Международный неврологический журнал 2(6) 2006

В начале прошлого, двадцатого, века в Японии ежегодно погибало около 2 500 человек от заболевания, обусловленного алиментарным дефицитом тиамина, т.н. бери-бери. Причиной тому были национальные особенности питания японцев, основу которого составлял полированный, лишенный шелухи, богатой тиамином, рис, а также употребление в пищу сырой рыбы, богатой тиаминазой, ферментом разрушающим тиамин в кишечнике. Понятно, почему именно в Японии так интенсивно велись поиски действенных средств для решения этой проблемы. Исследователи, описывавшие это заболевание, выделили три формы бери-бери: 1) «сухую» — с преимущественным поражением нервной системы в виде полиневритического синдрома; 2) «мокрую» — с отеками вследствие прогрессирующей сердечной недостаточности; 3) смешанную [1]. Еще в те годы было подмечено, что возникновение «сухого» бери-бери связано с повышенным потреблением на фоне алиментарного дефицита тиамина углеводов, в то время как при низком потреблении углеводов и сопутствующем дефиците витамина В₁ возникает, как правило, «мокрый» бери-бери.

Как это часто бывает, ответ дала сама природа. В одном из опытов при нагревании водорастворимого тиамина с экстрактом чеснока (Allium sativum) было получено новое соединение — аллитиамин со способностью свободно растворяться в жирах и устойчивостью к расщепляющему действию тиаминазы. Позднее, в 1952 г., в лаборатории Санкио Лтд., Япония, было синтезировано новое соединение — бенфотиамин (S-бензоил-тиамин-О-монофосфат) (рис. 1), превзошедшее другие аллитиамины по активности [2].

Появление аллитиаминов позволило решить в те годы проблему бери-бери в Японии. Тогда, наверное, никому и в голову не могло прийти, что именно бенфотиамин станет надеждой многих больных с осложнениями сахарного диабета, в первую очередь диабетической нейропатией, а также с хроническими заболеваниями периферической и центральной нервной системы другой этиологии.

Итак, в чем же преимущества жирорастворимости? Как известно, клеточная мембрана состоит из двух слоев липидов. Поэтому проникновение водорастворимых соединений тиамина через нее путем пассивной диффузии значительно затруднено. Всасывание водорастворимых тиаминов, принятых per os, происходит в основном путем активного транспорта, т.е. с использованием энергии АТФ, ввиду чего этот процесс является ограниченным, и составляет 4-6% от исходно принятой дозы [3]. Благодаря наличию ароматического кольца в своей формуле, бенфотиамин свободно проникает через клеточные мембраны как клеток стенок кишечника, так и нервных клеток. Таким образом, всасывание бенфотиамина путем пассивной диффузии лимитируется исключительно принятой дозой препарата. Как показано в ряде экспериментальных исследований, бенфотиамин по биодоступности значительно превосходит все водорастворимые соединения тиамина [4], однако и среди жирорастворимых производных тиамина ему также нет равных [5].

Биодоступность эквимолярных количеств бенфотиамина и водорастворимого мононитрата тиамина проверялась на 12 здоровых испытуемых в исследовании с перекрестным дизайном [4]. Через 10 часов биодоступность бенфотиамина была в среднем в 5 раз выше, чем после приема тиамина мононитрата (рис. 2), в плазме измерялось значение в 6,7 раза выше средней концентрации тиамина (с_макс) (р ≤ 0,005). Уровень тиамина в эритроцитах к моменту t_макс в среднем был в 6,8 раза выше (р ≤ 0,005). Максимальное значение тиамина в плазме достигалось уже через 30-45 минут после приема бенфотиамина.

