Международный неврологический журнал 1(5) 2006

Селективные ингибиторы ЦОГ-2 являются основным классом лекарственных средств, используемых в терапии ревматических заболеваний. По противовоспалительной и анальгезирующей активности они не уступают как традиционным, так и специфическим («высокоселективным») ингибиторам ЦОГ-2, превосходя их по степени безопасности использования и наименьшему числу побочных эффектов. Селективные ингибиторы ЦОГ-2 от национальных фармацевтических производителей являются эффективными и доступными средствами для терапии широкого спектра ревматических заболеваний.

Во всем мире непрерывно растет заболеваемость населения ревматическими болезнями, что обусловлено, с одной стороны, постарением населения, а с другой — неблагоприятным влиянием техногенных факторов.

По данным российских авторов, к 20 годам жизни каждый второй житель России имеет то или иное ревматическое заболевание, а к 65 годам этот показатель достигает 100% [11]. В Украине только остеоартрозом страдают 3,5 млн (2,2%) человек, ревматоидным артритом — 170 тыс. человек (0,4%) [14].

Нестероидные противовоспалительные средства (НПВС) являются основным классом лекарственных средств, с успехом используемых в лечении большинства больных ревматическими заболеваниями. Это прежде всего обусловлено их клинической эффективностью, непосредственным влиянием на проявления основного патологического процесса (боль, отек, лихорадка), быстрым появлением клинического эффекта, отсутствием снижения эффективности при продолжительном приеме и формирования феномена зависимости. И что не менее важно, НПВС, кроме собственно противовоспалительного и анальгезирующего действия, содействуют торможению патологического процесса, уменьшая тканевую деструкцию суставного хряща за счет торможения клеточной пролиферации.

Самой значительной проблемой длительного, а иногда и кратковременного приема НПВС является развитие гастропатий, способных значительно ухудшить качество жизни пациентов, заставить отказаться от дальнейшего приема препаратов. Иногда гастропатии могут реально угрожать жизни пациентов с ревматическими заболеваниями.

У пациентов с ревматическими заболеваниями, которые часто принимают НПВС, частота эрозивно-язвенных изменений практически равна частоте подобной патологии у пациентов гастроэнтерологического профиля. Многочисленные эрозии и язвы с высоким риском развития тяжелых осложнений отмечаются в 22,2% случаев [6].

Исходя из потенциальной возможности поражения слизистой оболочки пищеварительного тракта, назначая НПВС, следует учитывать возможные факторы риска, которые подразделяют на неконтролируемые и контролируемые [25].

К неконтролируемым (не зависящим от действий врача и пациента) факторам риска НПВС-гастропатий относят:

— возраст и пол пациента;

— характер и тяжесть основного заболевания;

— наличие в анамнезе язвенной болезни;

— наличие сопутствующих заболеваний.

К контролируемым (таким, которые могут быть изменены врачом и пациентом) факторам риска относят:

— дозу препарата;

— продолжительность лечения;

— связь употребления НПВС с приемом пищи;

— форму препарата и способ введения;

— одновременный прием других препаратов;

— класс препарата;

— наличие хеликобактерной инфекции.

За исключением хеликобактерной инфекции контроль эффективности сводится к назначению эффективных и безопасных лекарственных средств.

До открытия роли циклооксигеназы (ЦОГ) в развитии эрозивно-язвенных повреждений гастродуоденальной зоны считали, что причиной этих повреждений является прямое раздражающее воздействие, поэтому были определены следующие пути уменьшения повреждающего влияния:

— уменьшение дозы препарата;

— использование усовершенствованных лекарственных форм (препаратов с покрытием, быстрорастворимых форм);

— изменение пути введения препарата (с перорального на парентеральный или ректальный);

— замена одного противовоспалительного препарата на другой.

Применение высоких доз НПВС обычно ассоциируется с повышенным риском развития НПВС-гастропатий. Однако, как оказалось, при использовании НПВС в дозах выше и ниже среднетерапевтических частота эрозий и язв статистически не отличалась, что дает основания считать, что ульцерогенность НПВС остается на приблизительно одинаковом уровне в достаточно широком диапазоне их доз.

