Международный неврологический журнал 4(4) 2005

Церебральная аутосомно-доминантная артериопатия с субкортикальными инфарктами и лейкоэнцефалопатией (CADASIL) характеризуется повторными ишемическими инсультами подкорковой локализации, мигренью с аурой, субкортикальной деменцией, аффективными нарушениями в виде депрессии и тревожности. Это заболевание ранее описывалось под различными названиями: «хроническая семейная сосудистая энцефалопатия», «семейная подкорковая деменция с лейкоэнцефалопатией вследствие артериопатии», «семейное заболевание с подкорковыми ишемическими инсультами, деменцией и лейкоэнцефалопатией», «медленно прогрессирующая семейная деменция с повторными инсультами и снижением плотности белого вещества на компьютерной томограмме», «аутосомно-доминантная лейкоэнцефалопатия и подкорковые ишемические инсульты» и др. [9].

Проведенные в 1993-1996 гг. E. Tournier-Lasserve и соавт. [10] генетические исследования установили, что причиной CADASIL является мутация в гене Notch3 на 19-й хромосоме, таким образом была доказана генетическая гомогенность заболевания, что способствовало его дальнейшему интенсивному изучению. Если к 1997 г. было выявлено приблизительно 120 семей с данным генетическим дефектом, то уже к 2001 г. в мире обнаружено около 400 подобных семей [2, 3]. В настоящее время установлена распространенность заболевания — 1 случай на 100 000 населения. CADASIL является наследственным заболеванием, приводящим к развитию сосудистой энцефалопатии и деменции, которое в настоящее время пока редко диагностируется. Критериями диагностики вероятного CADASIL являются возраст в дебюте заболевания моложе 50 лет; наличие хотя бы 2 из следующих клинических симптомов — инсульты, мигрень, нарушения настроения, субкортикальная деменция; отсутствие сосудистых факторов риска, этиологически связанных с неврологическими проявлениями; очевидность наследственной аутосомно-доминантной передачи; поражение белого вещества полушарий головного мозга и отсутствие кортикальных инфарктов при магнитно-резонансной томографии (МРТ). Для постановки достоверного диагноза необходимы соответствие критериям вероятной CADASIL и выявление генетической мутации и/или артериопатии с характерными гранулярными осмиофильными включениями при биопсии кожи/мышцы. Диагноз возможной CADASIL может быть поставлен, если возраст в дебюте заболевания старше 50 лет; имеются инсульты, нарушения настроения, деменция; выявлены сосудистые факторы риска в виде легкой артериальной гипертонии, гиперлипидемии, курения или приема оральных контрацептивов; отсутствуют сведения о состоянии здоровья родственников; имеется нетипичное поражение белого вещества при МРТ головного мозга [3].

Приводим описание больной, страдающей этим заболеванием.

Больная Л., 33 года, медсестра, поступила в клинику с жалобами на выраженную общую слабость, постоянную головную боль, нарушение памяти, затрудняющее работу, и потерю интереса к любимому занятию (чтение книг).

Больна с 18 лет, когда без каких-либо продромальных явлений при чтении или при включении настольной лампы появлялась аура в виде сужения полей зрения с височных сторон, иногда — одностороннее выпадение поля зрения. Аура продолжалась 10 мин, затем развивалась двусторонняя головная боль давящего характера, небольшой интенсивности, продолжительностью 30 мин. Подобная головная боль наблюдалась в возрасте от 18 до 30 лет 1 раз в год и купировалась приемом таблетки баралгина или анальгина. В 26-летнем возрасте к этому типу головной боли присоединилась приступообразная гемикраническая головная боль (со сменой сторон). Она начиналась без провоцирующих факторов и продромы с ощущения боли в глазном яблоке («что-то тянет глазное яблоко внутрь черепа»), затем быстро нарастала по интенсивности, распространялась на всю половину головы (всегда на ту же сторону, где болело глазное яблоко) с эпицентром в лобно-височной области. Головная боль была весьма интенсивной, носила «раскалывающий» характер. Она сопровождалась фото- и фонофобией, усиливалась при физической активности, иногда сопровождалась тошнотой и длилась от 30 мин до 3 суток, с частотой 4-5 раз в год весной и осенью.