Для выяснения вопроса об отличиях в биодоступности бенфотиамина и других липофильных производных тиамина было проведено исследованиие с участием 7 здоровых испытуемых, в котором сравнивалась биодоступность бенфотиамина, фурсультиамина и тиаминдисульфида [5]. Как максимальная концентрация тиамина в плазме (с_макс), так и общая резорбция (AUС) для бенфотиамина были значительно выше (р ≤ 0,001) (рис. 3). Концентрация в плазме по сравнению с фурсультиамином больше, чем в 2 раза и в 6 раз больше по сравнению с тиаминдисульфидом.

С точки зрения практического врача вызывают также интерес исследования, которые демонстрируют высокое накопление тиамина в тканях при терапии бенфотиамином. В одном из экспериментальных исследований изучалось распределение меченного радиоактивной меткой тиамина в составе вводимых в эквимолярных концентрациях жирорастворимого бенфотиамина и водорастворимого тиамина гидрохлорида, назначавшегося внутрь и подкожно [6]. При этом отмечено накопление тиамина в мозге и скелетных мышцах в 5-25 раз больше, а в почках и печени — на 30% больше у получавших бенфотиамин по сравнению с получавшими тиамина гидрохлорид вне зависимости от способа его введения. Таким образом, было доказано, что бенфотиамин способен при приеме внутрь создавать высокие концентрации не только в плазме крови, но также и в целевых органах и тканях.

Интересен также тот факт, что при значительно большей биодоступности бенфотиамин имеет гораздо более низкие показатели токсичности по сравнению с водорастворимыми производными тиамина. При приеме внутрь его минимально токсичная доза выше более чем в 6 раз, а в опыте с внутривенным введением в 11 раз выше водорастворимого тиамина гидрохлорида (см. табл. 1) [7].

Итак, полученные в ряде работ данные о достоверно более высокой биодоступности бенфотиамина не могли не привлечь внимания исследователей и клиницистов, прежде всего специалистов, занимающихся поражением нервной системы при диабете. Диабетическая нейропатия — одно из осложнений диабета, являющееся основной причиной ампутаций вследствие развития синдрома диабетической стопы, предиктором повышения смертности при развитии автономной кардиальной нейропатии, а также при вовлечении в процесс вегетативной нервной системы, обусловливающего снижение качества жизни больных сахарным диабетом. В последние годы в связи с прогрессом в области нейрохимии, молекулярной биологии, экспериментальной и клинической фармакологии появилось большое количество исследований, позволяющих с современной точки зрения представить механизм действия и области применения бенфотиамина при диабете.

Известно, что в нейроны и клетки Шванна глюкоза попадает без участия инсулина — по градиенту концентрации. Так как в крови у больных диабетом наблюдается постоянно повышенный уровень глюкозы (гипергликемия), избыток ее устремляется внутрь этих клеток. Нейроны в силу своих физиологических особенностей отличаются от других клеток организма также неспособностью удалять избыток глюкозы из своего внутреннего пространства [8, 9]. Естественно, в таких условиях полное расщепление глюкозы путем гликолиза становится невозможным, и метаболизм ее направляется по четырем альтернативным путям, а именно: полиоловому пути, пути активации протеинкиназы С, пути образования продуктов неэнзиматического гликирования и гексозаминовому пути. Конечными продуктами, образующимися в ходе метаболизма глюкозы по этим альтернативным путям, является ряд токсичных соединений, приводящих к развитию локального асептического воспаления, нарушению микроциркуляции в vasa nervorum и в конечном счете к поражению нервной клетки [10]. В 1950-е гг. был открыт и тщательно изучен (Ф. Дикенс, Ф. Липман, Э. Рэкер и Б. Хорекер) так называемый альтернативный путь метаболизма глюкозы — пентозофосфатный шунт. В случае неспособности гликолиза метаболизировать глюкозу ее внутриклеточный избыток направляется в пентозофосфатный цикл, где она метаболизируется до СО₂ и воды. Однако в обычных условиях продуктивность пентозофосфатного цикла остается довольно низкой. Это происходит потому, что неактивен фермент, лимитирующий вхождение глюкозы в пентозофосфатный цикл, — транскетолаза. Известно, что кофактором транскетолазы является тиаминдифосфат (ТДФ) — активная форма тиамина (витамина В₁). Таким образом, повысив уровень тиамина внутри клетки, можно повысить активность транскетолазы и направить глюкозу по пентозофосфатному пути и предотвратить ее поступление в пути альтернативного метаболизма, предотвратить поражение нейрона. С этой задачей с успехом справляется бенфотиамин (Мильгамма^® драже, Вёрваг Фарма, Германия), который способен значительно повысить внутриклеточную концентрацию тиамина. Способность бенфотиамина стимулировать транскетолазу в десять раз выше водорастворимых соединений тиамина и составляет 250%, тогда как для последних — только 25% [11].

