залоз та підвищеною крихкістю кісток: на автопсії він ви­явив остеопороз хребців у 6 з 8 пацієнтів, які померли від «нез’ясованого полігляндулярного синдрому». А перший випадок перелому кісток, пов’язаний з прийомом ГКС, був описаний у 1950 році E.W. Boland, N.E. Headley.

Сьогодні ситуація кардинально змінилася — істотно зросла частка людей, які використовують ГК за медичними показаннями. Сьогодні ГК належать до засобів, що найбільш широко використовуються в клінічній практиці при численних захворюваннях і в ургентних ситуаціях, а це означає, що частка пацієнтів з потенційно високим ризиком розвитку ГК-індукованого остеопорозу буде лише зростати [1].

ГК-індукований остеопороз — це метаболічне захворювання кісткової тканини, що розвивається при лікуванні глюкокортикоїдами внаслідок їх негативного впливу на обидва процеси кісткового ремоделювання — остео­бластопосередковане формування і остеокластопосередковану резорбцію кісткової тканини — з подальшим розвитком переломів кісток [4, 5, 10, 19, 23].

За період вивчення проблеми ГК-індукованого остео­порозу медичне товариство пройшло шлях від спри­йняття дійсності існування даної проблеми і її небезпеки для суспільства до розуміння тонких механізмів розвитку вторинного остеопорозу та розробки напрямків своєчасної діагностики, профілактики, запобігання й лікування. Так, нині відомо, що частота розвитку остеопорозу у пацієнтів, які застосовують ГК понад 6 місяців, становить близько 50 %, а 30 % пацієнтів при тривалому застосуванні ГК мають переломи кісток різної локалізації [23, 29]. При прийомі ГК у щоденній дозі 7,5 мг і вище відносний ризик переломів шийки стегнової кістки становить 2,27 (95% ДI: 1,94–2,66), а вертебральних переломів — 5,18 (95% ДI: 4,25–6,31) порівняно з пацієнтами, які отримували несистемну терапію ГК (інгаляційні, топічні, у вигляді назальних чи очних крапель) [36]. Найінтенсивніша втрата кісткової тканини відбувається впродовж перших 6 місяців ГК-терапії, а ризик невертебральних переломів істотно зростає в перші місяці системного прийому ГК,  і надалі залежить від тривалості їх прийому [29, 33, 34].

Був проведений пошук в електронній базі даних Medline з січня 1990 року до липня 2011 року за такими напрямками: остеопороз, мінеральна щільність кістки, переломи, глюкокортикоїди, ревматоїдний артрит, ювенільний артрит, системний червоний вовчак, васкуліт, системний склероз, дерматоміозит. У знайдених і проаналізованих робота різних авторів остеопенія і остео­пороз виявляються, відповідно, від 1,4 до 68,7 % та від 5,0 до 61,9 % у дорослих з ревматичними захворюваннями. Частота переломів варіює від 0 до 25 % [35].

Основні характеристики ГК-індукованого остеопорозу [5, 14, 23, 25, 35]:

— Найчастіша форма вторинного остеопорозу.

— Розвивається при хронічних неінфекційних захворюваннях (астма, ревматичні захворювання, запальні хвороби кишечника, інші).

— Розвивається у чоловіків і жінок будь-якого віку.

— У 50 % осіб, які отримують тривалу ГК-терапію, розвиваються переломи кісток або аваскулярні некрози.

— Переломи кісток розвиваються при більш високій мінеральній щільності кісткової тканини (МЩКТ), ніж первинний остеопороз.

— Переломи хребців розвиваються безсимптомно, перебігають субклінічно і вчасно не діагностуються.

— Можлива нормалізація мінеральної щільності кістки при відміні ГК.

Дана проблема привернула увагу вчених і в Україні. Розвиток вчення про ГК-індукований остеопороз та широке впровадження знань про цей небезпечний стан у лікарську практику пов’язані з іменами таких учених, як академіки Є.М. Нейко, В.М. Коваленко, професори В.В. Поворознюк, О.П. Борткевич, Н.В. Дєдух, В.А. Олійник, Н.М. Шуба, С.І. Сміян, І.Ю. Голо- вач, Р.І. Яцишин, З.М. Митник, В.К. Казимирко та інші. Їх друковані праці, рекомендації і монографії добре відомі медичній громадськості України [2, 6, 10, 11, 17, 18, 20].

