Международный неврологический журнал 1(5) 2006

Уважаемые коллеги!

Внимательно ознакомьтесь с данной работой. Она оригинальна по сути и содержанию. Действительно, нервные клетки не восстанавливаются. Мало того, в них «заключен» собственный киллер — апоптоз. Найдена ведущая сила, запускающая этот процесс — стресс любой этиологии. Под его воздействием происходит гибель нервных клеток, нарушается баланс гомеостаза и, как результат, возникает «деиннервация» внутренних органов-мишеней. В итоге появляются болезни. Давайте же хотя бы на нашем популяционном уровне врачей будем друг друга уважать, восхищаться, стараться прощать. Поменьше «дружески удушающих» объятий!

Станислав Евтушенко

Наиболее часто встречающаяся форма клеточной смерти — некроз, который является неспецифической формой клеточной гибели и может быть обусловлен тяжелыми повреждениями клетки прямой травмой, радиацией, токсическими агентами, гипоксией и т.д. Однако в 1972 г. английские исследователи описали другую форму клеточной гибели, названную запрограммированной клеточной смертью, или апоптозом, которая принципиально отличается от некроза по биохимическим и морфологическим признакам. Термин «апоптоз» взят из греческого языка, этим словом называли «то, что должно быть отвергнуто в споре», или «листья, опадающие с деревьев осенью». В отличие от некроза апоптоз — запрограммированная гибель клеток, которая предполагает наличие специфической программы, осуществляющей контроль за их умиранием. Изменение этой программы нарушает гомеостаз и приводит к различным заболеваниям (онкологическим, инфекционным, нейродегенеративным и др.).

Процесс апоптоза имеет широкое биологическое значение, является необходимым компонентом жизнедеятельности организма, вносит вклад в реакцию клеток на неблагоприятные внешние воздействия, процессы адаптации. Это активный, генетически регулируемый процесс, участвующий в дифференцировке, морфогенезе и поддержании клеточного гомеостаза. По выражению академика РАМН Г. Крыжановского, апоптоз — это «биологический ассенизатор», который включает гибель каждой изношенной или неправильно развивающейся клетки, клетки с генетически измененным материалом или клетки с вирусом. Тем самым апоптоз предохраняет от возможности возникновения патологии на взрослых этапах развития организмов и тканей.

Апоптоз — многоэтапный процесс. Первая стадия — прием сигнала, предвестника гибели в виде информации, поступающей к клетке извне или возникающей в недрах самой клетки. Сигнал воспринимается рецептором и подвергается анализу. Далее через рецепторы или их сочетания полученный сигнал последовательно передается молекулам-посредникам и достигает ядра, где и происходит включение программы клеточного самоубийства.

Феномен апоптоза развивается в результате воздействия различных факторов, таких как температура, токсические агенты, оксиданты, свободные радикалы, гамма- и УФ-излучение, бактериальные токсины и др. В регуляции апоптоза участвуют и физиологические факторы, в частности гормоны (глюкокортикоиды, половые гормоны, гормоны щитовидной железы).

На сегодняшний день установлено, что нарушение контроля клеточной гибели ведет к сдвигам гомеостаза и развитию различных патологических состояний. Известно, что избыточная гибель клеток наблюдается при инфаркте миокарда, инсульте, нейродегенеративных заболеваниях и СПИДе. Достаточно много исследований посвящено проблеме пострадиационного апоптоза. Одним из своеобразных радиобиологических феноменов является так называемая интерфазная гибель лимфоидных клеток, наступающая при небольших дозах облучения. Другие состояния, например аутоиммунные болезни и опухоли, могут характеризоваться угнетением процессов апоптоза тех клеток, которые должны в норме погибать. Наиболее изучаемым процессом является опухолевый рост как результат дисбаланса между пролиферацией клеток и запрограммированной клеточной смертью. Выяснение механизмов апоптоза при различной патологии позволяет не только понять причины заболеваний, но и осуществлять направленный поиск способов лечения.

Явление апоптоза имеет большой смысл для развивающейся нервной ткани. Усиленный неконтролируемый апоптоз вызывает массированную гибель клеток. Пример патологического апоптоза — дегенеративные заболевания нервной системы: болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона и т.д. Менее изучена запрограммированная клеточная гибель при психических заболеваниях, таких как шизофрения.

Среди биологических теорий шизофрении до последнего времени наиболее широкое распространение получила дофаминовая теория, за разработку которой Арвид Карлсон получил Нобелевскую премию в 2000 г.