Риск возникновения НПВС-гастропатий часто также связывают с формой лекарственного средства и путем его введения. Считали, что усовершенствование лекарственной формы (например, создание быстрорастворимых форм ацетилсалициловой кислоты (АСК), АСК с энтеральным покрытием) или же изменение пути введения препарата будет способствовать снижению частоты гастроинтестинальных осложнений.

Однако выяснилось, что достаточно высокий риск развития НПВС-гастропатий сохраняется как при применении быстрорастворимых форм АСК и АСК с энтеральным покрытием, так и при парентеральном введении НПВС [24]. Поражения пищеварительного тракта отмечаются у 10-40% больных и могут возникнуть при любом пути введения препаратов [15].

При парентеральном введении могут возникать местные осложнения в виде гематом, индурации или подкожных узелков. Применение НПВС в виде мазей иногда приводит к местной эритеме, экземе или отеку [2].

Поражения кишечника при ректальном приеме НПВС могут проявляться в виде неспецифического колита (АСК, ибупрофен, напроксен, фенилбутазон, индометацин), терминального илеита (диклофенак натрия, ибупрофен, мефенамовая кислота), ульцерации или перфорации кишечника, кишечным кровотечением.

Поскольку изменение пути введения и использование быстрорастворимых форм и форм с энтеральным покрытием проблему безопасности применения НПВС не решили, основным путем приема лекарств остается пероральный при условии приема препаратов, которые не оказывали бы неблагоприятное влияние на слизистую оболочку желудочно-кишечного тракта.

Возможность применения таких лекарств появилась с открытием физиологической роли ЦОГ и ее изоформ — ЦОГ-1 и ЦОГ-2. Выяснилось, что преобладающее большинство противовоспалительных средств, одновременно с их противовоспалительным действием (за счет блокады ЦОГ-2), осуществляют ряд нежелательных эффектов (за счет блокады ЦОГ-1), которые в первую очередь приводят к развитию НПВС-гастропатий вследствие угнетения образования простагландинов, обеспечивающих гастропротекцию. Выяснилось, что повреждающее влияние НПВС на слизистую оболочку определяется не столько их прямым повреждающим действием, сколько системным влиянием, которое не зависит от способа введения препарата в организм.

Выяснение значения ЦОГ и ее изоферментов привело к открытию нового класса препаратов — ингибиторов ЦОГ, подразделяющихся на 4 группы [4]:

1) селективные ингибиторы ЦОГ-1 (ацетилсалициловая кислота в низких дозах);

2) ингибиторы ЦОГ-1 и ЦОГ-2 (большинство классических стандартных НПВС);

3) преимущественно селективные ингибиторы ЦОГ-2 — нимесулид, мелоксикам;

4) специфические («высокоселективные») ингибиторы ЦОГ-2 — целекоксиб, парекоксиб.

Хотя по логике наиболее эффективными и безопасными НПВС должны быть специфические ингибиторы ЦОГ-2, существует точка зрения, что именно преимущественно селективные ингибиторы ЦОГ-2 имеют перевес перед специфическими. Доказательством такого преимущества являются данные, что в развитии воспаления и боли принимает участие не только ЦОГ-2, но и ЦОГ-1. С другой стороны, не существует прямой зависимости между степенью угнетения ЦОГ-2 и уровнем цитопротекции, а значительное угнетение ЦОГ-2 неблагоприятно влияет на овуляцию, а также на образование простациклина клетками сосудистого эндотелия [18].

Селективные ингибиторы ЦОГ-2 со времени их открытия и внедрения в клиническую практику доказали свою эффективность и безопасность по сравнению с другими НПВС.

Нимесулид синтезирован в 1985 году и является одним из первых селективных ингибиторов ЦОГ-2 с оригинальной структурой, при изучении которого была отмечена его более высокая селективность к ЦОГ-2, чем к ЦОГ-1. По химической структуре нимесулид принадлежит к сульфонамидным производным и по своим клиническим эффектам напоминает специфические ингибиторы ЦОГ-2 (в частности, целекоксиб).

