Международный неврологический журнал 1(5) 2006

Приступы — общий симптом для большого количества нарушений метаболизма, встречающихся в периоде новорожденности и в детском возрасте. Иногда приступы возникают только до тех пор, пока не назначено адекватное лечение, или же являются следствием острого декомпенсированного нарушения метаболизма, такого как, например, гипераммониемия или гипогликемия. В других случаях приступы являются основным проявлением заболевания и могут привести к медикаментозно-резистентной эпилепсии, как, например, при одном из синдромов дефицита креатинина и дефицита гуанидинацетатметилтрансферазы (ГАМТ). В некоторых случаях метаболических нарушений эпилепсию можно предупредить ранним назначением индивидуально подобранного «метаболического» лечения, которое стали применять после скринингового обследования новорожденных, страдающих фенилкетонурией (ФКУ) или дефицитом биотинидазы, в некоторых странах. При некоторых расстройствах, таких как глютеиновая ацидурия типа 1 (ГА 1), «метаболическая» терапия должна назначаться совместно с общепринятыми противоэпилептическими препаратами; однако при многих нарушениях метаболизма единственным средством для нивелирования приступов является монотерапия противоэпилептическими препаратами.

Эпилепсию при врожденных нарушениях метаболизма можно классифицировать по-разному. Одним из правильных вариантов является использование патогенетических механизмов для классификации: приступы могут быть обусловлены недостатком энергозатрат, интоксикациями, нарушениями памяти, повреждениями нейротрансмиттерных систем со случаями возбуждения или отсутствия торможения или могут быть связаны с мальформациями сосудов мозга (табл. 1). В других классификациях принимаются во внимание клинические проявления с акцентом на семиотику приступов, эпилептические синдромы и их проявления на ЭЭГ (табл. 2) или возраст, в котором случился дебют заболевания (табл. 3). Упорядочить эти виды эпилепсий означает определить те, которые поддаются и не поддаются такому же лечению, как и метаболические нарушения (табл. 4). В этом обзоре мы сделаем акцент на патогенезе и его роль в диагностике и лечении.

Эпилепсия, обусловленная врожденными нарушениями энергетического метаболизма

Митохондриальные нарушения

Митохондриальные нарушения часто сочетаются с эпилепсией, хотя точных данных в этой сфере мало, есть только несколько публикаций по этому поводу. В периоде новорожденности и детском возрасте эпилепсия выявляется в 20-60% случаев всех митохондриальных нарушений. В общей подгруппе, при синдроме Лейга, эпилепсия выявляется у половины всех пациентов. Согласно нашему опыту, эпилепсия — это общее заболевание с ранним началом и выраженной задержкой психомоторного развития, которая реже встречается при более легком течении заболевания, и при котором есть предоминантные белые включения на МРТ. Все приступы проявляются клинически.

Снижение продукции АТФ, главного биохимического последователя нарушенной дыхательной цепочки, возможно, вызовет неустойчивый мембранный потенциал и судорожную готовность нервной системы, потому что около 40% нейронов нуждаются в Na-К-АТФазе в процессе продукции АТФ и для сохранения мембранного потенциала. Одна из мутаций митохондриальной ДНК (мтДНК) обусловливает миоклоническую эпилепсию с прерывистыми красными волнами (МЭПКВ), с поврежденным кальциевым обменом, ведущим к повышенной судорожной готовности. Другой возможный механизм в настоящее время обсуждается, была показана важность митохондриального глютамата, который обусловливает раннюю миоклоническую энцефалопатию (РМЭ), которая может быть также обусловлена дисбалансом возбуждающих нейротрансмиттеров. Одно из первых митохондриальных нарушений, которое было описано, МЭПКВ, обусловлено мутацией в митохондриальной тРНК для лизина, присутствующей во второй декаде или позже как прогрессирующая миоклоническая эпилепсия с типичными изменениями на ЭЭГ — высокоамплитудными соматосенсорными потенциалами и фотосенситивностью. Клинически у пациентов бывают корковые миоклонусы, так же как и другие виды припадков. Другое митохондриальное нарушение, обусловленное мутацией митохондриальной тРНК для лейцина, митохондриальная энцефалопатия с лактат-ацидозом и инсультоподобными эпизодами (МЭЛИЭ), также часто приводит к приступам, особенно во время острых инсультоподобных эпизодов, когда возникают в вовлеченных областях коры фокальные приступы (рис. 1), приводящие к фокальному эпистатусу. Эта выраженная эпилептическая активность также ответственна за распространение повреждения, которое отмечается при некоторых острых эпизодах.