Существование многочисленных гипотез этиологии и патогенеза шизофрении в большей степени зависит от степени развития науки на определенном этапе. Поэтому к представленной ниже гипотезе необходимо относиться также с определенной степенью критики, не ожидая, что именно эта гипотеза представит решение чековой проблемы шизофрении. Искать разгадку только посредством какой-либо одной нейронауки (генетики, церебральной биохимии, иммунологии и т.д.) представляется неоправданным; скорее всего, ее можно найти в «зоне искрящихся контактов», концентрирующих усилия специалистов различных профилей и воззрений.

В настоящее время одна из самых популярных гипотез этиологии и патогенеза шизофрении объясняет многие биологические изменения, выявляемые при шизофрении, нарушениями созревания нервной ткани (neurodevelopmental hypothesis). Содержание этой гипотезы связано с нарушением процессов апоптоза и его генетической регуляции как на ранних этапах формирования мозга, так и во взрослом организме. По современным данным, нарушения апоптоза нейронов могут иметь особое значение для нейрональных отклонений, которые считаются вовлеченными в патогенез шизофрении. Однако данную гипотезу на современном этапе развития науки практически невозможно ни подтвердить, ни опровергнуть. Имеющиеся данные в зарубежной литературе касаются в большей степени патоморфологии, полученной на постмортальном материале. Отсутствие экспериментальных моделей шизофрении на животных (за исключением моделей, основанных на использовании дофаминергических агонистов и антагонистов, которые не могут быть адекватны для изучения апоптоза) является ограничительным фактором для проведения дальнейших исследований.

В течение последних десятилетий лимфоцит крови рассматривают в качестве удобной исследовательской модели, хотя и с ограниченным количеством клеточных функций. Использование биопсий мозга живущих пациентов нереально для биологических исследований, поэтому лимфоциты являются удобной и доступной альтернативой. При шизофрении изменение метаболизма и клеточных функций в ЦНС, так же как и нарушения в основных нейромедиаторных и гормональных системах, сопровождается изменением функции лимфоцитов крови. Согласно литературным данным, лимфоцит отражает метаболизм клеток мозга и может быть использован не только как модель нейрона, но и для исследования молекулярно-биологических и молекулярно-генетических нарушений при психических расстройствах.

Нарушение процессов апоптоза при шизофрении выявлено на уровне как нейронов, так и клеток периферической крови, однако абсолютно не решен вопрос, является ли увеличение апоптоза иммунокомпетентных клеток у больных шизофренией следствием болезни или применяемой фармакотерапии. Используемые при лечении шизофрении нейролептики оказывают выраженное воздействие на показатели гибели клеток. Несмотря на клинические преимущества атипичных нейролептиков в лечении широкого спектра терапевтически резистентных больных шизофренией, длительная терапия приводит к нейтропении и агранулоцитозу приблизительно в 3% случаев. Причина этих гематологических побочных эффектов до сих пор не определена, хотя имеется большое количество работ, in vivo и in vitro показывающих, что агранулоцитоз сопровождается увеличением уровня апоптоза нейтрофилов периферической крови. В других работах показано протективное действие атипичных нейролептиков в отношении индуцированной клеточной гибели.

В НИИ психического здоровья ТНЦ СО РАМН проводится изучение показателей апоптоза иммунокомпетентных клеток у больных шизофренией с позиций оценки генетических факторов и влияния фармакотерапии нейролептиками. Исследования ведутся с использованием созданного уникального банка данных семей с наследственной отягощенностью по шизофрении (так называемых ядерных семей). Апоптоз исследуется на различных уровнях функционирования: системном, рецепторном, клеточном, молекулярном, при этом особое внимание уделяется изучению регуляции процессов апоптоза в условиях организма (со стороны нервной, эндокринной и иммунной систем). Также проводится изучение влияния атипичных нейролептиков на гибель клеток периферической крови in vivo и in vitro, что позволит дифференцировать индукцию апоптоза, являющуюся последствием хронической фармакотерапии или нарушением генетической регуляции.

Проведенное нами исследование показало, что у обследуемых больных шизофренией выявлено статистически значимое по сравнению с психически и соматически здоровыми лицами повышение экспрессии рецептора CD95 — маркера апоптотического сигнала. Наличие Fas-рецептора на клетке означает генетически запрограммированную готовность клетки к гибели, однако для того, чтобы клетка ушла в апоптоз, необходимо наличие индукторов. Наряду с оценкой готовности к апоптозу нами проводится цитологический анализ клеток с морфологическими признаками спонтанного апоптоза. Уровень спонтанного апоптоза нейтрофилов в мазках, приготовленных сразу после взятия крови, у лиц с шизофренией достоверно отличался от значений, наблюдаемых у здоровых лиц; у родственников больных первой степени родства выявлена тенденция к повышению этого показателя по сравнению с контролем. Для лимфоцитов с признаками апоптоза характерны деградация ядерного материала и фрагментация хроматина на несколько частей. Хотелось бы обратить внимание, что клетки с морфологическими признаками апоптоза на мазках крови выявляются и у здоровых лиц, однако в норме этот показатель составляет менее 1% клеток. В мазках крови как больных, так и их родственников достоверно чаще выявляются лимфоциты с фрагментированным ядром.