В 30-летнем возрасте при выполнении обычной домашней работы развилась сильнейшая левосторонняя головная боль, и через несколько минут больная потеряла сознание. Была доставлена в стационар, находилась без сознания в течение суток. После возвращения сознания ощущала головную боль меньшей интенсивности, наблюдались психомоторная заторможенность, напряжение шейных мышц, нарушение экспрессивной речи (обращенную к ней речь понимала, но ее речь окружающие не понимали), умеренный центральный правосторонний гемипарез. При исследовании цереброспинальной жидкости изменений не было. Проведенная компьютерная томография (КТ) головы обнаружила диффузное снижение плотности белого вещества полушарий мозга, множественные гиподенсивные очаги в лобно-теменных областях неправильной формы, без четких границ, не накапливающие контрастное вещество. Данное состояние было расценено как транзиторная ишемическая атака, а после КТ — как рассеянный склероз. На фоне сосудистой и метаболической терапии через 7 дней нормализовалась речь, восстановилась сила в правых конечностях, и спустя 3 нед. от начала болезни больная приступила к работе. Через год больная обратилась в поликлинику по поводу умеренной левосторонней головной боли, у нее был обнаружен легкий центральный правосторонний гемипарез. От госпитализации отказалась, продолжала работать, но отмечала постоянную неловкость в правой руке. Через неделю слабость в правых конечностях и неловкость в руке регрессировали. В 32-летнем возрасте больная вновь обратилась в поликлинику по поводу сильной левосторонней цефалгии, у нее были обнаружены нарушения экспрессивной речи и умеренный правосторонний гемипарез. При амбулаторном лечении вазоактивными и ноотропными препаратами данные симптомы быстро регрессировали, и через 10 дней больная приступила к работе. Через год больная была госпитализирована в стационар по месту жительства по поводу сильнейшей, не купируемой в течение суток левосторонней головной боли. На следующий день у нее развились сенсомоторная афазия, апраксия одевания и психические расстройства. У больной также наблюдались зрительные и тактильные галлюцинации, иллюзии и метаморфопсии при сохранности адекватной оценки своего состояния. Больная не могла читать, так как буквы расплывались и были похожи на «шевелящиеся кляксы». Психические нарушения исчезли через 3 сут., а речь и праксис восстановились через 7 дней. После данного обострения у больной остались общая слабость, быстрая утомляемость, постоянная головная боль, нарушение памяти, что и послужило поводом к госпитализации в нашу клинику.

Анамнез жизни. Родилась и развивалась нормально. 1-я беременность протекала с токсикозом, 2-я — с токсикозом и нефропатией. Дети 9 и 13 лет здоровы. Курит с 27 лет.

Наследственный анамнез: отец не имел вредных привычек, с юности страдал головной болью. Артериальное давление, по словам пациентки, было нормальным. В возрасте 43 лет перенес инфаркт миокарда и в последующие годы наблюдался у кардиолога по поводу стенокардии напряжения. В 46 лет перенес острое нарушение мозгового кровообращения (ОНМК) с нарушением речи. Через 3 мес. — повторное ОНМК с нарушением речи, слабостью в правой руке, ухудшением памяти. После ОНМК, со слов больной, у отца наблюдался быстрый регресс (в течение 5-7 дней) речевых и двигательных нарушений, однако когнитивные расстройства медленно прогрессировали. Отец больной умер внезапно дома в возрасте 50 лет, патологоанатомическое исследование не проводилось. Мать здорова. Информация о состоянии здоровья других родственников отсутствует.

При поступлении в неврологическом статусе отсутствовала общемозговая и очаговая симптоматика.