При начале митохондриальной энцефалопатии в периоде новорожденности или в детском возрасте миоклонические припадки частые, иногда с редкими единичными клиническими проявлениями (тремор век) и глубокой умственной отсталостью. ЭЭГ-паттерны колеблются от подавляющих вспышек до нерегулярных полиспайк-волновых пароксизмов во время миоклонуса. Однако могут иметь место и другие типы приступов — тонические, тонико-клонические, парциальные, гипо- и гипермоторные приступы или инфантильные спазмы. В одном исследовании выявлено, что 8% всех детей с инфантильными спазмами имеют митохондриальные нарушения. Эпистатус также наблюдался с судорогами или без них. Продолжительная парциальная эпилепсия, такая как фокальный эпистатус, часто встречается при болезни Альперса, некоторые случаи которой обусловлены мутацией в митохондриальной ДНК-полимеразе-гамма, вызванной митохондриальной деплецией. Болезнь Альперса должна быть заподозрена у детей с этим симптомом и должна дифференцироваться с энцефалитом Рамуссена.

Бессудорожный эпистатус или развитие гипоаритмии могут привести к постепенно развертывающейся деменции, которая может быть ошибочной при неизменном и не поддающемся лечению прогрессировании основного заболевания, однако они должны быть пролечены.

Нарушения метаболизма креатина

Нарушения метаболизма креатина включают в себя три различных дефекта: нарушение транспорта креатина в головной мозг из-за нарушения сцепленного транспортера креатина, нарушение синтеза креатина при дефектах ГАМТ (гуанидинацетатметилтрансфераза) и АГАТ (аргининглицин-амидинтрансфераза). Только дефицит ГАМТ постоянно ассоциируется с эпилепсией, которая резистентна к общепринятому лечению (рис. 2). Назначение добавок с креатином часто приводит к улучшению состояния. Однако у некоторых пациентов снижение токсических составляющих гуанидинацетата посредством ограничения употребления аргинина и добавками, содержащими орнитин, позволило достичь возможности контролировать эпилепсию. К тому же профилактическое лечение дает возможность предотвратить появление неврологических симптомов. Выделяют много типов приступов, они разнообразны. Для новорожденных характерен синдром Веста с атипичными абсансами, астатическими и генерализованными тонико-клоническими судорогами, с последующей общей генерализацией. Подобные находки могут быть нормой даже у взрослых пациентов, но у некоторых пациентов выявляется патологический сигнал с базальных ганглиев. Диагноз дефицита ГАМТ может быть сомнительным при биохимическом выявлении повышения экскреции с мочой составляющих гуанидина; все три нарушения допускаются, когда при протонной магнитно-резонансной спектроскопии головного мозга или СМПС выявляется отсутствие свободного креатина или креатинфосфата.

