Международный неврологический журнал 3(7) 2006

В последнее десятилетие взгляды на перспективы лечения рассеянного склероза (РС) в существенной степени изменились. Это произошло с внедрением в практику средств превентивной, или иммуномодулирующей, терапии. Разработка и внедрение их в практику стали возможными благодаря выяснению основных патогенетических механизмов РС. Безусловно, мы еще далеки от понимания всех процессов, происходящих в ЦНС при этом заболевании, но несомненным является то, что одним из основных путей развития РС является иммунная аутоагрессия с повреждением как миелина, так и аксонов ЦНС.

Каскад патологических изменений в организме начинается не в ЦНС, а на периферии. Основной гипотезой иммунопатогенеза РС является положение об активном проникновении через поврежденный гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) в ткань мозга Т-лимфоцитов, сенсибилизированных к антигенам собственного миелина, главным из которых является основной белок миелина (ОБМ). При этом в развитии патологического процесса при РС важную роль играют Т1-лимфоциты, которые при взаимодействии с антигенпредставляющими клетками (макрофагами, астроцитами, микроглией) выделяют вещества, вызывающие воспалительную реакцию в мозге, — провоспалительные цитокины. Т2-лимфоциты, напротив, секретируют противовоспалительные цитокины и, вероятно, участвуют в процессах, происходящих в фазе ремиссии, способствуя удалению Т1-лимфоцитов. В результате взаимодействия активированных Т1-лимфоцитов с антигенами собственного миелина в головном и спинном мозге развивается воспалительный ответ, что и приводит в конечном счете к повреждению миелина и аксонов [1, 2, 4, 20, 21]. Именно страдание аксонов при РС ответственно за формирование необратимого неврологического дефицита и нарастающую инвалидизацию.

Иммунопатогенез РС представляется следующим образом: активация аутореактивных Т1-клеток на периферии — проникновение Т1-клеток в ЦНС — реактивация Т1-клеток аутоантигенами (белками миелина) в ЦНС — высвобождение воспалительных цитокинов и других веществ (оксид азота, глутамат, матриксные металлопротеазы) в ЦНС — демиелинизация, гибель олигодендроцитов и аксонов.

Как показали исследования последних лет, аксональное повреждение начинается уже на ранних стадиях РС, идет параллельно демиелинизации и выявляется не только в очагах РС, но и в «нормально выглядящем» белом и даже сером веществе мозга. Демиелинизация и гибель аксонов приводят к атрофии головного и спинного мозга [26, 30].

Таким образом, РС является не только воспалительным, но и дегенеративным заболеванием. Исходя из этого, лечение РС должно быть как противовоспалительным, так и нейропротективным.

В настоящее время имеется два класса препаратов 1-го ряда выбора, которые доказали свою высокую эффективность в отношении уменьшения частоты обострений и замедления нарастания инвалидизации при ремиттирующем РС. Это бета-интерфероны (бетаферон — бета-интерферон 1b; ребиф, авонекс — бета-интерфероны 1а) и глатирамера ацетат (копаксон). Бетаферон и ребиф эффективны и при вторично-прогрессирующем РС, особенно в тех случаях, когда сохраняются экзацербации заболевания [2, 4, 9, 10, 14, 22, 25]. Однако механизмы действия бета-интерферонов и копаксона различны.

При РС Т-лимфоциты активируются при взаимодействии с антигеном (АГ) с образованием тримолекулярного комплекса при условии наличия молекул костимуляции, без которых Т-клетки становятся анергичными и подвергаются апоптозу. Т-клеточная система распознает антигены как короткие белки, которые синтезируются в самих антигенпредставляющих клетках (главным образом макрофагах) и связываются с белками главного комплекса гистосовместимости II класса мембран этих клеток (ГКГ II). Данная трехмерная структура, включающая Т-клеточный рецептор — АГ-ГКГ II, и называется тримолекулярным комплексом [2, 20, 21]. Воздействие на это начальное звено патологических реакций может приостановить все дальнейшее развитие событий.

