Международный неврологический журнал 2(6) 2006

Решение проблемы эффективной и безопасной фармакотерапии является основой сегодняшнего прогресса в неврологической практике. Огромное количество новых препаратов и лекарственных форм, создание лекарственных средств новых поколений значительно затрудняет выбор адекватного инструмента лечения конкретной патологии у конкретного больного. С другой стороны, в подавляющем большинстве случаев в рамках фармакотерапии неврологической патологии неизбежной является полипрагмазия. Эта неизбежность определяется следующими основными факторами:

1) сложность патогенеза большинства форм неврологических заболеваний, требующая применения препаратов, воздействующих на различные звенья развития патологического процесса;

2) весьма частое наличие сопутствующей соматической патологии, требующее параллельного применения средств соматотропного типа действия.

В итоге нередки случаи одновременного назначения одному больному до 5-10 и более препаратов различных групп с различным механизмом действия, что имеет своим следствием целый ряд негативных моментов:

1) «перекрещивание» путей биотрансформации различных препаратов в организме, что приводит к значительному усилению или ослаблению их действия и в результате — к росту числа побочных эффектов и неконтролируемости клинического ответа;

2) возможность потенцирования известных побочных эффектов отдельных средств и в итоге — усиление их токсического действия, прежде всего на желудочно-кишечный тракт, печень, почки и головной мозг;

3) возможность возникновения новых, неожиданных побочных эффектов, в ряде случаев существенно осложняющих течение основного заболевания;

4) сложность для врача подбора адекватного дозового режима для каждого препарата, а для пациента — его соблюдения, что приводит к ухудшению комплайенса или даже к отказу от лечения;

5) значительное удорожание процесса лечения, особенно при долговременной терапии, наиболее частой в неврологической практике [1, 9].

Результатом попыток оптимизации фармакотерапии неврологических заболеваний явилось создание комбинированных лекарственных средств, содержащих в своем составе два и более компонента с различным механизмом действия, по-разному влияющих на патогенез и клинические проявления конкретных форм патологии.

Сама по себе идея комбинации в одной лекарственной форме нескольких компонентов и разработка технологий ее реализации явились важным этапом прогресса клинической фармакологии за последние десятилетия. Исключительную популярность завоевали, например, комбинированные препараты витаминов, нестероидных противовоспалительных средств, желудочно-кишечных средств и т.д.

В неврологической практике широко известны комбинированные фитопрепараты седативного типа действия, а также препараты, содержащие ноотропные и вазотропные компоненты. На последних необходимо остановиться подробнее.

Теоретически сочетание в одной лекарственной форме веществ с преимущественно ноотропным либо вазотропным действием выглядит вполне логичным. Так, вазотропный эффект позволяет обеспечивать целевое воздействие на ишемический фактор — ведущее патогенетическое звено подавляющего большинства форм острого и хронического нарушения мозгового кровообращения — и во многих случаях влиять на реологические механизмы сосудистой мозговой недостаточности (повышение агрегации тромбоцитов и эритроцитов) и метаболизм в сосудистой стенке, т.е. дает возможность обоснованно применять конкретный препарат при различных формах цереброваскулярной патологии [2, 22]. Ноотропный эффект, в свою очередь, позволяет предотвратить или ослабить развитие нейрометаболических (гипоксических, нейропластических, нейротрофических и т.д.) нарушений в ткани головного мозга и тем самым обеспечивает адекватность применения препарата при различных формах когнитивных расстройств, нейродегенеративной патологии, а также и при нарушениях мозгового кровообращения [4, 5, 8].

Однако практическая реализация отмеченных преимуществ оказывается значительно сложнее. При создании подобных комбинированных средств возникает необходимость учета нескольких основополагающих факторов:

1) физико-химическая и фармакокинетическая сочетаемость отдельных ингредиентов в рамках одной лекарственной формы;

2) сопоставимость и сбалансированность ноотропного и вазотропного эффектов;

3) адекватность дозовых сочетаний различных ингредиентов с учетом индивидуальной чувствительности к ним и длительности курса лечения;

4) прогнозируемость возможных побочных эффектов и оценка степени их значимости в процессе лечения (соотношение «риск — польза»).

Учет всех перечисленных факторов особенно актуален для применения комбинированных средств в неврологической практике, поскольку объектом их воздействия является мозг, где любое, даже незначительное, фармакологическое воздействие вызывает комплекс многозвеньевых, нередко труднопрогнозируемых реакций с не всегда ясными клиническими последствиями. Поэтому применение комбинированных ноотропных и вазотропных средств в неврологии должно основываться на тщательном анализе соответствия клинико-фармакологических эффектов конкретного препарата и клинической картины у конкретного пациента, возраста, наличия сопутствующей патологии и т.д. При этом следует обязательно задаться вопросом: а всегда ли нужно стремиться к применению комбинированного средства или же в определенных ситуациях следует предпочесть монопрепарат с широким терапевтическим спектром и прогнозируемыми результатами лечения? Для ответа на данный вопрос имеет смысл кратко рассмотреть возможности выбора отечественным врачом-неврологом современных комбинированных ноотропных и вазотропных средств и попытаться определить сферу применения отдельных упомянутых препаратов и их реальные клинические возможности.