Дефицит ГЛУТ-1

Нарушение транспорта глюкозы в мозг через кровь обусловлено мутацией доминантного гена транспортера глюкозы 1 (ГЛУТ-1). Обычно происходит мутация de novo, хотя в некоторых семьях описывается аутосомно-доминирующее наследование. Клинические проявления медикаментозно-резистентной эпилепсии начинаются на первом году жизни и дополняются развитием микроцефалии и нарушениями интеллекта. Частой находкой является атаксия, а также случаются двигательные расстройства, такие как дистония. Симптомы могут развиваться стремительно, на ЭЭГ могут выявляться повышенные генерализованные или локальные эпилептиформные изменения, регрессирующие после приема пищи. Церебральная визуализация в норме. Этот диагноз следует подозревать, если обнаружен сниженный уровень глюкозы в крови (< 0,46). Диагноз должен быть подтвержден исследованием транспорта глюкозы через мембрану эритроцита (эритроциты переносят также транспортер глюкозы) и анализом генных мутаций. Лечение целесообразно и включает в себя кетогенную диету, так как кетоновые тела являются альтернативной энергетических субстратов для мозга. Различные антиконвульсанты, особенно фенобарбитал, хлоргидрат и диазепам, могут в дальнейшем снижать ГЛУТ-1 и не должны использоваться при этом заболевании.

Гипогликемия

Гипогликемия — частое и легко поддающееся коррекции метаболическое нарушение, приводящее к приступам, поэтому должна исключаться у всех пациентов с приступами. Пролонгированные приступы, вызванные гипогликемией, могут вызвать склероз гиппокампа и впоследствии эпилепсию теменной доли; у новорожденных доминирует поражение височной доли. Гипогликемия также может обусловить определенные метаболические заболевания, например дефекты глюконеогенеза, поэтому необходимо проводить дополнительные обследования. Каждому ребенку с гипогликемией необходимо назначать анализы глюкозы крови, бета-гидроксибутирата, аминокислот, ацилкарнитина, аммония, инсулина, гормона роста, кортизола, кетоновых тел в мозге, органических кислот.

Нарушения функции нервной системы, вызванные нарушением памяти

Многие нарушения памяти ассоциированы с эпилепсией и тяжело поддаются лечению. Эпилепсия — ведущий симптом болезни Тая — Сачса с миоклонусом, атипичными абсансами и двигательными припадками.

Сиалидоз 1 типа приводит к развитию прогрессирующей миоклонической эпилепсии, характерным симптомом является ретинальный симптом «вишневой косточки». При различных нейрональных сероидных липофусцинозах (НСЛ, болезнь Баттена) эпилепсия встречается в большинстве случаев. При инфантильных формах (НСЛ-1) приступы начинаются и заканчиваются на первом году жизни и проявляются в виде миоклонических, атопических и тонико-клонических судорог. На ЭЭГ регистрируется ранняя глубокая депрессия. Диагноз подтверждается быстро прогрессирующей деменцией и развитием комплекса двигательных расстройств почти сразу после развития эпилепсии. На МРТ при НСЛ выявляется атрофия коры, мозжечка и белого вещества и вторичный патологический сигнал с белого вещества (рис. 3). Электроретинограммы сильно разреженные, а вызванные потенциалы исчезают быстро. Более легкие варианты похожи на поздно начинающиеся ювенильные формы заболевания.

Клинические проявления поздних инфантильных форм (НСЛ-2) обычно возникают на втором году жизни. Развивается преходящее замедление функции речи, но это развитие приступов заставило проводить дальнейшие исследования. Приступы могут быть генерализованными, тонико-клоническими, атоническими и миоклоническими; у детей может быть клиника миоклонико-астатической эпилепсии. На ЭЭГ выявляются спайки с медленной фотостимуляцией (рис. 4). Выявляются высокоамплитудные потенциалы со зрительно вызванным и соматосенсорным ответом. Приступы часто резистентны к лечению. Ранним клиническим диагностическим симптомом является наличие активных миоклонусов, которые могут быть ошибочно приняты за мозжечковую атаксию.

Диагностика НСЛ-1 и НСЛ-2 в настоящее время основана на определении активности ферментов, таких как пальмитеил-протеин-тиоэстераза (НСЛ-1) или трипептидил-пептидаза (НСЛ-2), в каплях крови или лейкоцитах или при анализах генных мутаций (НСЛ-1, НСЛ-2, и при поздних инфантильных вариантах СЛН-5, СЛН-6, СЛН-8). Ювенильная форма (НСЛ-3) также вызывает развитие эпилепсии, хотя она развивается не сразу и не является одним из ранних клинических симптомов.

