Международный неврологический журнал 4(8) 2006

Фармакопрофилактика, нейропротекция, геропротекция: триединая задача и пути ее решения

Современный этап развития медицины характеризуется дальнейшей актуализацией неврологической патологии как одной из ведущих причин инвалидизации и смертности населения. Важнейшую роль в структуре заболеваний центральной нервной системы играют сосудистые поражения, как острые, так и хронические.

Инсульт является одной из основных медико-социальных проблем современного общества. В развитых странах заболеваемость острыми нарушениями мозгового кровообращения составляет 290 случаев (50 преходящих нарушений мозгового кровообращения и 240 инсультов) на 100 тыс. населения в год. На экономически развитые страны приходится треть всех случаев нарушения кровообращения [18]. По данным ВОЗ, инсульт является второй по частоте причиной смертности.

В Украине регистрируется около 110-125 тыс. инсультов ежегодно, при этом показатели смертности от данной патологии превышают в 2,5 раза аналогичные показатели в странах Запада [5, 8]. Кроме того, существенную роль, особенно в пожилом и старческом возрасте, играет хроническая цереброваскулярная недостаточность, приводящая к развитию дисциркуляторной энцефалопатии. Поэтому своевременное и эффективное лечение и профилактика цереброваскулярной патологии является одной из наиболее приоритетных задач отечественной медицины, и в первую очередь, неврологии и гериатрии.

Кроме того, исключительно важное место в современной неврологии, психиатрии и гериатрии принадлежит деменциям различной природы: нейродегенеративной, сосудистой и смешанной.

Деменции — одно из наиболее распространенных заболеваний в пожилом и старческом возрасте. Если после 60 лет различные формы психических расстройств наблюдаются примерно у 40-70% населения в различных странах, то почти треть из них составляют деменции [6, 30], т.е. они встречаются у 15-20% всех лиц в данном возрасте, причем этот показатель имеет неуклонную тенденцию к росту. Особенно быстро увеличивается число лиц с деменциями сосудистой этиологии. Вместе с тем нельзя не отметить и факт «омоложения» клинической манифестации данной патологии. Это объясняется как совершенствованием диагностических критериев (что актуально, например, для болезни Альцгеймера), так и повышением заболеваемости инсультами, атеросклеротической энцефалопатией и другими формами цереброваскулярной патологии в возрасте 50-60 лет.

В итоге становится понятным особое внимание исследователей и клиницистов к вопросам патогенеза и, соответственно, патогенетически обоснованной терапии острых и хронических нарушений мозгового кровообращения, а также связанных с ними когнитивных нарушений.

Следует сразу же подчеркнуть, что запоздалая фармакотерапия острой стадии инсульта, а также лечение уже выраженных форм энцефалопатий и деменций не способны устранить необратимые изменения ткани мозга. Поэтому все большую актуальность приобретают поиск и разработка путей ранней медикаментозной терапии и профилактики отмеченных форм патологии, тесно сопряженных с проблемой нейро- и геропротекции.

Здесь уместно коротко остановиться на понятии фармакопрофилактики в современной медицине.

В последние годы все большее внимание как исследователями, так и практическими врачами уделяется предотвращению или торможению перехода организма из состояния «предболезни» в болезнь. Именно на этапе, когда накопление нарушений в деятельности органов и систем на молекулярном и биохимическом уровнях в результате воздействия процесса старения, стресса или патологического фактора (например, атеросклероза) еще не проявилось в виде заболевания, но для этого уже созданы все предпосылки, направленное фармакологическое воздействие может быть особенно эффективным. Согласно одному из определений, «фармакопрофилактика — это целенаправленный долговременный прием лекарственного средства с целью защиты от постоянно действующего патологического влияния (физической, химической, биологической или социальной природы) или предупреждения возрастных изменений организма, способных привести к развитию конкретных заболеваний» [3].