В Україні дослідження, присвячені ролі ГК у розвитку остеопорозу, почали активно проводитись у середині 90-х років декількома групами вчених під керівництвом проф. В.В. Поворознюка та академіка В.М. Коваленка. Науковим результатом таких досліджень стали захищені кандидатські та докторські дисертації, для практичної медицини були випущені рекомендації [17] стосовно профілактики і лікування ГК-індукованого остеопорозу. Проте вершиною й узагальненням певного етапу наукових досліджень з проблеми вторинного остеопорозу при ревматичних захворюваннях стало проведення І науково-практичної конференції «Глюкокортикоїд-індукований остеопороз», що відбулася в м. Івано-Франківську навесні 2000 року. Ця конференція стала своєрідним відгуком подій, що відбувалися в світі. У 1999 році в Італії пройшла І Європейська конференція, присвячена проблемі ГК-індукованого остеопорозу. На ній були представлені й роботи українських учених [31]. Утім, проведення подібної конференції в Україні підтвердило високий рівень і інтенсивність досліджень у цьому напрямку. До цієї конференції вийшов журнал «Проблеми остеології», повністю присвячений проблемі ГК-індукованого остеопорозу, а також побачила світ перша і поки що єдина в України монографія «Глюкокортикоїд-індукований остеопороз» за авторством В.В. Поворознюка, Є.М. Нейка та І.Ю. Головач [19]. На 208 сторінках були викладені останні тенденції щодо діагностики, профілактики і лікування ГК-індукованого остеопорозу при ревматичних захворюваннях, результати власних досліджень та оригінальні схеми моніторингу стану кісткової тканини при застосуванні системної ГК-терапії. Необхідно зазначити, що дані схеми і рекомендації залишаються актуальними й нині та увійшли в рекомендації Української асоціації остеопорозу та Української асоціації ревматологів щодо лікування ГК-індукованого остеопорозу.

Епідеміологічні та клінічні дослідження, що проводилися під егідою академіків Є.М. Нейка, В.М. Коваленка, професора В.В. Поворознюка, дозволили чітко встановити особливості розвитку ГК-індукованого остеопорозу в разі тривалої ГК-терапії у пацієнтів із ревматоїдним артритом, системним червоним вовчаком, бронхіальною астмою, а також вікові особливості втрати кісткової тканини при системній ГК-терапії та особливості кісткового метаболізму [2, 3, 7, 11, 18]. Ці дослідження частково відображали технічне забезпечення апаратурою для діагностики остеопорозу. Так, перші дослідження були виконані на ультразвуковому денситометрі (Інститут геронтології АМН України) та однофотонному абсорбціометрі (ННЦ «Інститут кардіології ім. М.Д. Стражеска НАМН України»). Особливим проривом стала поява перших рентгенівських денситометрів (DEXA) в Україні: спочатку в Тернопільському медичному університеті (керівник дослідницької групи проф. С.І. Сміян) [12], а в 2001 році — в Івано-Франківському державному медичному університеті (керівник дослідницької групи проф. І.Ю. Головач) [8], що уможливило проведення більш глибоких досліджень та створення власної (української) референтної бази стану кісткової тканини. Водночас це дозволило адекватно моніторувати стан кісткової тканини при тривалому прийомі ГК та визначати ефективність протиостеопоротичної терапії.

Проведені в 90-ті роки XX та на початку XXI століття дослідження дозволили констатувати негативний вплив ГК на кісткову систему і встановити деякі закономірності цього впливу. Так, при тривалій системній глюкокортикоїдній терапії виникають значні порушення структурно-функціонального стану кісткової тканини. Відсутність профілактики і заходів запобігання цьому процесу призводять до формування значної частки хворих із ГК-індукованим остеопорозом серед пацієнтів, які вимушені тривало застосовувати гормони. Остеопенічний синдром діагностується у 45,3 % хворих, а остеопороз — у 50,67 % пацієнтів, які постійно приймають глюкокортикоїди понад один рік [7, 19]. При цьому системні зміни в кістковій тканині переважають над локальними. Основними ­детермінантами, що визначають розвиток ГК-індукованого остеопорозу, постають: вік хворих, тривалість терапії, період життя (доменопаузальний чи постмено­паузальний період у жінок), антропометричні характеристики (індекс маси тіла) тощо.