Токсические эффекты

Нарушение цикла мочевины

Во время раннего развития гипераммониемии, перед тем как наступает глубокая кома, часто развиваются судороги, особенно у новорожденных. При хорошем контроле метаболизма эпилепсия — редкий симптом при таких нарушениях.

Нарушения обмена аминокислот

При нелеченой фенилкетонурии эпилепсия развивается приблизительно у четверти или половины всех пациентов. Синдром Веста с гипсаритмией и инфантильными судорогами является наиболее частым синдромом у новорожденных, который полностью регрессирует при назначении симптоматической терапии. Судороги могут сопровождаться болезнью «кленового сиропа» в неонатальном периоде; на ЭЭГ выявляется «гребнеподобный» ритм, сходный с ритмом в центральных областях мозга. При назначении адекватной диеты эпилепсия не развивается. При некоторых редких нарушениях обмена аминокислот эпилепсия может быть одним из главных симптомов.

Нарушения обмена органических кислот

Различные органические ацидурии могут приводить к приступам или эпизодам острой декомпенсации. Наиболее важными являются метилмалоновая ацидемия и пропионовая ацидемия. При адекватном лечении приступы редки, и они отражают персистирующее поражение мозга. При глютаровой ацидурии 1 типа приступы могут развиваться в остром случае, но они проходят после начала адекватного лечения. При дефиците 2-метил-3-гидроксибутират-СоА-дегидрогеназы, который недавно описан как врожденное нарушение кислоты, отвечающей за брахиоцефальное ожирение и нарушение обмена изолейцина, выраженная эпилепсия проявляется часто.

Нарушения пуринового и пиримидинового обменов

При дефиците аденилсукцината, чьи эффекты de novo вызывают синтез пуринов, эпилепсия часто развивается на первом году жизни или в неонатальном периоде. У пациентов дополнительно обнаруживаются выраженные психомоторные нарушения и аутизм. Модифицированный тест Браттона — Маршалла используется для исследования мочи. Нет адекватного лечения этого заболевания, поэтому прогноз в большинстве случаев неблагоприятный. Также приступы развиваются у половины из всех пациентов с дефицитом дигидропиримидин дегидрогеназы.

Нарушения нейротрансмиттерных систем

Некетотическая гипергликемия

Обычно это нарушение недостаточного расщепления глицина проявляется рано, в неонатальном периоде, летаргией, гипотонией, икотой (которая обнаруживается до рождения), офтальмоплегией и вегетативными нарушениями. При усугублении комы развиваются апноэ и частые фокальные миоклонические судорожные подергивания. В течение последующих 5 месяцев (обычно более чем через 3) развивается тяжелая, трудно поддающаяся лечению эпилепсия с миоклоническими судорожными припадками, в большинстве случаев включающая в себя инфантильные спазмы или парциальные моторные припадки. Развитие тяжелой задержки умственного развития и тетраплегии также доказано. В первые дни и недели на ЭЭГ выявляется нормальная фоновая активность, но появляются участки эпилептических острых волн (так называемые вспышки угнетения), сменяющиеся высокоамплитудной медленной активностью и затем гипсаритмией в течение 3 месяцев, в случае если новорожденный выживает. Диагностика базируется на высокой концентрации глицина во всех жидкостях тела и ликворе (> 0,08), что подтверждается сниженной активностью печеночной системы расщепления глицина. На МРТ может быть нормальная картина или агенезия или гипоплазия мозолистого тела. Глицин — это один из крупных ингибиторов нейротрансмиттеров в головном и спинном мозге. Избыточное угнетение структур головного и спинного мозга дает в клинике заболевания появление первых симптомов. Однако глицин также может быть коантагонистом экзотоксического глютаматного НМДА-рецептора. В физиологических условиях коантагонист размещается на НМДА-рецепторе не полностью, и его связывание является обязательным условием для прохождения иона через рецептор. Предполагается, что избыток глицина насыщает коантагонист-связывающий участок НМДА-рецептора, вызывая избыточное возбуждение нейротрансмиссии и постсинаптической токсичности. Возбуждающее токсическое действие избыточно активного НМДА-рецептора является, очевидно, причиной эпилепсии и частично — тетраплегии и задержки умственного развития. Специфическое лечение нецелесообразно, хотя снижение уровня глицина назначением бензоата натрия обеспечивает выживаемость. У некоторых пациентов представлены терапевтические испытания НМДА-антагонистов с некоторыми проявлениями на ЭЭГ и частыми приступами. Тяжелая эпилепсия у выживших пациентов, как правило, лечится общепринятыми противоэпилептическими средствами. Вальпроевая кислота не используется теоретически, так как она ингибирует печеночную систему расщепления глицина.