Особенно актуальной данная проблема является для неврологии, психиатрии и гериатрии. Применение нейро- и психотропных средств в пожилом и старческом возрасте может служить эффективным путем предупреждения прогрессирования возрастных изменений мозга, т.е. трансформации «физиологического» старения в «патологическое» и развития таких форм возрастзависимой патологии ЦНС, как деменции, болезнь Паркинсона, сосудистые поражения, депрессии и т.д. [1, 2, 9].

Как известно, в основе развития цереброваскулярных заболеваний лежат возрастные изменения сосудов мозга (артерий, вен, капилляров), метаболизма и трофики нейронов, нейромедиаторных систем и т.д. [9]. Именно нарушения метаболических и белоксинтетических процессов в сосудистой стенке и нейронах лежат в основе последующих морфологических повреждений — атеросклеротического либо нейродегенеративного поражений, являющихся фундаментом дальнейшего развития и манифестации того или иного заболевания. Однако не меньшее значение имеет и нарушение процессов нейрогуморальной регуляции, в частности сосудистого тонуса и адаптационных возможностей сосудистого русла. Сочетание морфологического и функционального компонентов, их выраженность, соотношение и региональная специфичность определяют предрасположенность к тому или иному заболеванию и его клинические особенности.

Что касается нейрохимического аспекта данной проблемы, то здесь необходимо помнить, что сама по себе ишемия головного мозга является всего лишь пусковым фактором развития чрезвычайно многообразного комплекса патобиохимических реакций, играющих важную роль в процессах дегенерации и гибели нейронов в результате нарушений мозгового кровообращения. Поэтому фармакотерапевтическое воздействие при любой форме ишемического поражения мозга должно быть максимально комплексным и направленным не только на восстановление нормального кровотока в пораженном участке, но и на устранение «ишемического каскада» — комплекса нейрометаболических, нейромедиаторных, нейротрофических и других реакций, определяющих развитие дегенеративно-деструктивных изменений в нейронах и в итоге — формирование неврологического дефицита.

Относительно новым, но перспективным направлением нейропротекции следует назвать разработку и внедрение в практику препаратов с целевым воздействием на ключевые звенья процессов гибели нервных клеток сосудистой, травматической, токсической и другой этиологии. Одним из интересных препаратов в данном аспекте является цитиколин.

Цитиколин: от фармакологии — к фармакотерапии

Цитиколин — препарат во многих отношениях уникальный как с точки зрения своих фармакологических свойств, так и в плане клинических возможностей. Он представляет собой мононуклеотид — цитидин 5'-дифосфохолин (CDP-холин) и состоит из двух биологически активных веществ — природных метаболитов цитидина и холина.

Цитиколин является естественным метаболитом биохимических процессов в организме, т.е. не является чужеродным химическим соединением — ксенобиотиком, как большинство лекарственных средств.

Цитиколин сочетает в своем спектре действия нейромедиаторные и нейрометаболические эффекты. Важнейшим из них является активация биосинтеза мембранных фосфолипидов нейронов мозга, и в первую очередь, фосфатидилхолина [45, 53].

Роль фосфолипидов в головном мозге чрезвычайно велика. Они формируют структурно-функциональную основу нейрональных мембран, обеспечивающих деятельность нервных клеток и мозга в целом (поддержание ионного баланса и активности мембраносвязанных ферментов, обеспечение проведения нервного импульса и др.). При ишемии или травме головного мозга, токсическом воздействии, а также при физиологическом старении отмечается снижение содержания фосфолипидов в мозге, причем лимитирующими звеньями в этом процессе служат как ослабление биосинтеза, так и усиление деградации фосфатидилхолина за счет активации ведущего фермента катаболизма фосфолипидов — фосфолипазы А2 [12]. Сегодня этот механизм рассматривается как один из ведущих нейрохимических механизмов старения мозга и основной компонент поражения нейронов при различных формах цереброваскулярной патологии [13, 40, 53], однако ни один из широко используемых в неврологии препаратов не обладает способностью непосредственно влиять на данный процесс.