При ближайшем рассмотрении оказывается, что номенклатура подобных средств на отечественном фармацевтическом рынке не отличается особым разнообразием. Весьма популярным сочетанием ноотропного и вазотропного компонентов в рамках одного препарата стало сочетание пирацетама и циннаризина. Такими препаратами являются отечественные средства пирацизин и цизам-фармак, а также зарубежный препарат фезам. Все упомянутые средства содержат в 1 таблетке (капсуле) 0,4 г пирацетама и 0,025 г циннаризина. Само по себе подобное сочетание представляется вполне целесообразным. Важно, однако, четко определить сферу применения аналогичных средств и потенциальный риск, возникающий в данном случае. Последний связан с весьма серьезным осложнением, отмечающимся при приеме циннаризина, — развитием синдрома лекарственного паркинсонизма, на чем стоит остановиться подробнее.

По современным данным, циннаризининдуцированный паркинсонизм составляет до 43% всех случаев лекарственного паркинсонизма [18], что позволяет говорить о наибольшем вкладе циннаризина в развитие упомянутой тяжелой формы патологии среди всех лекарственных средств, способных вызывать экстрапирамидную недостаточность. Важно подчеркнуть, что данный феномен имеет четко выраженный возрастозависимый характер. Чем старше пациент, тем более вероятно у него развитие проявлений паркинсонизма в результате приема циннаризина [25]. Данное осложнение непосредственно связано с дозой препарата и с длительностью его приема [19]. Симптомы экстрапирамидной недостаточности той или иной степени выраженности отмечались у 75-100% пациентов в возрасте 60-65 лет и старше в сроки от 1 месяца до 1 года после начала приема циннаризина [16, 25]. Клиническими особенностями циннаризининдуцированного паркинсонизма являются преобладание симптома тремора (в отличие от болезни Паркинсона, при которой на начальной стадии заболевания доминируют акинезия и ригидность), а также неблагоприятные прогностические характеристики (сохранение экстрапирамидной симптоматики на протяжении по крайней мере 7 лет после возникновения первых проявлений [18, 21].

Механизмы развития данного осложнения, очевидно, связаны со способностью циннаризина блокировать дофаминовые рецепторы в нигростриатной системе [15], а также снижать активность тирозингидроксилазы — ключевого фермента биосинтеза дофамина [23], т.е. усугублять основные механизмы старения мозга, прямо определяющие учащение экстрапирамидной патологии с возрастом [13]. Очевидно, с этими же свойствами циннаризина связано и значительное ухудшение клинического состояния у пациентов с болезнью Паркинсона после приема данного препарата [18].

Кроме того, помимо влияния на симптомы паркинсонизма, циннаризин также обладает способностью провоцировать развитие депрессий [19], что может определяться выявленными у него антидофаминергическими и антисеротонинергическими свойствами [17].

Наконец, наличие у циннаризина антигистаминных свойств имеет своим следствием возможность развития седативного эффекта и заторможенности, что ограничивает при его приеме возможность управления транспортными средствами и работу с приборами. Данный эффект потенцируется при сопутствующем приеме алкоголя, снотворных и других нейротропных средств [12]. Все вышеперечисленное может существенно влиять на полноценную реализацию социальной функции пациентов — работу, учебу и т.д.

Таким образом, циннаризин, несмотря на свои положительные вазотропные эффекты, является потенциально весьма опасным средством, учитывая частоту и серьезность вызываемых им побочных эффектов. Это особенно важно в связи с тем, что данный препарат назначается как раз преимущественно лицам пожилого и старческого возраста при различных формах хронической цереброваскулярной недостаточности, сосудистой деменции и т.д., требующих длительной курсовой терапии.

Возвращаясь к ранее упомянутым комбинированным препаратам, следует учитывать наличие в фезаме и других аналогичных средствах пирацетама в весьма небольшой дозе, т.е. необходимость применения препарата по 6-12 капсул в сутки для достижения рекомендуемой оптимальной дозовой нагрузки для пирацетама (2,4-4,8 г), что само по себе превышает максимальную рекомендованную суточную дозу для фезама (6 капсул в сутки, т.е. 2,4 г пирацетама). При этом рекомендуемая доза циннаризина как монопрепарата при нарушениях мозгового кровообращения составляет 0,075 г в сутки, что соответствует приему 3 таблеток / капсул пирацизина, цизама-фармак или фезама. Однако при этом суточная доза пирацетама, равная всего 1,2 г, в большинстве случаев является недостаточной для достижения реального эффекта. Превышение же указанной дозы чревато превышением рекомендуемых доз циннаризина, что значительно повышает риск развития упомянутых выше осложнений.

