Международный неврологический журнал 3(7) 2006

Производные вальпроевой кислоты в качестве противоэпилептического средства применяются в неврологии уже несколько десятилетий и, несмотря на появление множества новых антиконвульсантов, все еще остаются препаратами первого выбора для многих эпилептических синдромов [1, 2].

Основной механизм действия вальпроевых производных заключается в торможении деградации, усилении синтеза и высвобождении гамма-аминомасляной кислоты и, тем самым, в увеличении концентрации этого тормозного нейромедиатора в ЦНС. Кроме того, влияние на кальциевые каналы Т-типа и на натриевые каналы ограничивает распространение потенциала действия и снижает частоту разрядов нейронов [3]. Такой механизм действия позволяет предположить, что вальпроаты могут быть эффективны не только при эпилепсии, но и при других поражениях нервной системы, когда необходимо устранять избыточное возбуждение. По данным литературы, вальпроаты обладают антиспастическим эффектом, устраняют неэпилептический миоклонус, обладают тимолептическим эффектом, снижают выраженность гиперкинезов, уменьшают гиперактивность, агрессивность, раздражительность [4-9]. Кроме того, в клинике и в эксперименте продемонстрирован нейропротективный эффект вальпроевых производных, что позволяет еще больше расширить возможный спектр их применения [10]. Вальпроаты в терапевтических дозах практически не снижают когнитивные функции [11].

Важным фактором, который заставляет учитывать другие возможности вальпроатов, является то обстоятельство, что в большинстве случаев поражения центральной нервной системы проявляются одновременно несколькими синдромами, которые охватывают двигательную, когнитивную, речевую, поведенческую сферы деятельности. Например, у детей с церебральными параличами примерно в трети случаев наблюдаются эпилептические приступы. Среди детей с эпилепсиями до 40% демонстрируют поведенческие нарушения — агрессивность, гиперактивность, упрямство и др. [12]. При определенных эпилептических синдромах эта цифра может быть еще больше [13]. Также известно, что тикозное расстройство, гиперактивность, дефицит внимания, раздражительность и агрессивность часто встречаются вместе [14, 15].

Такая полисиндромность часто сопровождается полипрагмазией, и, естественно, возрастает риск побочных эффектов и нежелательных лекарственных взаимодействий. Одним из путей решения этой проблемы является создание препаратов с максимально возможной избирательностью действия. Альтернативным вариантом служит использование одного препарата, который может влиять на несколько синдромов одновременно.

На клинических базах кафедры детской и общей неврологии Донецкого государственного медицинского университета на протяжении многих лет используются неантиконвульсантные эффекты вальпроатов, в частности Конвульсофина [4].

В клинической картине церебральных параличей (ЦП) немаловажное значение имеет эпилептический синдром, который в значительной степени осложняет течение болезни, утяжеляет двигательные нарушения, нередко формирует эпилептическое слабоумие, что существенно ухудшает социальную адаптацию больных. В Областном детском клиническом центре осуществляется реабилитация детей с церебральными параличами, сочетающимися с эпилептическим синдромом. Реабилитационные мероприятия могут способствовать активизации эпилептического процесса, и потому применение антиконвульсантов необходимо даже у детей с единственным приступом в анамнезе. У части детей с ЦП, как правило в возрасте до 4 лет, проведение электроэнцефалографии выявляло эпилептическую активность без клинически явных (или замеченных) приступов. Такие дети также требуют назначения антиконвульсантов на период активной реабилитации.

Конвульсофин был назначен 58 больным с двойной гемиплегической и диплегической формами ЦП 3-4-й степени тяжести (по К.А. Семеновой) в возрасте от 3 до 15 лет: 30 детей с ЦП и текущими эпилептическими приступами (1-2 в месяц), 20 детей с ЦП, имеющих в анамнезе приступы (ремиссия 1 год и более), и 8 детей с ЦП и эпилептической активностью по данным ЭЭГ.

Всем больным проводилось лабораторное тестирование (клинический и биохимический анализы крови с исследованием ферментативной функции печени, определение концентрации антиконвульсанта в сыворотке крови); нейровизуализационное исследование, электроэнцефалокартирование, по показаниям — ЭЭГ-мониторинг сна (программно-аппаратный комплекс DXNT32 Professional); оценивалась динамика мышечного тонуса в начале и в конце курса лечения (модифицированная шкала Эшуорта и оценочная шкала реабилитации детей с ЦП по О.С. Евтушенко (1998); проводилось психологическое тестирование. Конвульсофин назначался в дозе 20-30 мг/кг/сутки в 2 приема детям с наличием эпилептических приступов и 15-20 мг/кг/сутки детям без текущих эпилептических приступов.