Результаты лабораторного и инструментального исследований: общий и биохимический анализы крови, анализ мочи, коагулограмма, липидный спектр крови, ревматические пробы, иммуноглобулины без отклонений от нормы. Волчаночный антикоагулянт и антитела к кардиолипину не выявлены. Исследование крови на лактат-ацидоз и молекулярно-генетическое исследование на синдромы MERRF и MELAS отрицательные. ЭКГ в норме. ЭхоКГ и УЗДГ сосудов шеи без патологии. Глазное дно в норме. ЭЭГ: легкие диффузные изменения, признаки дисфункции срединных структур головного мозга. Вызванные потенциалы всех модальностей в норме. Нейропсихолог не обнаружил у больной нарушений высших мозговых функций. МРТ головы: в режиме Т1 выявлены 3 гипоинтенсивных очага — в прецентральной извилине справа, в теле хвостатого ядра перивентрикулярного слева, в средней лобной извилине слева. В режимах Т2 и FLAIR наблюдаются множественные очаги повышенной интенсивности сигнала размерами от 3 до 7 мм без признаков объемного воздействия и перифокального отека. Очаги располагаются преимущественно в лобных и височных долях, больше справа. Обращает внимание выраженный лейкоареоз в области полюсов височных долей. Перивентрикулярные очаги расположены преимущественно в области передних рогов боковых желудочков, в области задних рогов. Наблюдаются также очаги в семиовальных центрах, наружной и внутренней капсуле, конвекситальных отделах лобной доли справа, теменной доли слева, подкоркового вещества лобной, височной доли и островка, в задней части таламуса. Субарахноидальное пространство не расширено. Ствол мозга без особенностей.

В связи с предположением о наличии у больной CADASIL проведено морфологическое исследование биоптата кожи плеча. Электронно-микроскопическое исследование обнаружило группы клеток типа плоского эпителия, коллагеновые волокна, сосуды небольшого калибра. Отмечается сужение просвета мелких артерий. Эндотелиальные клетки неправильной формы, с отростками и выраженными плотными клеточными контактами. Мышечные клетки имеют субплазмолеммальные уплотнения, в цитоплазме видны миофиламенты, пиноцитозные пузырьки, митохондрии, рибосомы. Вокруг гладкомышечных клеток и их отростков определяются зоны гранулярного осмиофильного вещества. Уплотнения имеют округлую форму, различные размеры, зернистую структуру и примыкают к цитоплазматической мембране. Выявленные изменения являются типичными для CADASIL.

Клинический диагноз: CADASIL. Согласно предлагаемым в настоящее время диагностическим критериям для CADASIL, диагноз у наблюдаемой больной является достоверным [3].

Проведено следующее лечение: аспирин 100 мг в сутки, симвастатин 20 мг в сутки, коаксил 12,5 мг 3 раза в сутки. Состояние при выписке удовлетворительное.

Обсуждение

У нашей пациентки заболевание дебютировало появлением в 18-летнем возрасте мигрени с типичной зрительной аурой. С 26 лет к мигрени с аурой присоединилась мигрень без ауры. В 30-летнем возрасте больная, вероятно, перенесла мигренозный инфаркт мозга, который проявлялся интенсивной гемикранией с последующей потерей сознания, генез которой не ясен, нарушением речи, правосторонним гемипарезом и быстрым регрессом очаговой неврологической симптоматики. В возрасте 31 года и 32 лет наблюдались мигренеподобные приступы с ОНМК, протекавшими по типу малых инсультов: левосторонняя гемикрания сопровождалась развитием правостороннего гемипареза, нарушением речи и их быстрым восстановлением в течение 7-10 дней. В 33-летнем возрасте на фоне сильной левосторонней головной боли у больной через сутки появились сенсомоторная афазия, иллюзии, метаморфопсии и галлюцинации. Учитывая результаты МРТ, считаем, что данная клиническая картина, вероятно, была обусловлена ишемией заднебоковых отделов левой височной доли, теменно-затылочных областей и структур лимбико-ретикулярного комплекса.