Цитиколин при экзогенном введении (как пероральном, так и внутривенном), обладая практически 100-процентной биодоступностью, быстро гидролизуется в организме на циркулирующие цитидин и холин, из которых после их проникновения через гематоэнцефалический барьер ресинтезируется в головном мозге как CDP-холин [13]. Далее основным механизмом действия цитиколина, определяющим его нейропротекторные свойства, является обеспечение сохранности наружных и внутренних (цитоплазматических и митохондриальных) нейрональных мембран, а именно:

а) поддержание нормальных уровней кардиолипина (основной компонент митохондриальных мембран) и сфингомиелина;

б) активация биосинтеза фосфатидилхолина;

в) стимуляция синтеза глутатиона и ослабление процессов пероксидации липидов (антиоксидантный эффект);

г) нормализация активности Na⁺-K⁺-АТФазы;

д) ослабление активности фосфолипазы А2;

е) активация энергетических процессов в нейронах;

ж) активация нейрональных митохондриальных цитохромоксидаз (нормализация процессов тканевого дыхания);

з) ингибирование глутаматиндуцированного апоптоза [12, 44, 50, 53].

Известно, что ишемия и гипоксия способствуют: 1) ослаблению биосинтеза глутатиона и активации свободнорадикальных процессов; 2) повышению активности провоспалительных цитокинов — фактора некроза опухолей альфа (TNF-α) и интерлейкина-1 (IL-α/β), в свою очередь активирующих фосфолипазу А2 и разрушение мембранных фосфолипидов; 3) ослаблению активности Na⁺-K⁺-АТФазы и нарушениям ионного гомеостаза [32, 36]. Особенно важно подчеркнуть, что в условиях ишемии значительно ослабляется физиологический механизм синтеза эндогенного CDP-холина за счет нарушения энергетического метаболизма и дефицита макроэргических соединений [53]. Также необходимо отметить, что развитие всех упомянутых деструктивных процессов прямо коррелирует с длительностью ишемии, т.е. при несвоевременной коррекции деструкция структурно-функциональных компонентов нейрональных мембран становится необратимой.

Совсем недавно выявленным компонентом механизма действия цитиколина является профилактика развития феномена эксайтотоксичности в частности, блокада вызванной ишемией активации выброса глутамата, играющего ведущую роль в деструкции нейрональных мембран [35]. Кроме того, цитиколин стимулирует обратный захват глутамата, т.е. обладает комплексным разносторонним действием, направленным на снижение активной синаптической концентрации данного медиатора. Важно подчеркнуть, что отмеченные эффекты в отношении глутамата непосредственно коррелируют с уменьшением размеров очага ишемии в мозге и повышением уровня АТФ в коре и стриатуме [35]. Таким образом, нейромедиаторные и нейрометаболические механизмы действия цитиколина прямо определяют реализацию его нейропротекторного эффекта.

Таким образом, молекулярно-биохимические механизмы действия цитиколина при ишемии головного мозга характеризуются:

а) исключительным многообразием;

б) патогенетической направленностью;

в) обеспечением комплексной нейропротекции.

На различных экспериментальных моделях церебральной ишемии под влиянием цитиколина выявлены существенное уменьшение объема ишемического повреждения и ускорение рассасывания отека мозга [13, 17, 49]. При этом важно подчеркнуть, что в целом эффекты цитиколина направлены на прерывание ведущих звеньев «ишемического каскада» и сохранность нейронов в зоне пенумбры, т.е. на блокаду основного механизма развития гибели нейронов и формирования неврологического дефицита.

Однако, несмотря на все многообразие вышеописанных эффектов, они представляют собой только часть фармакологического спектра цитиколина. Не менее значимыми представляются и такие нейромедиаторные механизмы его действия, как холин- и дофаминергические.

Поскольку холин является предшественником ацетилхолина в процессе его биосинтеза, то естественно предположить возможность стимуляции холинергических процессов в мозге под влиянием цитиколина, особенно в условиях ослабления холинергической нейромедиации.