Копаксон в тримолекулярном комплексе образует более тесную связь с ГКГII, чем ОБМ (и, вероятно, другие аутоантигены), вытесняя его и являясь как бы «ложной мишенью» для активированных Т-лимфоцитов. Кроме того, взаимодействие Т-клеток с копаксоном вместо ОБМ (и, вероятно, других аутоантигенов) в тримолекулярном комплексе ведет к пролиферации копаксон-специфичных Т-клеток, способных проникать через ГЭБ. Постоянное введение препарата вызывает сдвиг фенотипа копаксон-специфичных клеток к Т2-типу, являющемуся супрессорным. Копаксон-специфичные Т2-лимфоциты проникают через ГЭБ и создают в ЦНС так называемую фоновую супрессию. При взаимодействии с аутоантигенами (ОБМ и другими) они реактивируются и выделяют противовоспалительные цитокины — интерлейкины 4 и 10 и фактор некроза опухолей бета. Механизм пролиферации Т2-лимфоцитов, вызванной копаксоном, неизвестен. Так как препарат вводится подкожно, то, возможно, дендритные клетки Лангерганса кожи играют роль местных антигенпредставляющих клеток — при взаимодействии с ними копаксона, вероятно, и начинается пролиферация Т2-лимфоцитов. Кроме того, копаксон участвует в апоптозе активированных Т1-лимфоцитов, вызывая их анергию [8, 11, 12, 14, 15, 17, 23, 27, 29, 32, 33].

Бета-интерфероны также действуют на периферии, снижая экспрессию ГКГ II, подавляя молекулы костимуляции, необходимые для активации Т-лимфоцитов, и усиливают апоптоз аутореактивных Т-лимфоцитов, ингибируя антиапоптотический белок FLIP. Важным этапом в патогенезе РС является проникновение активированных Т-клеток через ГЭБ. Это многоступенчатый процесс, в начале которого активированные Т-лимфоциты взаимодействуют с молекулами адгезии (МА). МА представляют собой белки, находящиеся на поверхности клеток эндотелия сосудов. Под их воздействием происходит набухание Т-клеток и прикрепление их к эндотелиальным клеткам сосудов. Затем Т-клетки инфильтрируют сосудистую стенку и секретируют ферменты — матриксные металлопротеазы (ММП), которые разрушают ее и обеспечивают проникновение Т-лимфоцитов в ЦНС. Блокирование МА и ММП приводит к снижению проницаемости ГЭБ, что препятствует проникновению эффекторных Т-клеток в ЦНС. Такое действие оказывают бета-интерфероны. Механизм действия бета-интерферонов 1b и 1а одинаков. Среди других направлений их действия наиболее значимым при лечении РС является влияние на репликацию вирусов, продукцию цитокинов (подавление продукции провоспалительного гамма-интерферона и увеличение продукции противовоспалительного интерлейкина-10). Кроме того, бета-интерфероны подавляют пролиферацию астроцитов, которая, как полагают, является важным фактором, ограничивающим ремиелинизацию в очагах РС [2, 6, 14, 20, 21, 22, 32].

Как уже отмечалось, при РС достаточно рано происходит и повреждение аксонов. Это подтверждается снижением концентрации основного нейронального маркера — N-ацетиласпартата, которое обнаруживается (при МР-спектроскопии) как в очагах демиелинизации, так и в «нормально выглядящем» белом и сером веществе мозга. Теоретически можно представить 4 возможных механизма повреждения аксонов: 1-й — прямая иммунная атака; 2-й — «отсроченная травма» вследствие нахождения аксонов в воспалительной среде; 3-й — отсутствие трофической поддержки миелиновой оболочки; 4-й — первичная аксональная дегенерация, приводящая к вторичному воспалительному ответу. В настоящее время представляется, что 1-й механизм не имеет никакого или имеет малое значение при РС. 2-й действует только на ранних стадиях РС, 3-й — на поздних стадиях. Возможность 4-го предстоит доказать. Однако косвенным подтверждением этого является изменение уровня N‑ацетиласпартата в тех участках «нормально выглядящего» белого вещества, где в дальнейшем формируются типичные очаги РС. Гибель аксонов наряду с очагами демиелинизации является составной частью развития атрофии мозга [26].