Эффективность Конвульсофина оценивалась по следующим показателям: терапевтическая эффективность (ремиссия в течение 3-6 месяцев, урежение частоты пароксизмов вдвое или их полное исчезновение); достижение терапевтической концентрации действующего вещества в крови и стабильность ее в течение периода наблюдения; картина ЭЭГ; антиспастический эффект (степень снижения патологического мышечного тонуса в паретичных конечностях); отсутствие или наличие побочных эффектов; влияние на когнитивные и поведенческие функции.

У 47 детей (81%) отмечалось снижение патологического мышечного тонуса с увеличением объема активных движений: снижение спастичности по шкале Эшуорта с 3 баллов до 2 — у 26 детей, с 2 до 1 — у 19 пациентов, у 2 детей спастичность снизилась с 4 до 3 баллов. Кроме того, в 42 случаях (72%) отмечалось снижение возбудимости — дети лучше переносили процедуры, нормализовался сон.

У 27 детей в возрасте от 5 до 14 лет с тиками, дефицитом внимания, гиперактивностью и агрессивностью мы применяли Конвульсофин в качестве монотерапии в дозе 20 мг/кг/сут. в 2 приема. Основанием для его назначения служили неэффективность предшествующей терапии (глицисед, магне В6, ноофен, ридазин) и выявление так называемого гиперсинхронного типа ЭЭГ, который нередко ассоциирован с такого рода расстройствами [16]. Все дети подвергались тщательному неврологическому и соматическому обследованию, включая нейровизуализацию, ЭЭГ, ЭКГ, ЭхоКГ, биохимические анализы. Обследование было направлено на исключение дегенеративных заболеваний нервной системы, системных заболеваний соединительной ткани и ревматизма. В результате обследования у 15 человек было диагностировано хроническое тикозное расстройство с сопутствующими дефицитом внимания, гиперактивностью с преобладанием поведенческих расстройств над гиперкинезами (F90-92); в 5 случаях имел место синдром Туретта (F95.2), у 4 детей — хронические неврозоподобные тики с умеренными поведенческими нарушениями и у 3 детей выявлен PANDAS-синдром вследствие хронической тонзиллярной инфекции, который потребовал оперативного вмешательства и последующей бициллинотерапии [17].

Терапия Конвульсофином в 14 случаях привела к полному купированию гиперкинезов, в 11 случаях — к существенному снижению их выраженности (от серийных распространенных до единичных локальных). У 2 детей выраженность гиперкинезов не изменилась. Поведение улучшилось у всех детей, что было отмечено как медперсоналом, так и родителями и педагогами: дети стали усидчивее, менее конфликтными, повысилась успеваемость. Катамнез в этой группе детей составил от 3 до 7 месяцев; в 2 случаях отмечалось незначительное нарастание выраженности тиков через 3 месяца от начала терапии, но поведенческие нарушения оставались скорригированными во всех случаях.

Побочные действия Конвульсофина наблюдались у 9 детей (10,3%): сонливость — 3 чел., повышение массы тела — 4 чел. и усиление выпадения волос — 3 чел. (у одного ребенка имели место 2 побочных эффекта одновременно — выпадение волос и набор веса). Побочные эффекты были выражены незначительно и не требовали отмены препарата. Показатели тромбоцитов, печеночных трансфераз и билирубина оставались в пределах возрастной нормы. Уровень антиконвульсанта в крови у всех детей был в пределах терапевтического окна.

Такое же влияние Конвульсофина на поведенческую сферу мы отмечали и у детей с различными формами эпилепсии, в том числе и при эпилептических энцефалопатиях. В большей степени, чем гиперактивность, снижались раздражительность и агрессивность.

Таким образом, мы можем констатировать, что Конвульсофин обладает не только антиконвульсантным, но и достаточно выраженным антиспастическим эффектом, а также он способен корригировать поведенческие нарушения, связанные с гипервозбудимостью, у детей с органическими поражениями нервной системы.

Важным достоинством этой формы вальпроатов является быстрое достижение терапевтической концентрации в крови и стабильность ее на протяжении всего периода лечения, хорошая переносимость.

Учитывая неантиконвульсантные эффекты Конвульсофина, мы можем рекомендовать его как препарат выбора при сочетании эпилептических приступов и спастических параличей, а также для пациентов с эпилептическими приступами и поведенческими расстройствами. Требуется дальнейшее изучение его эффективности у детей с тикозными расстройствами и синдромом гиперактивности — дефицитом внимания.