В соответствии с материалами, полученными в нескольких крупномасштабных открытых клинических испытаниях (22 239 пациентов с остеоартрозом, которые принимали нимесулид в суточной дозе 100-400 мг в течение 5-21 дня), общая частота побочных эффектов, преимущественно со стороны желудочно-кишечного тракта, составила 8,2%. При этом развитие побочных эффектов стало основанием для прекращения лечения лишь в 0,2% случаев (у 498 больных), а серьезных анафилактических реакций или осложнений со стороны желудочно-кишечного тракта (язвы, кровотечения) зарегистрировано не было. По данным другого многоцентрового исследования, в которое вошли 12 607 больных с разными ревматическими и ортопедическими заболеваниями, на фоне лечения нимесулидом частота побочных эффектов была еще ниже (6,8%). При специальном анализе результатов лечения 8 354 больных в возрасте старше 60 лет частота побочных эффектов составила 8,9% и не отличалась от таковой в общей популяции больных.

Высокая безопасность нимесулида доказана в двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании с участием 4 945 пациентов [23]. Также показано, что нимесулид реже вызывает эрозии желудка, чем индометацин, у больных ревматоидным артритом [20], имеет меньшее ульцерогенное действие по сравнению с диклофенаком, не уступая ему по эффективности [13].

Терапевтическая эффективность нимесулида определяется рядом механизмов, не связанных с регуляцией синтеза простагландинов (табл. 1).

В последние годы нимесулид начали широко использовать как противовоспалительное и обезболивающее средство при ревматоидном артрите и остеоартрозе. По эффективности нимесулид не уступает таким известным и широко используемым НПВС, как напроксен, ибупрофен, пироксикам. По результатам мультицентрового открытого исследования, которое включало обследование и лечение 23 000 пациентов, больных остеоартрозом, нимесулид был эффективен в 80% случаев [22]. Аналогичные результаты получены в другом двойном слепом исследовании, где сравнивали клинические эффекты нимесулида с плацебо, пироксикамом и кетопрофеном [21]. Исследованиями, проведенными в России и Украине, также подтверждена высокая эффективность нимесулида в терапии больных остеоартрозом, которая обеспечивалась прежде всего его противовоспалительным и анальгезирующим действием [1, 10].

Отечественный опыт применения нимесулида в форме таблеток и геля доказал высокую эффективность их сочетанного применения, которое позволяет уменьшать дозы перорального приема без снижения терапевтического эффекта.

Мелоксикам используется в клинической практике с 1995 года. Эффективность и безопасность мелоксикама установлены с соблюдением всех современных требований доказательной медицины в более чем 230 клинических исследованиях продолжительностью до 1,5 лет. Результаты клинических исследований подтверждены данными применения препарата в клинической практике.

Среди всех препаратов, выборочно угнетающих ЦОГ-2, лишь мелоксикам рекомендован для лечения остеоартроза, ревматоидного артрита, болезни Бехтерева, и сейчас свыше 100 млн больных большинства стран мира лечатся именно мелоксикамом [16].

Клиническая эффективность мелоксикама была убедительно доказана в многоцентровом двойном слепом исследовании Meloxicam Large International Study Safety Assessment (MELISSA), проведенном в 27 странах мира с привлечением к исследованию 9 323 пациентов. Результаты засвидетельствовали сравнительно одинаковый терапевтический эффект мелоксикама и так называемого «золотого стандарта» противовоспалительной терапии — диклофенака. Однако частота гастроэнтерологических осложнений была значительно большей при приеме диклофенака (19%), чем мелоксикама (13%). По сравнению с мелоксикамом в два раза более частой была необходимость прекратить лечение из-за развития осложнений у пациентов, которые принимали диклофенак. Важно и то, что пептические язвы желудка и двенадцатиперстной кишки при приеме мелоксикама возникали в 3 раза реже, чем при лечении диклофенаком, значительно реже возникала необходимость госпитализаций из-за развития угрожающих организму состояний — перфорации или желудочно-кишечного кровотечения (в 0,09% при приеме мелоксикама и в 0,23% при приеме диклофенака) [17, 19].

То есть в начале ХХІ века появилось достаточно доказательств, свидетельствующих о целесообразности назначения мелоксикама как эффективного и безопасного медикаментозного средства по сравнению с другими НПВС, которое по клинической эффективности не уступает диклофенаку, пироксикаму, напроксену, а по гастроинтестинальной переносимости и безопасности соотносится с целекоксибом и парекоксибом [12].