В последние годы получены удивительные данные, которые показали, что в воспалительных очагах РС обнаруживается мозговой нейротрофический фактор — BDNF (Brain Derived Neurotrophic Factor), участвующий в ремиелинизации и предохраняющий нейроны от гибели. Таким образом, воспалительный процесс не только приводит к аксональному повреждению и потере нейронов, но и включает механизм «защитной аутоиммунности». По-видимому, в воспалительных очагах РС существует сложное взаимодействие между различными медиаторами. Одни из них оказывают повреждающее действие на ткань мозга, другие же, напротив, защищают ее. Вероятно, некоторые активированные Т-клетки могут оказывать нейропротективное действие [7, 18, 31]. Исследования in vitro, в частности, показали, что копаксон-специфичные Т2-клетки, выделенные у больных, которые получают копаксон, продуцируют несколько нейротрофических субстанций: фактор роста нерва, нейротрофин-3 и мозговой нейротрофический фактор [7, 29]. Полученные данные позволили предположить, что копаксон может оказывать нейропротективное действие. Подобное предположение нашло подтверждение в экспериментальных работах на животных. Было показано, что применение препарата замедляет вторичную нейрональную дегенерацию сетчатки после травматического повреждения зрительного нерва у крыс [19, 24]. Кроме того, на фоне применения Копаксона введение животным цитотоксического глутамата не вызывает гибели нейронов сетчатки [28].

Таким образом, общими направлениями действия бета-интерфероны и копаксон обладают лишь на периферии, где оба класса иммуномодулирующих препаратов подавляют клональную экспансию аутореактивных Т-клеток и снижают концентрацию провоспалительных цитокинов. Однако достигается это различными путями. В остальном точки приложения их действия различны.

Бета-интерфероны, действуя на периферии, снижают экспрессию ГКГ II, подавляют молекулы костимуляции, усиливая апоптоз аутореактивных Т-клеток. Кроме того, они уменьшают проницаемость ГЭБ, снижая экспрессию МА, ингибируя ММП и препятствуя проникновению Т-клеток в ЦНС. В самой ЦНС бета-интерфероны «не работают».

Копаксон также действует на периферии, конкурируя с ОБМ за связывание с ГКГ II и приводя к сдвигу в сторону Т2-лимфоцитов. На проницаемость ГЭБ препарат не оказывает влияния. Основное действие копаксона происходит в ЦНС, где копаксон-специфичные Т2-клетки создают «фоновую супрессию» и, встречаясь с аутоантигенами, вырабатывают противовоспалительные цитокины. Кроме того, выделение этими клетками нейротрофических факторов, вероятно, оказывает нейропротективное действие [32].

Исходя из понимания механизма действия иммуномодулирующих препаратов, становятся понятными основные принципы проведения превентивной терапии. Так как патологический процесс начинается на периферии, приводя к нарушению ГЭБ, задачей терапии является снижение активности этого процесса на начальных стадиях. Кроме того, уже на первых стадиях болезни начинается аксональное повреждение. В этой связи иммуномодулирующая терапия должна начинаться как можно раньше. Кроме того, применение бета-интерферонов поддерживает стабильность ГЭБ, а копаксон создает в ЦНС фоновую супрессию. Понятно поэтому, что превентивная терапия должна быть длительной и непрерывной.

Альтернативной иммуномодулирующей терапией при РС является применение внутривенного иммуноглобулина (ВВИГ). Препараты ВВИГ (октагам, хумаглобин) на 95% состоят из иммуноглобулина G. Ранее ВВИГ хорошо зарекомендовали себя при лечении таких аутоиммунных заболеваний нервной системы, как миастения и воспалительные демиелинизирующие полиневропатии. ВВИГ просты в применении, хорошо переносятся, безопасны. Их преимуществом перед другими средствами превентивной терапии при РС является возможность использования во время беременности и лактации. Основными направлениями действия ВВИГ при РС являются: связывание с активированными Т1-клетками и замедление их пролиферации, что приводит к снижению уровня провоспалительных цитокинов; регуляция апоптоза Т-клеток; восстановление числа и способностей супрессорных Т2-клеток; подавление комплементобусловленного повреждения миелина; влияние на ремиелинизацию путем уменьшения воспалительных процессов в ЦНС, которые препятствуют восстановлению и пролиферации олигодендроцитов и образованию миелина.