Системне використання глюкокортикоїдів найбільш впливає на якісні показники структурно-функціонального стану кістки і губчасту тканину, що зумовлює значне зниження межі переломів при ГК-індукованому остео­порозі. Найвагоміші порушення стану кісткової тканини при системній терапії глюкокортикоїдами встановлено в групі хворих молодого віку (20–44 роки), у перше п’ятиріччя постменопаузи та впродовж першого року захворювання на ГК-індукований остеопороз. Це необхідно враховувати при плануванні профілактичних заходів і проведенні медикаментозної терапії остеотропними препаратами. Такі основні лейтмотиви й лягли в основу численних статей і методичних рекомендацій, присвячених проблемі ГК-індукованого остеопорозу, а також монографії «Глюкокортикоїд-індукований остеопороз». У той самий період українськими вченими була запропонована перша узагальнена схема патогенезу ГК-індукованого остеопорозу  (В.В. Поворознюк, І.Ю. Головач), що мало в чому відрізняється від сучасних патогенетичних схем (рис. 1) [19].

У подальшому науково-практичні конференції з ГК-індукованого остеопорозу розширилися в науково-практичні конференції з проблеми вторинного остеопорозу, до них стали залучатися не тільки ревматологи і ендокринологи, але й гастроентерологи, неврологи, гематологи, нефрологи та спеціалісти інших галузей медицини, при яких можливий розвиток вторинного остеопорозу. Ці конференції стали традиційними і проводяться кожні два роки. У світі ви­вчення ГК-індукованого остеопорозу триває, вже стали традиційними конференції з цієї проблеми, що зазвичай проводяться в Італії. У цьому році в Падуї відбудеться вже XXII науково-практична конференція «Глюкокортикоїд-індукований остеопороз: клініка, діагностика, профілактика», що триватиме 3 дні. Ця конференція збирає всіх провідних учених світу, хто серйозно займається проблемою глюкокортикоїд-індукованого остеопорозу. Саме завдяки цим конференціям, що спочатку розпочиналися як локальні і тривали лише один день, медична громадськість сьогодні черпає всі останні досягнення в сфері вивчення проблеми ГК-індукованого остеопорозу, останні рекомендації щодо менеджменту, лікування і профілактики цього мультифакторного стану.

Ведення пацієнтів із ГК-індукованим остеопорозом є достатньо складним завданням, оскільки охоплює етап визначення ризику розвитку остеопорозу в конкретного пацієнта при плануванні тривалої ГК-терапії та тривале спостереження впродовж усього періоду прийому ГК [35, 38].

Клінічні спостереження за хворими, які приймають ГК чи яким планується проведення тривалої системної ГК-терапії, повинні починатися з оцінки чинників ризику остеопорозу та визначення мінеральної щільності кісток скелета. Обстеження пацієнта повинно включати з’ясування анамнезу (генетичні факто- ри — наявність переломів у батька та матері, їх конституція), дослідження зросту, маси, індексу маси тіла, сили м’язів, гінекологічне обстеження із встановленням особливостей менструальної функції (час настання менархе, фертильність, регулярність менструального циклу, час настання менопаузи), з’ясування способу життя пацієнта (куріння, вживання алкоголю та кави, заняття фізкультурою, спортом). Лише після цього можна приступити до лабораторних та інструментальних обстежень пацієнта [17]. На етапі планування  ГК-терапії необхідно враховувати та зважати на основні фактори, що є додатковими чинниками розвитку глюкокортикоїд-індукованого остеопорозу. Дотримання цих правил і модифікація ГК-терапії дозволить запобігти швидким втратам кісткової маси [32, 38].

— Оптимізація ГК-терапії: зменшення дози ГК, якщо це можливо та як тільки це стає можливим, розгляд необхідності поєднаної терапії ГК з іншими базисними препаратами, розгляд можливості альтернуючого прийому ГК.

— Рекомендації щодо прийому їжі з високим вмістом кальцію і вітаміну D.

— Рекомендації щодо додаткового прийому кальцію і вітаміну D (для дорослих 800 МО/добу вітаміну D + 1000–1500 мг/добу елементарного кальцію).