Сегодня считается доказанным, что наблюдаемое при старении снижение процессов биосинтеза, высвобождения и рецепторного связывания ацетилхолина является одним из ведущих механизмов возрастных нарушений памяти и когнитивных функций, фундаментом развития болезни Альцгеймера и других форм деменций [9, 19]. Снижение концентраций ацетилхолина при старении отмечается во многих регионах ЦНС, но особенно выражено в структурах лимбико-ретикулярного комплекса, и в частности, в гиппокампе.

В экспериментах на животных разного возраста и разных видов выявлено стимулирующее влияние цитиколина на процессы памяти и обучения, четко коррелирующее с возрастом и сочетающееся с повышением включения CDP-холина в корковые холинергические нейроны [20, 48]. Отмеченные исследования заложили фундамент представлений о геропротекторном потенциале цитиколина и возможностях его применения при различных формах деменций.

Не менее актуальным в плане нейрогеропротекторных возможностей цитиколина стало установление его дофаминергических свойств, в частности способности активировать дофаминергические процессы в мозге путем стимуляции ключевого фермента биосинтеза дофамина — тирозингидроксилазы [42, 53]. Особенно существенно повышалась концентрация дофамина в стриатуме, что напрямую связано с интересом к данному препарату как потенциальному инструменту фармакотерапии болезни Паркинсона. Также важно помнить, что дефицит дофамина рассматривается как ведущий нейромедиаторный механизм старения мозга, а болезнь Паркинсона — как классическая возрастзависимая патология [2, 7, 9, 10].

Наконец, еще одним существенным аспектом действия цитиколина является наличие у него свойств антиагреганта, т.е. способности уменьшать агрегацию тромбоцитов — важнейшего компонента развития ишемического поражения головного мозга [43]. И хотя детальные механизмы этого эффекта остаются недостаточно выясненными, подобное действие цитиколина придает ему дополнительное преимущество в терапии цереброваскулярной патологии.

Таким образом, цитиколин является принципиально новым препаратом — нейропротектором широкого спектра действия, что и определяет его клинические возможности и перспективы [27].

Цитиколин: клинические возможности

На сегодняшний день цитиколин в рамках проведенных многочисленных клинических исследований, выполненных в различных форматах (мультицентровые, рандомизированные, двойные слепые плацебо-контролируемые), оказался эффективным инструментом фармакотерапии самых различных форм патологии головного мозга. Наибольший опыт накоплен по применению данного препарата в лечении острых и хронических нарушений мозгового кровообращения.

Цитиколин в настоящее время рассматривается как важный компонент комплексной терапии острой стадии ишемического инсульта [27, 53]. На первом этапе исследований применялась внутривенная инфузия препарата в дозах 750-1000 мг/день в первые 48 часов развития инсульта и далее на протяжении 14-30 дней. Эффективность препарата оценивалась на протяжении 3 месяцев после окончания лечения. По результатам проведенных исследований цитиколин по сравнению с плацебо существенно улучшал такие клинические параметры, как моторный дефицит (особенно при гемиплегии), гипертония, способствовал восстановлению двигательных функций и ходьбы, нормализовал ЭЭГ-показатели и результаты психометрических тестов [23, 52], т.е. оказывал комплексное, разностороннее нормализующее воздействие на различные аспекты жизнедеятельности мозга при острой ишемии. В более поздних исследованиях установлена адекватная эффективность дозы 500 мг/день, однако при этом курс лечения составлял 6 недель [25]. В рамках сравнительного исследования эффективности цитиколина и конвенционной терапии в остром периоде инсульта (курс лечения 10 дней) показатели различных шкал, характеризующих состояние пациента (Glasgow Coma Scale, Matthew Scale, Barthel Scale и др.), после окончания терапии были существенно выше в группе больных, получавших цитиколин [34]. При этом во всех исследованиях отмечены очень высокие показатели безопасности и переносимости лечения, практически полное отсутствие побочных эффектов.

В конце 1990-х гг. исследовательская база была расширена за счет внедрения еще одной лекарственной формы цитиколина — раствора для орального применения. При этом препарат назначался в первые 24 часа развития ишемии, а длительность курса увеличивалась до 6 недель. В результате были получены аналогичные качественные показатели эффективности препарата в острой фазе инсульта при оценке спустя 3 месяца наблюдения и по данным различных шкал, характеризующих функциональный и неврологический статус, когнитивные функции [24, 33]. Выраженная эффективность была отмечена как при инсультах средней тяжести, так и при тяжелых клинических формах. При лечении цитиколином также уменьшался риск развития повторного инсульта.