Нарушения метаболизма ГАМК

Дефицит ГАМК-трансаминазы — довольно редкая патология, описанная только у 3 пациентов. Судороги отмечаются с рождения. Уровень ГАМК в ЦСЖ и плазме при этом повышается. До взрослого возраста дожили только 2 пациента. Пока нет схемы лечения этого заболевания. Дефицит сукцинат-полуальдегид-дегидрогеназы вызывает тяжелую задержку умственного развития. Почти у половины пациентов развиваются эпилепсия и другие неврологические симптомы, в основном атаксия. Биохимический признак — накопление в жидкостях организма 4-гидрооксибутирата. Противоэпилептический препарат вагабатрин, который необратимо ингибирует ГАМК-трансаминазу, эффективен у многих пациентов, но у некоторых может вызвать ухудшение состояния.

Мальформации в головном мозге

Среди пероксисомных нарушений тяжелый синдром Зельвегера характеризуется мальформациями в коре головного мозга. Полимикрогирия фронтальной и оперкулярной областей встречается часто, и пахигирия также иногда встречается. Типичными являются врожденные кисты в каудоталамических узлах (рис. 5). Эпилепсия при синдроме Зельвегера типично включает в себя парциальные моторные припадки, которые поддаются лечению стандартными противоэпилептическими препаратами и указывают, в какой области мозга имеется мальформация. Нарушение О-гликозилирования (синдром Валкера — Варбурга, заболевание мышц глаз, мозга, мышечная дистрофия Фукуямы) приводит к мальформациям мозга, включая лиссэнцефалию (рис. 6). У пациентов часто имеются припадки, не поддающиеся лечению. На ЭЭГ обнаруживается патологическая бета-активность.

Витаминзависимые эпилепсии

Пиридоксинзависимая эпилепсия и дефицит пиридокс(ам)инфосфат-оксигеназы

Феномен пиридоксинзависимой эпилепсии известен с 1954 г., но молекулярную основу ее надо было еще выяснить. Возможным метаболическим маркером для этого заболевания, похоже, была пипеколиновая кислота в плазме и ЦСЖ, уровень которой увеличивался перед назначением пиридоксина и снижался во время лечения, хотя все равно не достигал нормы. При изучении генетики в некоторых семьях была выявлена цепочка, включающая хромосому 5q-31.

В классификации пиридоксинзависимой эпилепсии выделяют типичную, рано начинающуюся, появляющуюся в первые дни жизни, и атипичную, поздно начинающуюся, проявляющуюся к 34-летнему возрасту. При раннем начале могут быть пренатальные судороги, возникающие в срок гестации около 20 недель. Часто встречается (в 1/3 случаев) неонатальная энцефалопатия с повышенной тревожностью, раздражительностью и чувствительностью к внешним раздражителям. Она может сопровождаться системным поражением, таким как респираторный дистресс-синдром, тошнота, абдоминальные нарушения, метаболический ацидоз. Многие приступы начинаются в первые дни жизни и не поддаются стандартному лечению. Могут отмечаться структурные мозговые нарушения, такие как гипоплазия задней части мозолистого тела, церебральная гипоплазия или гидроцефалия и другие нарушения, как, например, геморрагии или органические поражения белого вещества мозга. Определяется четкая (до минут) реакция в виде прекращения судорожной активности на в/в введение 100 мг пиридоксина. Однако у 20% новорожденных с пиридоксинзависимой эпилепсией первая доза пиридоксина может вызвать угнетение: новорожденные становятся гипотоничными и в течение нескольких часов спят, реже развивается апноэ, нарушения функций сердечно-сосудистой системы и изоэлектрическая картина на ЭЭГ. Церебральное угнетение от первой дозы пиридоксина более характерно при назначении новорожденным антиконвульсантов.