Еще одним доказательством эффективности бенфотиамина (Мильгамма^® драже) в лечении метаболических расстройств, вызванных диабетом, явилось эпохальное исследование Hammes et al. (2003), в котором было показано, что бенфотиамин блокирует три пути повреждения клетки-мишени при сахарном диабете: путь активации протеинкиназы С, путь образования продуктов неэнзиматического гликирования и гексозаминовый путь [12]. Через три года было доказано блокирующее действие бенфотиамина на четвертый путь — полиоловый, таким образом подтвердились теоретические предпосылки об универсальности действия бенфотиамина [13]. И здесь мы видим явные отличия между водорастворимыми производными тиамина и его липофильным производным — бенфотиамином. Дело в том, что на сегодняшний день водорастворимые тиамины доказали свою способность влиять на пути альтернативного метаболизма глюкозы только in vitro [14], в то время как бенфотиамин имеет веские доказательства эффективности in vivo. Все эти данные подводят четкую черту между терапией витаминной недостаточности (витаминотерапией) при помощи водорастворимых производных тиамина и патогенетической терапией препаратами нового класса — активаторами транскетолазы, а именно жирорастворимым дериватом тиамина — бенфотиамином (Мильгамма^® драже).

Хотелось бы уточнить некоторые терминологические особенности. Дело в том, что хотя в литературе и говорится о блокирующем действии бенфотиамина на вышеописанные пути альтернативного метаболизма глюкозы, на самом деле непосредственное влияние бенфотиамина на ключевые ферменты этих путей (альдозоредуктазу, протеинкиназу С_β и т.д.) пока не доказано. В то же время подчеркивается действие бенфотиамина как активатора транскетолазы, благодаря чему он препятствует поступленню глюкозы в эти альтернативные пути, направляя ее метаболизм через пентозофосфатный цикл. Это также является преимуществом бенфотиамина по сравнению с другими средствами патогенетической терапии диабета (ингибиторами альдозоредуктазы, ингибиторами протеинкиназы С_β, блокаторами рецепторов к конечным продуктам избыточного гликирования), которые влияют только на один из путей альтернативного метаболизма глюкозы, оставляя клетку безоружной перед другими (табл. 1).

Однако никакие теоретические данные, пусть даже очень логичные и имеющие под собой экспериментальную основу, не будут до конца убедительными, если не будут подкреплены четкими доказательствами в клинической практике по всем правилам доказательной медицины. На сегодняшний день бенфотиамин (Мильгамма^® драже) имеет твердую доказательную базу: 4 рандомизированных, плацебо-контролируемых многоцентровых исследования, охватывающих 168 пациентов, а также 15 открытых исследований, включающих 608 пациентов.