Таким образом, следует отметить, что применение рассмотренной комбинации лекарственных средств оправдано и показано прежде всего при относительно нетяжелых вариантах течения сосудистой патологии мозга, с преобладанием в клинической картине собственно сосудистых нарушений по сравнению с когнитивными расстройствами, при головокружении преимущественно вазогенной природы, в ряде случаев — при повышенной возбудимости и тревожности, а также при болезни Меньера, мигрени и некоторых других расстройствах, когда целесообразно сочетание эффектов пирацетама, спазмолитического и седативного действия при относительно кратковременных курсах приема. Кроме того, назначение фезама может быть показано в отдельных случаях при наличии у пациентов реакции выраженной возбудимости в ответ на монотерапию пирацетамом.

Несколько особняком от рассмотренных средств стоит отечественный препарат тиоцетам, представляющий собой комбинацию в 1 таблетке пирацетама (0,2 г) и тиотриазолина (0,05 г). Новым здесь является включение в состав тиотриазолина — гепато- и кардиопротектора, обладающего противоишемическим, мембраностабилизирующим и антиоксидантным действием. За счет данного компонента реализуется защитный эффект препарата на клеточные структуры в условиях ишемии и гипоксии, в том числе и нейронов головного мозга. В число показаний к применению тиоцетама входят преходящие и хронические нарушения мозгового кровообращения, а также подострый и реабилитационный периоды после инсульта.

Вместе с тем следует обратить внимание, что тиотриазолин не является специфическим нейротропным средством, поэтому его влияние на нейрометаболические процессы в мозге следует признать неселективным. В связи с этим вопрос о наличии у тиоцетама особого направленного нейротропного эффекта, отличного от известных эффектов самого пирацетама, остается открытым.

Кроме того, в составе тиоцетама отсутствует собственно вазотропный компонент (кроме незначительно выраженного вазотропного эффекта у самого пирацетама), что существенно ограничивает возможности непосредственной регуляции с его помощью мозгового кровотока в различных бассейнах и на различных уровнях (общий, регионарный, микроциркуляция и т.д.).

Наконец, для тиоцетама, учитывая минимальную дозу пирацетама в его составе (всего 0,2 г), справедливо все вышесказанное относительно недостаточной дозовой нагрузки пирацетамом при рекомендуемом режиме применения данного препарата.

Таким образом, все рассмотренные выше комбинированные средства не могут считаться оптимальными инструментами фармакотерапии в неврологии в силу ряда ограничений, проистекающих из состава данных препаратов и дозировок их ингредиентов.

В связи с этим, несмотря на ряд принципиальных достоинств комбинированных лекарственных средств, в неврологической практике в терапии многих патологических форм все же следует отдавать предпочтение известным и хорошо себя зарекомендовавшим монопрепаратам с многообразными клинико-фармакологическими эффектами и широким терапевтическим спектром. В качестве примера такого лекарственного средства следует назвать высокодозовый препарат пирацетама — Луцетам.

На сегодняшний день препараты пирацетама и его комбинаций составляют более половины номенклатуры европейского рынка ноотропов, причем их перечень продолжает неуклонно расширяться. Подобная популярность прежде всего объясняется тем, что на сегодняшний день именно пирацетам по сравнению с другими препаратами данной группы обладает максимальной широтой фармакологического спектра ноотропной активности в сочетании с наличием определенного вазотропного действия, что имеет своим следствием исключительное многообразие его клинического применения. В основе фармакологических эффектов пирацетама лежат:

1) антигипоксическое действие;

2) антиоксидантное действие;

3) нейропротекторное действие;

4) активация пластических процессов в мозге за счет стимуляции синтеза РНК и белков;

5) влияние на мозговую гемодинамику и сосудистую стенку;

6) нейромедиаторные и нейромодуляторные эффекты [3, 6, 20].

Таким образом, пирацетам обладает наиболее комплексным действием из всех ноотропов, хотя мультикомпонентное, политопное воздействие на процессы мозгового метаболизма является характерной чертой всех средств данной группы.