Наоборот, при поздно начинающейся пиридоксинзависимой эпилепсии не развиваются энцефалопатия и структурные мозговые нарушения. У детей старше 3-летнего возраста приступы развиваются на любом году жизни. Часто они развиваются в контексте фебрильных состояний и могут трансформироваться в эпистатус. Обычно противоэпилептические препараты оказывают положительный эффект, но затем все равно становится трудно контролировать эти приступы. Пиридоксин в суточной дозе 100 мг per os обеспечивает прекращение судорожной активности на 2-дневный срок. При поздно начавшейся пиридоксинзависимой эпилепсии церебрального угнетения не отмечается.

В настоящее время единственным подтверждением диагноза пиридоксинзависимой эпилепсии является прекращение приступов при назначении пиридоксина. Лечение проводится пожизненно, и суточная доза пиридоксина составляет 15-500 мг/кг. Постоянным симптомом пиридоксинзависимой эпилепсии являются трудности в учебе, особенно при изучении языков. Прекращение лечения на несколько месяцев или лет вызывает развитие тяжелых двигательных расстройств, трудности в учебе, чувствительные нарушения. Каждому новорожденному при наличии приступов, даже с диагностированной перинатальной асфиксией или сепсисом, необходимо назначать пиридоксин.

Пиридокс(ам)инфосфат-оксидаза (ПФО) катализирует превращение пиридоксинфосфата в активный кофактор — пиридоксальфосфат. Дефицит ПФО обусловливает неонатальные приступы, похожие на таковые при пиридоксиндефицитной эпилепсии с ранним дебютом, но они не поддаются лечению пиридоксином, а лечатся пиридоксальфосфатом в суточной дозе 10-50 мг/кг. Пиридоксальфосфат — это кофактор для различных ферментов в процессе синтеза нейротрансмиттеров и распада треонина и глицина. Биохимическим маркером заболевания служит снижение концентрации гомованильной кислоты и 5-гидроксииндолацетата (продукт распада допамина и серотонина) и повышение концентрации 3-метокситирозина, глицина и треонина в ликворе. Прогноз лечения дефицита ПФО не выяснен. Предполагается, что при отсутствии лечения наступает летальный исход.

Фолиевозависимые приступы

Это редкое заболевание, лечение которого проводится фолиевой кислотой. Молекулярная основа этой патологии не ясна. Во всех случаях до настоящего времени в ликворе обнаруживается неопределенное вещество. Новорожденным с фолиевозависимой эпилепсией необходимо пробное назначение фолиевой кислоты в том случае, если нет эффекта от пиридоксина и пиридоксальфосфата.

Дефицит биотинидазы и голокарбоксилазсинтазы

Биотинидаза — кофактор различных карбоксилаз. В моче накапливаются разные метаболиты и часто развивается лактат-ацидоз. При дефиците биотинидазы развиваются эндогенные нарушения обмена биотина. Эпилепсия начинается обычно после 3-4-месячного возраста, и часто отмечаются инфантильные спазмы, атрофия зрительного нерва и потеря слуха. Ключом к диагнозу является наличие алопеции и дерматита. Приступы обычно купируются при назначении биотина в дозе 5-20 мг/сут. При дефиците голокарбоксилазсинтазы симптомы появляются в неонатальном периоде. Судороги отмечаются лишь у 25-50% больных. Биотин эффективен в вышеописанной дозировке, хотя у некоторых детей необходимо применять более высокие дозы.