С помощью метода ядерно-магнитного резонанса (ЯМР) было выявлено прямое влияние цитиколина на уменьшение объема пораженного участка мозга, четко коррелирующее со степенью клинического улучшения [58].

При проведении обширного метаанализа применения оральной формы цитиколина в лечении острого ишемического инсульта была достоверно подтверждена способность препарата увеличивать вероятность полного выздоровления, а также наибольшая эффективность дозы препарата 2000 мг/сутки, при этом показатели безопасности цитиколина были сопоставимы с плацебо [29].

Учитывая отсутствие до настоящего времени другого нейропротекторного препарата с доказанной первичной эффективностью при остром инсульте, цитиколин можно рассматривать как новый этап в фармакотерапии острой ишемии головного мозга. Особенно важны в этой связи полученные данные о потенцировании цитиколином действия других препаратов, применяемых при данной патологии, в частности тромболитиков, антиагрегантов и нейротрофических средств [17, 52], что еще больше повышает ценность цитиколина в ангионеврологии.

Следующей областью клинической медицины, где целесообразность применения цитиколина была доказана в ряде исследований, являются хронические нарушения мозгового кровообращения с психоорганическим синдромом и деменции различного генеза (сосудистые, болезнь Альцгеймера). Цитиколин продемонстрировал высокую эффективность как инструмент коррекции когнитивных нарушений при упомянутых формах патологии, тесно связанных с возрастными изменениями мозга [46, 55]. Очень важной с клинической точки зрения представляются выявленные у данного препарата свойства улучшать память, ориентацию и способности к обучению, повышать общительность и уровень самооценки, т.е. благоприятно влиять на интегральный показатель качества жизни, что находит свое отражение в показателях шкал Sandoz (SCAG) и Mini Mental (MMSE). При этом эффективные дозы цитиколина составляют 300-600 мг/сутки, а курс лечения — от 20 дней до 2 месяцев.

Необходимо отметить выраженный благоприятный эффект цитиколина (1000-2000 мг/день) в отношении различных параметров памяти и внимания (шкала MMSE) у пожилых людей вне рамок конкретной нозологической формы, т.е. влияние на собственно возрастные изменения когнитивных функций [15, 54]. Этот факт непосредственно подтверждает наличие у данного препарата истинного геропротекторного эффекта и, кроме того, позволяет обосновать возможность фармакопрофилактического применения данного препарата в старости при наличии проявлений мягкого когнитивного дефицита.

Также следует подчеркнуть эффективность цитиколина в терапии сосудистой деменции [22] и болезни Альцгеймера [16] — форм патологии, крайне ограниченно поддающихся терапевтическому воздействию. Доказанное улучшение когнитивных функций у таких больных под влиянием цитиколина (оптимальная доза — 100 мг/сутки) может рассматриваться как рекомендация включения данного препарата в схемы лечения деменций различного генеза, однако целесообразность упомянутой терапии следует считать доказанной только на ранних стадиях развития дементного процесса.

Еще одной формой нейродегенеративной возрастзависимой патологии, при которой накоплен положительный опыт применения цитиколина, является болезнь Паркинсона. Цитиколин в виде монотерапии (600 мг/сутки в течение 20 дней) оказался инструментом коррекции основных симптомов данной патологии — брадикинезии (в большей степени), ригидности и тремора (в меньшей степени) [14]. Кроме того, что не менее важно, включение цитиколина в состав комплексной терапии болезни Паркинсона позволяет вдвое снизить необходимую дозу L-DOPA и, соответственно, минимизировать побочные эффекты заместительной L-DOPA-терапии [31], а на ранних стадиях заболевания — существенно отсрочить назначение L-DOPA [11]. Наконец, цитиколин существенно улучшает когнитивные функции, страдающие при болезни Паркинсона, и замедляет развитие когнитивного дефицита.