Спектр клинического применения пирацетама чрезвычайно обширен и включает в себя различные формы нарушений мозгового кровообращения (инсульт, дисциркуляторная энцефалопатия, преходящие нарушения мозгового кровообращения), нейроциркуляторную дистонию, деменции (болезнь Альцгеймера, сосудистая, смешанные формы), хронический алкоголизм, посттравматический синдром после перенесенной черепно-мозговой травмы, нейроинфекции и нейроинтоксикации, головокружения различного генеза, синдром хронической усталости, задержку психического развития у детей, а также возрастные нарушения интегративной функции мозга и памяти и состояние хронического психоэмоционального стресса (синдром менеджера) [1, 4, 24]. При перечисленных состояниях пирацетам эффективно способствует нормализации когнитивных функций и памяти, редукции остаточных явлений неврологического дефекта, психопатологической и депрессивной симптоматики, устранению нарушений вегетативной регуляции, астенизации, инсомнии, улучшению общего самочувствия и работоспособности и т.д.

В настоящее время считается доказанным, что стандартная минимальная суточная доза пирацетама должна составлять, как правило, не менее 1,2 г, а диапазон эффективных терапевтических доз при курсовом применении составляет 1,2-9,6 г, однако наиболее эффективной в большинстве случаев оказывается доза 2,4-4,8 г (при острых формах патологии, например при инсульте, назначаемые дозы могут быть существенно выше) [1, 10]. При этом значительную долю препаратов пирацетама на фармацевтическом рынке Украины (как моно-, так и комбинированных) составляют таблетки по 0,2 г. Назначение их в соответствии с рутинной практикой по 1 таблетке 3 раза в день является практически неэффективным (а по 2 таблетки 3 раза в день — эффективным только у отдельных категорий пациентов) и способствует формированию неоправданного скепсиса в отношении пирацетама как лекарственного средства. Поэтому только применение достаточных доз пирацетама (не менее 1,2 г в сутки, а как правило — 2,4-4,8 г в сутки) позволяет рассчитывать на получение ожидаемого результата.

В этой связи особого внимания заслуживает высокодозовая лекарственная форма пирацетама в виде препарата Луцетам производства компании «Эгис» (Венгрия), представляющего собой таблетки, содержащие 0,4, 0,8 и 1,2 г пирацетама, а также раствор для инъекций в ампулах, содержащий 1 и 3 г пирацетама. Подобное разнообразие лекарственных и дозовых форм одного препарата пирацетама не имеет аналогов на отечественном рынке и позволяет эффективно сочетать различные дозовые и курсовые схемы применения пирацетама в зависимости от формы патологии, возраста пациента, наличия сопутствующих заболеваний и индивидуальной клинической реакции [4].

Луцетам оказался весьма эффективным средством фармакотерапии различных форм нарушений мозгового кровообращения, энцефалопатий различного генеза, сенильных деменций, в наркологической практике и др. [3, 4, 10, 11, 14]. Следует подчеркнуть, что при применении высокодозовых форм пирацетама даже в течение длительного времени не отмечалось никаких принципиально новых побочных эффектов или усиления иногда отмечающихся (особенно у пожилых больных) нервозности, раздражительности, беспокойства, повышенной возбудимости, т.е. проявлений, связанных с активирующим действием препарата в начале лечения.

Поэтому, возвращаясь к сопоставлению показаний к применению упомянутых выше комбинированных средств и Луцетама, следует подчеркнуть, что при необходимости достижения выраженного ноотропного эффекта в рамках психоорганического синдрома сосудистой, травматической, инфекционной и др. этиологии (прежде всего при дисциркуляторной энцефалопатии), при нейроциркуляторной дистонии, наркозависимости следует предпочесть назначение Луцетама, позволяющего достичь необходимой в этих ситуациях более высокой дозовой нагрузки пирацетамом. Луцетам незаменим и при острых нарушениях мозгового кровообращения (дозы пирацетама до 12 г в сутки), и при состояниях, требующих длительного курсового лечения — 6-12 месяцев (коррекция возрастозависимых нарушений высшей нервной деятельности, деменции различного генеза). Разнообразие форм выпуска Луцетама позволяет комбинировать различные схемы приема препарата в зависимости от клинической картины и индивидуальной реакции пациента, а также учитывать целесообразность перорального или парентерального пути введения.

Особенно необходимо отметить целесообразность назначения Луцетама в пожилом и старческом возрасте, так как потенциальный риск развития возбуждения и бессонницы у отдельных пациентов при приеме высоких доз пирацетама в первые 3-5 дней после начала лечения несопоставим по своей опасности и возможным последствиям с риском развития лекарственного паркинсонизма при приеме циннаризиносодержащих препаратов в данной возрастной группе.

В заключение следует предположить, что дальнейшее развитие фармакологии и фармацевтической промышленности приведет к созданию новых комбинированных ноотропных и вазотропных средств, обладающих всеми преимуществами таких препаратов и при этом без рассмотренных недостатков, присущих сегодняшнему поколению их представителей. Пока же практическому врачу следует учитывать целесообразность назначения во многих случаях ноотропных и/или вазотропных монопрепаратов, представляющих собой реальную альтернативу лекарственным комбинациям при различных формах патологии.