Смешанные нарушения

Дефицит кофактора молибдена и сульфит-оксидазы

Эти редкие врожденные нарушения метаболизма обычно проявляются в неонатальном периоде энцефалопатией, трудно поддающимися лечению судорогами (чаще миоклоническими) и смещением хрусталика. На МРТ выявляются кисты в белом веществе мозга и выраженная атрофия. Легкий скрининговый тест — это простой тест с использованием сульфитных полосок, проводящийся путем опускания их в порцию только что собранной мочи. В фибробластах обнаруживается дефицит различных ферментов. Схем лечения данной патологии пока нет.

Болезнь Менкеса

Дети с таким дефектом рецессивной Х-хромосомы всегда страдают эпилепсией, часто с резистентными к лечению инфантильными спазмами. Диагноз подтверждается при выявлении низкого уровня меди и церулоплазмина в сыворотке крови. Назначение подкожного введения гистидината меди может вызвать прекращение приступов и приостановить развитие заболевания.

Дефицит биосинтеза серина

Биосинтез серина нарушается при дефиците двух ферментов: 3-фосфатглицератдегидрогеназы и 3-фосфосеринфосфатазы. Был описан только один случай возникновения этой патологии в старшей возрастной группе. Вообще это довольно редко встречающееся заболевание. Дети с данной патологией рождаются с микроцефалией. Приступы у них развиваются на первом году жизни, чаще это синдром Веста. Приступы регрессируют при назначении добавок с серином per os. Ключом к правильному диагнозу служит обнаружение низкого уровня серина в ликворе. На МРТ выявляется атрофия белого вещества мозга и демиелинизация.

Врожденные нарушения процесса гликозилирования (ВНГ)

У детей с ВНГ 1а типа (дефицит фосфоманномутазы) эпилепсия встречается редко, иногда только в виде острых инсультоподобных эпизодов. Однако это частый синдром при ВНГ типа 1. У пациентов с другими подтипами ВНГ 1 типа описаны единичные случаи приступов. Клиническая картина приступов вариабельна в зависимости от подгрупп. Лечение стандартными противоэпилептическими препаратами проводится в зависимости от клинической картины приступов. Диагноз ставится на основании изоэлектрического фокусирования трансферрина, что входит в комплекс обследования детей с неуточненной эпилепсией и задержкой умственного развития.

Врожденные нарушения возбудимости мозга

Концепция врожденных нарушений метаболизма состоит в том, что это название подразумевает нарушение потока веществ через клеточные мембраны. Нейронная возбудимость заканчивается возникновением мембранного потенциала, который поддерживается энергозависимым ионным насосом (Na-K-АТФаза и К/Сl-транспортер) и модулируется ионным потоком через белковые каналы. Они постоянно закрыты и открываются (и тем самым обеспечивают поток ионов через мембрану) в ответ на действие лигандов (таких, как нейротрансмиттеры) или изменение мембранного потенциала. Генетические дефекты ионных каналов могут быть причиной разных эпилептических синдромов. Так, в некоторых случаях, таких как следствие нарушений метаболизма, может развиваться первичная эпилепсия.

Генетические дефекты альфа-2-субъединицы-Na-K-АТФазы 1 — это одна из причин семейной мигрирующей гемиплегии у детей. В обоих случаях высока вероятность возникновения эпилепсии. В одной семье пытались выяснить, были ли семейные спазмы изолированным заболеванием или же они идут в сочетании с мигрирующей гемиплегией. Генетические дефекты К/Сl-транспортера 3 — одна из причин синдрома Андерманна (болезнь Чарлевокса, или агенезия мозолистого тела в сочетании с периферической невропатией). При этом заболевании также часто развивается эпилепсия.

Лигандные нарушения закрытых ионных каналов также могут проявляться эписиндромом. Генетические дефекты нейронных рецепторов к никотинацетилхолину (альфа-4- или бета-2-субъединиц) — одна из причин аутосомно-доминантной лобной эпилепсии. Наследственные дефекты альфа-1-субъединицы ГАМК-А рецептора — одна из причин миоклонической ювенильной эпилепсии. Мутации в ген-коде гамма-2-субъединицы этого рецептора вызывают генерализованные эпилептические фебрильные плюс-судороги (ГЭФС+), тяжелую миоклоническую эпилепсию новорожденных (ТМЭН) и абсансы у детей.