— Рекомендації щодо адекватних фізичних навантажень.

— Рекомендації щодо регулярного перебування на  сонці.

— Підтримання стабільної маси тіла.

— Уникання куріння і зловживання алкоголем.

— Оцінка ризику падінь і поради щодо запобігання падінням і раптовим втратам рівноваги.

— Суворі протипоказання до мануальної терапії і  масажу.

На сьогодні існує низка керівництв щодо менедж­менту глюкокортикоїд-індукованого остеопорозу в пацієнтів, які отримують системну ГК-терапію. У табл. 1 наведені керівні принципи, що рекомендовані Американською колегією ревматологів (ACR) [22], Медичним центром департаменту зі справ ветеранів (VMACs) [21], Голландським товариством ревматологів (DSR) [26] і Королівським коледжем лікарів (RCP) [30] щодо пацієнтів, які тривало приймають ГК-терапію. Ці рекомендації містять певні відмінності, проте слід зазначити, що навіть короткий термін (3 міс.) застосування ГК збільшує ризик переломів, тому всі керівництва одностайно рекомендують проводити медичні втручання за такого терміну застосування ГК — призначення бісфосфонатів. Усі рекомендації також об’єднуються в думці щодо необхідності модифікації способу життя для зменшення факторів ризику, а Королівський коледж лікарів рекомендує застосовувати якомога нижчу дозу ГК.

У своїй монографії з глюкокортикоїд-індукованого остеопорозу, що побачила світ у далекому 2000 році, у післямові ми писали, що жага нових знань підштовхнула нас узагальнити всі відомості та позначити перспективні напрямки вивчення даної проблеми. Минуло більше 10 років… Щорічно публікується понад  2 тис. статей, оглядів, результатів досліджень з проблеми ГК-індукованого остеопорозу, втім, вона є далекою від розв’язання. На сьогодні розшифровані інтимні механізми втрати кісткової тканини під впливом ГК, визначені фактори ризику і умови виникнення остеопенії і остеопорозу, проголошені лікувальні та профілактичні заходи. Однак численні фактори (об’єктивні та суб’єктивні) гальмують вирішення даної проблеми остаточно.

Певною перешкодою на шляху до покращення надання медичної допомоги таким пацієнтам є незнання частоти розвитку ГК-індукованих переломів або недостатня впевненість в існуванні ефективної профілактичної терапії. Деякі лікарі вірять у безпечність низьких доз ГК і тому не додержуються консенсусу про те, що пацієнти, які отримують дозу ГК вище за 7,5 мг/добу, реально належать до групи ризику розвитку ГК-індукованого остеопорозу. Пацієнти з ГК-індукованим остеопорозом можуть перебувати під наглядом декількох лікарів різних спеціальностей, що може призвести до зниження відповідальності за пацієнта [1]. Більшість лікарів скаржаться на те, що в них надто мало часу для пояснення пацієнту сутності захворювання, ризику виникнення переломів кісток, необхідності змін способу життя, особливо що стосується харчування і вправ. Більша частина часу на прийомі у лікаря відводиться основному захворюванню, з приводу якого призначені ГК, та корегуванню дози гормонів. У цьо- му плані істотну допомогу надають школи для хворих на остеопороз, спеціальні друковані або відеоматеріали для хворих на остеопороз, особливо пацієнтів ревматологічного профілю. Ще один недолік полягає в тому, що клінічні рекомендації або статті про остео- пороз, а також новітня система FRAX щодо визначення ризику переломів зазвичай публікуються на спеціалізованих сайтах в Інтернеті або у вузькоспеціалізованих журналах. Такі рекомендації мають бути доступними насамперед для лікарів первинної ланки — терапевтів, дільничних лікарів та лікарів загальної практики.  Одним із методів вирішення даної проблеми є видання матеріалів, орієнтованих на цю когорту лікарів. Також необхідно чітко визначити, хто має займатися профілактикою і лікуванням ГК-індукованого остео­порозу. Отже, розв’язання питань патогенезу і механізмів розвитку ГК-індукованого остеопорозу висунуло на перший план проблему ефективного і дієвого впровадження останніх наукових досягнень у реальну клінічну практику. Це означає, що проблема ГК-індукованого остеопорозу не втрачає своєї актуальності,  і в нас попереду багато роботи.