Одно из первых плацебо-контролируемых исследований — это исследование Х. Ледерманна, в котором приняло участие 20 пациентов с симптомной диабетической полинейропатией [15]. Пациенты были разделены на две равных группы: одна группа получала бенфотиамин в ежедневной дозировке 320 мг, вторая — плацебо. В качестве конечных точек служили субъективные критерии (пункты нейропатии по Каценваделю) и объективные измеряемые показатели (измерение вибрационной чувствительности калиброванным камертоном). Через 3 недели определялись значительное улучшение нейропатических показателей (р ≤ 0,01) и повышение вибрационной чувствительности (р ≤ 0,01) (рис. 5). При определении пунктов по Каценваделю особенно уменьшились боли (р ≤ 0,01). Положительное влияние на клиническую симптоматику отмечали в равной степени врачи и пациенты, отдавшие предпочтение терапии Мильгамма^® драже (р ≤ 0,015). Никаких нежелательных побочных действий не возникало.

Недавнее плацебо-контролируемое исследование BEDIP (Benfotiamine in the treatment of diabetic polyneuropathy, 2005) c участием 40 пациентов подтвердило данные, полученные ранее Х. Ледерманном [16]. Лечение Мильгамма^® драже в течение 3 недель приводило к достоверному (р ≤ 0,0414) уменьшению субъективных симптомов диабетической нейропатии, в первую очередь боли, обусловленной этим заболеванием (рис. 6).

Одним из наиболее веских доказательств эффективности терапии Мильгамма^® драже на основе объективных параметров у пациентов с диабетической нейропатией является исследование Х. Штраке (1996). В этом исследовании участвовало 24 больных с диабетом 1-го и 2-го типов с симптомной диабетической полинейропатией, которые в течение 3 месяцев получали Мильгамма^® драже, вторая группа была рандомизирована для приема плацебо [17]. В первые 2 недели пациенты получали по 2 драже 4 раза в день, затем до 12-й недели по 1 драже 3 раза в день. К началу исследования, а также на 2-й и на 12-й неделе производились исследование вибрационной чувствительности вибратометром на Os metatrsum и metacarpum II и измерение скорости проведения нервного импульса по N.peroneus и N.medianus. Через 3 месяца в группе, получавшей Мильгамма^® драже, скорость нервной проводимости по N.peronaeus значительно повысилась (р ≤ 0,006) в отличие от группы, получавшей плацебо, где ситуация ухудшилась (рис. 7). На N.medianus регистрировалось аналогичное, но статистически невыраженное действие. Отмечена также положительная тенденция в показателях вибрационной чувствительности на Os metatrsum и metacarpum, которые улучшились примерно на 32%. Эти результаты были подтверждены и в дальнейшем наблюдении в течение 9 месяцев за 9 пациентами, которые продолжили лечение Мильгамма^® драже. Через 12 месяцев после начала исследования скорость нервной проводимости по N.peronaeus продолжала улучшаться (р ≤ 0,005). Положительная тенденция была установлена и для вибрационной чувствительности на Os metatrsum (р ≤ 0,06). Никаких нежелательных эффектов за период лечения не наблюдалось. Было также отмечено, что на результаты терапии у пациентов исследуемой группы не оказывали влияние изменения уровня гликемии.

Наличие доказательств улучшения течения нейропатии, основанных на объективных данных электромиографического обследования, выгодно отличает Мильгамма^® драже от других препаратов водорастворимых тиаминов, в том числе комбинированных препаратов витаминов группы В. В связи с тем, что в устранении субъективных жалоб, таких как боль, онемение, жжение, парестезии в конечностях, эффективность плацебо достигает 33% [18], вызывает правомерные сомнения достоверность исследований, основывающихся исключительно на данных субъективных жалоб больных.

Заслуживает внимания также ряд сравнительных клинических исследований применения Мильгамма^® драже и других препаратов нейротропных витаминов. В плацебо-контролируемом исследовании О.А. Маркиной участвовало 70 пациентов с СД 2-го типа с симптомной полинейропатией (не менее 5 баллов по шкале ТSS и с наличием минимум двух изменененных показателей электромиографии). Больных разделили на три группы: первая получала Мильгамма^® драже по 1 драже 3 раза в день, вторая — внутримышечно витамины В₁ и В₆, третья — плацебо [19]. Через 6 недель терапии уменьшение субъективных симтомов нейропатии было достоверно большим в группе принимавших Мильгамма^® драже по сравнению с остальными пациентами (рис. 8).