На ежегодном Европейском конгрессе ревматологов (Прага, 2001) предметом дискуссии экспертов стали преимущества селективных ингибиторов ЦОГ-2 (мелоксикама, целекоксиба) перед «стандартными» НПВС. Был сделан вывод, что эти средства по противовоспалительной эффективности не уступают традиционным, однако сопровождаются меньшим количеством неблагоприятных эффектов со стороны пищеварительного тракта [5].

Отечественный опыт по изучению эффективности мелоксикама позволил сделать выводы о высокой эффективности и безопасности мелоксикама в лечении больных остеоартрозом и ревматоидным артритом. В отличие от стандартных НПВС, которые приводили к развитию повреждений слизистой оболочки желудка и кишечника, мелоксикам лишь при условии продолжительного применения (свыше 6 мес.) в незначительном ряде случаев провоцировал обострения имеющихся хронических гастритов и язвенной болезни, тогда как стандартные НПВС вызывали гастропатии даже при условии кратковременного приема. Авторы исследования делают вывод, что при необходимости продолжительного использования НПВС у больных ревматоидным артритом и остеоартрозом предпочтение следует отдавать селективным ингибиторам ЦОГ-2 [9].

В Украине производство селективных ингибиторов ЦОГ-2 осуществляет один из лидеров национального фармацевтического рынка — ОАО «Фармак». Это нимесулид под торговым названием РЕМЕСУЛИД^® и мелоксикам — торговая марка РЕВМОКСИКАМ^®.

Проведенные нами исследования подтвердили клиническую эффективность и безопасность применения отечественных селективных ингибиторов ЦОГ-2 РЕМЕСУЛИДа^® и РЕВМОКСИКАМа^®.

Недавно проведена оценка 121 случая побочных реакций, вызванных НПВС [8]. Автор делает лишь предварительные заключения, которые свидетельствуют, что при сравнительном анализе наибольшее количество случаев системных проявлений побочных действий приходится на диклофенак и наименьшее — на мелоксикам. Ради истины следует отметить, что, вероятно, значительно большее количество пациентов принимали диклофенак, чем нимесулид или мелоксикам, поэтому при анализе частоты повреждений следует учитывать общее количество пациентов, которые принимали участие в исследовании. Случаи побочных действий проанализированы по картам-сообщениям, которые поступили от врачей и региональных отделений ГФЦ МЗ Украины из ряда областей. Однако, к сожалению, врачи и пациенты часто отмечают лишь манифестные проявления, которые ухудшают качество жизни. При тщательном целенаправленном обследовании больных с проведением эндоскопических исследований и морфологическим исследованием биоптатов слизистой оболочки желудка гастропатии обнаруживаются более чем у половины больных, которые принимают стандартные НПВС [3].

Наверное, также целесообразно при изучении побочных эффектов определять не только то, какое действующее вещество или препарат вызвали побочный эффект, но и производителя.

При проведенном нами сравнительном анализе диклофенака и мелоксикама (РЕВМОКСИКАМа^® производства ОАО «Фармак») установлено, что у больных остеоартрозом эффект терапии РЕВМОКСИКАМом^® по результатам теста Ли, Станфордской анкеты (основной и дополнительной шкал), индекса Ричи, утренней скованности суставов не уступал по эффективности диклофенаку. Однако частота побочных эффектов при приеме диклофенака была значительно большей (52,4%), чем при приеме РЕВМОКСИКАМа^® (до 20%) [7]. Достаточно высокий процент побочных эффектов обусловлен тщательностью обследования и включения в побочные действия клинических проявлений — изжоги, сухости во рту, урчания в животе, ощущения переполнения желудка, боли в эпигастральной области, а также результатами проведенного по завершении лечения эндоскопического исследования с морфологическим анализом биоптатов.

Проведенный анализ дает все основания считать, что селективные ингибиторы ЦОГ-2 являются эффективным и перспективным классом лечебных средств в терапии ревматических заболеваний, а препараты отечественной фармакологической индустрии РЕМЕСУЛИД^® и РЕВМОКСИКАМ^® можно на сегодняшний день считать «золотой серединой» по безопасности среди НПВС. И по эффективности они не уступают препаратам, определенным как «золотой стандарт» противоревматической терапии.