В качестве превентивной терапии препарат вводят из расчета 400 мг/кг в течение 5 дней, а затем по 4,0 г ежемесячно. Небольшая частота его введения по сравнению с бета-интерферонами и копаксоном оказывается предпочтительной для некоторых пациентов. Несколько исследований показали, что применение ВВИГ приводит к снижению частоты обострений РС, в том числе послеродовых, на 59%; уменьшает степень инвалидизации и число активных, контрастируемых очагов на МРТ.

Побочными эффектами ВВИГ могут быть: головная боль, миалгии, артралгии, озноб, лихорадка, высыпания на коже. Однако применение антигистаминных препаратов перед введением ВВИГ, а также снижение скорости или приостановка введения позволяют избежать этих нежелательных явлений. Следует помнить, что применение высоких доз ВВИГ (1 г/кг) может быть осложнено развитием сердечно-сосудистых, почечных и тромбоэмболических осложнений [5, 13].

Для лечения вторично- и первично-прогрессирующего РС предложен синтетический противоопухолевый препарат митоксантрон (новантрон, неоталем). Возможность его применения при РС обусловлена тем, что он снижает активность Т1-клеток и повышает активность Т2-клеток; подавляет повреждение миелина макрофагами; подавляет функцию В-лимфоцитов и образование антител. Европейское мультицентровое исследование действия митоксантрона при этих формах РС, проведенное в 1992 году (MISM), также показало снижение частоты обострений и замедление нарастания инвалидизации. Препарат применялся в дозе 12 мг/м² каждые 3 месяца в течение 2 лет. Клиническое улучшение сопровождалось положительной динамикой на МРТ. Однако митоксантрон обладает значительным спектром побочных явлений. К ним относятся: алопеция, тошнота, аменорея, лейкопения, снижение сердечного выброса. Таким образом, потенциальная кардио- и гематотоксичность ограничивает его применение, особенно у больных с негрубой инвалидизацией [16].

Учитывая развитие патологического процесса при РС, механизм действия иммуномодулирующих препаратов и данные доказательных клинических испытаний, в настоящее время считается, что превентивную терапию следует начинать уже при подозрении на это заболевание — при наличии одного клинического эпизода и выявлении очагов демиелинизации на МРТ. При ремиттирующем РС эффективность в отношении снижения частоты обострений доказана для всех бета-интерферонов, копаксона и ВВИГ. Достоверно замедляет нарастание инвалидизации ребиф в дозе 44 мкг. Вероятно, таким же действием обладают бетаферон и копаксон. Влияние иммуномодулирующей терапии на вторично-прогрессирующий РС менее очевидно, что еще раз подчеркивает необходимость раннего ее начала. Бетаферон и ребиф оказывают больший эффект при наличии обострений. Митоксантрон, как обладающий достаточно большим спектром побочных явлений, видимо, следует назначать при «агрессивном» течении РС [2, 3, 10, 22, 25, 29].

Что касается возможности комбинированного применения иммуномодулирующих препаратов, то, вероятно, одновременное назначение бета-интерферонов и копаксона нецелесообразно: одно из основных направлений действия копаксона — доставка супрессорных Т2-клеток в ЦНС, тогда как бета-интерфероны «закрывают» ГЭБ. Одновременное применение копаксона и митоксантрона также невыгодно, так как приведет к тому, что митоксантрон уменьшит экспансию копаксон-специфичных Т2-клеток. Напротив, сочетанное назначение бета-интерферонов и митоксантрона может быть полезным в связи с большим подавлением пролиферации аутоагрессивных Т-клеток. Вероятна также эффективность первоначального назначения митоксантрона для снижения числа аутореактивных Т1-клеток и создания относительного преобладания Т2-клеток и последующего назначения копаксона [14]. Однако все эти теоретические представления нуждаются в клиническом подтверждении.