При оценке влияния фармакотерапии атипичным нейролептиком сероквелем на показатели клеток периферической крови в динамике не выявлено ни одного случая агранулоцитоза и нейтропении. Проведенное исследование позволило оценить влияние атипичного нейролептика на апоптоз иммунокомпетентных клеток: фармакотерапия не изменяет экспрессию рецептора апоптоза, не влияет на количество лимфоцитов с морфологическими признаками апоптоза, однако снижает количество нейтрофилов с признаками апоптоза до уровня нормы. Данная работа получила высокую оценку и грант на проходившей в Москве в апреле 2005 г. VIII региональной конференции Европейского общества по психонейрофармакологии.

Таким образом, выявлено, что у больных шизофренией наблюдается усиление апоптоза клеток периферической крови, что согласуется с данными литературы. В индукции запрограммированной клеточной гибели лимфоцитов и нейтрофилов генетические и фармакологические факторы имеют различное значение. Фармакотерапия не оказывает значимого влияния на динамику экспрессии рецептора апоптоза на лимфоцитах. Увеличение Fas-рецептора при шизофрении, возможно, в большей степени связано с генетическими факторами, в то время как количество нейтрофилов с морфологическими признаками апоптоза подвержено влиянию средовых факторов, в частности терапии нейролептиками.

В научной терминологии, характеризующей апоптоз, присутствуют такие метафоры, как «смерть», «домен смерти», «гены смерти» и т.д. Апоптоз образно называется «самоубийством» клетки, поскольку он осуществляется вследствие срабатывания внутренних механизмов, саморазрушения.

Депрессивные расстройства, являющиеся основной причиной суицидов на уровне целого организма, сопровождаются значительными биологическими изменениями, связанными с нарушениями гормонального и нейромедиаторного обмена, иммунной реактивности. Согласно литературным данным, при депрессии наблюдаются различные иммунологические нарушения, такие как снижение активности натуральных киллеров и функции Т-лимфоцитов. Такой паттерн может предполагать «суицидальную» тенденцию иммунной системы у пациентов с депрессивными расстройствами и приводить к уязвимости иммунной системы с повышенной чувствительностью к инфекциям, раку и аутоиммунным заболеваниям. E. Eilat et al. (1999) выдвинули гипотезу о «биологической аутоагрессии при депрессии», которая постулирует, что пациенты с депрессивными расстройствами могут использовать свою иммунную систему для «клеточного суицида», при этом одним из возможных механизмов является апоптоз. Факт «биологической аутоагрессии» определяет поведение больного как на уровне целостного организма, функционирования нервной и нейромедиаторных систем, приводя к суициду пациента, так и на клеточном и молекулярном уровнях функционирования.

По нашему мнению, данная гипотеза представляется достаточно спорной. Наши предварительные результаты также показывают усиление апоптоза клеток периферической крови на фоне выраженной депрессивной симптоматики. Однако интерпретация этих данных предлагается несколько иная. Усиление апоптоза иммунокомпетентных клеток может объяснить полученные многими исследователями снижение натуральных киллеров и активности лимфоцитов у депрессивных пациентов, повышенный риск развития заболеваний с иммунологической недостаточностью. Однако до сих пор не ясно, является ли эта тенденция к усиленной гибели клеток присущей определенным популяциям лимфоцитов или характерна для всех иммунокомпетентных клеток в целом. Выявляемый высокий уровень экспрессии рецептора апоптоза на лимфоцитах может быть обусловлен деструктивным действием стресса на организм. Стресс способствует усилению активности гипоталамо-гипофизарно-адреналовой оси с повышенным выделением глюкокортикоидов, которые являются физиологическими индукторами апоптоза. При клиническом улучшении состояния пациентов наблюдается и нормализация показателей клеточной гибели на фоне восстановления состояния основных гомеостатических систем организма (нервной, иммунной, эндокринной). Усиление апоптоза клеток периферической крови у больных с депрессивными расстройствами, по нашему мнению, является адекватной временной преходящей реакцией целостного организма в ответ на стрессовую психотравмирующую ситуацию, а не атрибутом «суицидального клеточного реагирования» при депрессии.

В заключение хотелось бы еще раз отметить, что изучение и расшифровка механизмов апоптоза на современном этапе ставит больше вопросов, чем предоставляет ответов, однако именно в этом направлении можно ожидать существенного прогресса в понимании патогенеза многих заболеваний и их терапии.