Однако существенные отличия между группой, получавшей Мильгамма^® драже, и двумя другими группами были отмечены при контроле объективных электромиографических показателей (рис. 9). При оценке по шкале NIS_LL динамика на фоне плацебо отсутствовала (p > 0,1), в то время как в группе, принимавшей Мильгамма^® драже, выраженность объективных симптомов ДПН уменьшилась почти на 60% (p < 0,001), что более чем в 4 раза превышало динамику в группе пациентов, получавших витамины В₁ и В₆ в/м (p < 0,05). Эти данные свидетельствуют о существенных отличиях между водорастворимыми производными тиамина и бенфотиамином по клинической эффективности.

Однако применение Мильгамма^® драже не ограничивается только областью лечения диабетической нейропатии. В плацебо-контролируемом рандомизированном исследовании H. Woelk et al. (1998) в группе из 84 пациентов с симптомной алкогольной полинейропатией в результате терапии бенфотиамином в комплексе с витаминами В₆ и В₁₂ в течение 8 недель было доказано улучшение всех параметров нейропатии, послуживших причиной включения пациентов в исследование [3]. Особенно улучшились вибрационная чувствительность и координаторные пробы, а также в целом моторная функция. Отмечено также снижение интенсивности нейропатической боли.

Опубликован также ряд исследований эффективности бенфотиамина в лечении других заболеваний нервной системы: при нейропатиях и невритах различной этиологии (токсических, вследствие алиментарного дефицита витамина В₁ и др.), при радикулярном болевом синдроме, мышечных судорогах, мигрени, герпес зостер, малой хорее, астеническом синдроме.

Согласно последним исследованиям, у пациентов с болезнью Альцгеймера еще задолго до клинической манифестации заболевания отмечается снижение метаболизма глюкозы в клетках мозга [20]. Эти нарушения связывают со снижением активности фермента транскетолазы в клетках коры головного мозга и невозможностью расщепления глюкозы в пентозофосфатном цикле [21-22], вследствие чего глюкоза направляется по одному из четырех путей альтернативного метаболизма — пути образования конечных продуктов избыточного гликирования (КПИГ, англ. AGE). В результате неэнзиматически образуются комплексы белок — глюкоза (КПИГ), которые и образуют депозиты так называемого амилоид-β-пептида (Аβ), являющегося основой для формирования сенильных бляшек [23]. Сейчас уже четко установлена причинно-следственная связь между наличием у пациентов нескольких аллелей генов аполипопротеина Е (Апо Е) варианта эпсилон-4 (Е4) и риском развития болезни Альцгеймера. Метаанализ распространенности аллеля Е4 показал, что наиболее редко аллель Е4 встречается в популяции людей, длительное время проживающих в сельской местности, где основу питания составляет пища, богатая углеводами [24]. Согласно одной из гипотез, в данных местностях в процессе эволюции происходил естественный отбор с исчезновением лиц, позитивных по аллелю Е4, с наличием сниженной активности транскетолазы. Методом позитронной эмиссионной томографии (ПЭТ) была установлена прямая корреляция между наличием аллеля Апо Е4 и снижением метаболизма клеток коры головного мозга при старении и особенно при болезни Альцгеймера [20, 25]. Снижение активности транскетолазы также идентифицировано у пациентов с синдромом Вернике — Корсакова [26-27].

Широкомасштабные клинические испытания эффективности бенфотиамина при этой патологии еще впереди, однако уже сейчас специалисты в области экспериментальной и клинической неврологии возлагают большие надежды на новый класс терапевтических средств — активаторы транскетолазы, единственным представителем которого сегодня является бенфотиамин (Мильгамма^® драже, Вёрваг Фарма, Германия).