В целом, учитывая тот факт, что адекватная нейропротекторная терапия болезни Паркинсона в настоящее время, наряду с применением L-DOPA и агонистов дофаминовых рецепторов, рассматривается как важнейший компонент комплексной лечебной стратегии при данном заболевании [7], цитиколин имеет все основания для широкого включения в схемы лечения болезни Паркинсона.

Одним из перспективных и достаточно хорошо разработанных направлений является применение цитиколина в нейрохирургической практике — при черепно-мозговой травме (ЧМТ) различной степени тяжести.

Как известно, среди патогенетических факторов поражения мозга при ЧМТ ведущую роль играют нарушения гемодинамики (особенно на уровне микроциркуляции), травматический отек и расстройства циркуляции ликвора [56]. Учитывая фармакологические эффекты цитиколина, и в частности способность уменьшать выраженность отека мозга и нормализовать микроциркуляцию, применение данного препарата в острой стадии ЧМТ представляется вполне оправданным.

В многочисленных исследованиях было показано, что введение цитиколина (750-3000 мг/сутки) в первые 24 часа после ЧМТ и затем в течение 14-20 дней существенно сокращает длительность коматозного периода, ускоряет восстановление двигательных и сенсорных реакций, улучшает нейропсихологические характеристики, нормализует показатели ЭЭГ [26, 37, 41, 56]. Кроме того, цитиколин, по данным компьютерной томографии, непосредственно уменьшает выраженность отека мозга у больных с ЧМТ [39].

Таким образом, эффективность и безопасность цитиколина позволяют рекомендовать его включение в стандарты фармакотерапии ЧМТ в остром периоде [56].

В ряде других областей клинической медицины опыт применения цитиколина не столь обширен, но и имеющиеся данные позволяют говорить о его перспективности.

Так, цитиколин существенно улучшает нейропсихологические характеристики у больных хроническим алкоголизмом [23] и снижает влечение к кокаину при соответствующей наркозависимости [51], что открывает новые возможности для применения этого препарата в наркологии.

В офтальмологии цитиколин улучшает зрительные функции у пациентов с амблиопией [21] и глаукомой [47], очевидно, за счет нормализации микроциркуляции и улучшения трофики тканей глаза.

Как уже упоминалось, в клинике применение цитиколина характеризуется исключительно благоприятными параметрами безопасности, связанными с тем обстоятельством, что данный препарат не является ксенобиотиком, а содержит природные физиологически активные вещества, служащие компонентами естественных метаболических процессов в организме. Цитиколин не вызывает каких-либо системных холинергических реакций даже при длительном приеме в больших дозах. Из побочных эффектов изредка выявляются небольшие диспептические расстройства, слабость, легкая гипотензия [38, 53, 56]. В рамках достаточно обширного клинического опыта применения цитиколина не зафиксировано случаев отказа от лечения в связи с непереносимостью или развитием побочных эффектов, что свидетельствует о высокой степени комплайенса при лечении цитиколином.

Из препаратов цитиколина на фармацевтическом рынке Украины заслуживает внимания препарат Цераксон производства компании «Феррер» (Испания), представленный в Украине компанией «Никомед» (Австрия) в двух лекарственных формах: раствор для перорального применения (1 мл содержит 100 мг цитиколина) и раствор для инъекций (1 ампула 4 мл содержит 500 или 1000 мг цитиколина). Такое сочетание позволяет оптимально комбинировать схемы и дозовые режимы при назначении препарата в зависимости от формы патологии, тяжести состояния больного и клинической эффективности.

В заключение следует отметить, что цитиколин представляет собой нейропротектор нового поколения, обладающий также геропротекторными свойствами, завоевавший широкую популярность во многих странах мира и, по сути, не имеющий реальных фармакологических аналогов среди нейротропных средств. Накопление отечественного опыта применения цитиколина будет способствовать расширению возможностей фармакотерапии обширного спектра важнейших в медицинском и медико-социальном плане форм патологии.