Другие врожденные каналопатии также могут проявляться эписиндромами. Дефекты в вольтаж-закрытых калиевых каналах — одна из причин семейных неонатальных спазмов. Нарушения в вольтаж-закрытых хлорных каналах — одна из причин ювенильных абсансов, миоклонической ювенильной эпилепсии и генерализованной эпилепсии с приступами grand-mal. Мутации в генах, кодирующих различные альфа-субъединицы вольтаж-закрытых калиевых каналов мозга, обусловливают неонатальные инфантильные спазмы (тип II альфа-субъединица), ГЭФС+ и ТМЭН. Так как ГЭФС+ и ТМЭН—аллельные нарушения в двух различных локусах и обе формы эпилепсии могут встречаться у членов одной семьи, ТМЭН считается наиболее тяжелой фенотипией в спектре ГЭФС+-эпилепсии.

Заключение

Врожденные нарушения метаболизма редко проявляются эпилепсией. Однако эпилептический синдром часто характерен для других метаболических расстройств. Каким же пациентам необходимо скрининговое обследование и при наличии каких нарушений метаболизма? Ответ на этот вопрос, конечно же, не прост. Метаболические расстройства должны быть заподозрены, если эпилепсия резистентна к стандартному лечению и если есть такие симптомы, как задержка умственного развития и двигательные нарушения. Иногда выявляемые данные обследования пациентов являются характерными для определенного метаболического нарушения, например, типичная МРТ-картина при митохондриальных нарушениях. Если первый приступ имеет место во взрослом возрасте пациента, спектр метаболических расстройств более узок по сравнению с таковым у детей.

У детей те или иные диагностические методы используются в зависимости от возраста. В неонатальном периоде всем необходимо назначать пиридоксин- или пиридоксальфосфат с диагностической целью, даже в том случае, если приступы обусловлены сепсисом или перинатальной асфиксией. Если приступы не поддаются лечению стандартными противоэпилептическими препаратами, необходимо пробное назначение фолиевой кислоты. При наличии врожденной миоклонической энцефалопатии часто предполагают врожденное нарушение метаболизма, хотя иногда уточнить его характер не удается. Дополнительные обследования назначают, если выявляются ухудшение на ЭЭГ, проведенной перед приемом пищи (ГЛУТ-1-дефицит), двигательные расстройства (дефицит креатина), изменения со стороны кожи и волос (болезнь Менкеса и дефицит биотинидазы), дисморфологические симптомы (синдром Зельвегера), другие расстройства (митохондриальные болезни). Пациенты с парциальной эпилепсией (если это не синдром Рамуссена) и резистентным к противоэпилептическим препаратам эпистатусом должны пройти обследование на предмет митохондриальных нарушений, особенно деплецию митохондриальной ДНК, часто встречающуюся при болезни Альперса. Базовые обследования метаболизма должны включать в себя такие анализы, как уровень глюкозы в сыворотке крови и ликворе, уровень лактата, аммония и аминокислот в крови и ликворе, определение уровня мочевой кислоты.

Диагноз метаболического нарушения у пациента с приступами дает возможность правильно подобрать лечение и тем самым улучшить состояние пациента. Часто, несмотря ни на что, должны назначаться и противоэпилептические препараты. Если нет возможности назначить специфическое лечение, назначаются неспецифические противоэпилептические препараты; при некоторых вариантах приступов целесообразно назначение любого из противоэпилептических препаратов, кроме вальпроевой кислоты. Она не применяется в случаях митохондриальных расстройств, нарушений в цикле мочевины и с осторожностью назначается при многих других нарушениях метаболизма. Уточнение диагноза помогает не только определиться с тактикой лечения, но и дает возможность рассказывать членам семьи пациента, что является наиболее важным в изменении состояния пациента.