При обсуждении диагноза мы рассматривали различные заболевания, которые могли бы привести к описанной клинической картине. Диагноз мигренозного инсульта представлялся наиболее вероятным, поскольку у больной наблюдалась ассоциация мигрени с аурой и мигрени без ауры, все приступы начинались с левосторонней гемикрании с последующим развитием общемозговой и/или очаговой неврологической симптоматики, которая регрессировала в течение 7-10 дней. Однако клиническая картина рецидивирующих ОНМК свидетельствовала о том, что нарушения мозгового кровообращения происходили в различных сосудистых бассейнах, а МРТ-исследование выявило субкортикальные очаги и диффузное поражение белого вещества, что не характерно для осложненной мигрени.

Возможность первичного антифосфолипидного синдрома у больной обсуждалась на основании дебюта заболевания в молодом возрасте, наличия мигрени, рецидивирующих ОНМК с хорошим регрессом симптоматики. Однако инсульты у больных с антифосфолипидным синдромом развиваются без связи с мигренозным приступом. У больной отсутствовали характерные для этого расстройства нарушения протекания беременности, не было коагулопатии, анемии и тромбоцитопении, получены отрицательные результаты исследования крови на антитела к фосфолипидам (антитела к кардиолипину, волчаночный антикоагулянт), а обнаруженные при МРТ изменения не являются типичными для антифосфолипидного синдрома.

Необходимость исключить у больной наличие рассеянного склероза формально требовали молодой возраст, ремиттирующее течение заболевания с быстрым регрессом очаговой неврологической симптоматики и поражение белого вещества мозга на МРТ головы, которое по форме, впрочем, не характерно для рассеянного склероза. Однако у больной наблюдались также симптомы, свидетельствующие против этого заболевания: четкая связь обострений болезни с гемикранией; нарушение сознания, психические расстройства; отсутствие симптомов поражения зрительных нервов и спинного мозга, нормальные результаты исследования вызванных потенциалов.

Синдром MELAS (митохондриальная энцефалопатия с лактат-ацидозом и инсультоподобными эпизодами) и MERRF (миоклонус-эпилепсия с разорванными красными волокнами) у больной были исключены на основании клинической картины, генетического анализа и отрицательного ответа крови на лактат-ацидоз.

По данным литературы, головная боль при CADASIL обозначается как мигрень или мигренозоподобная головная боль [1, 2]. Характеристика головной боли полностью соответствует общепринятым диагностическим критериям мигрени. В большинстве случаев наблюдается мигрень с аурой или ее сочетание с мигренью без ауры. Мигрень обычно является первым симптомом заболевания, часто начинается в возрасте до 20 лет и, как правило, предшествует инсультам. После инсульта частота и тяжесть мигренозных приступов обычно уменьшаются. Цефалгия при CADASIL может протекать также в форме гемиплегической или базилярной мигрени. У некоторых больных тяжелые приступы мигрени могут сопровождаться нарушением сознания, эпилептическими припадками. Нарушения сознания при CADASIL описаны у 10% больных [1, 3]. У нашей пациентки имел место однократный эпизод потери сознания, связанный, вероятнее всего, с преходящей ишемией ретикулярной формации ствола мозга, как это бывает при базилярной мигрени. Механизм головной боли при CADASIL и причина частой ассоциации цефалгии с этим заболеванием остаются неизвестными. Предполагается, что патологический ген Notch3 вызывает артериопатию, нарушает функцию кальциевых каналов, что приводит к появлению мигренозоподобных приступов и развитию ишемической лейкоэнцефалопатии [8].

Ишемические инсульты являются самыми частыми и облигатными симптомами CADASIL. Ишемический инсульт может развиться в любом возрасте (средний возраст 49 лет). Обычно инсульт возникает при отсутствии сосудистых фактров риска, имеет рецидивирующее течение, характеризуется наличием классических синдромов лакунарного инсульта и полной клинической ремиссией через несколько дней или недель, а по данным нейровизуализации не является обширным [6]. Клиническая картина тяжелого инсульта встречается крайне редко, в единичных случаях описан геморрагический инсульт [1]. Наблюдаемая нами больная за 4 года перенесла 4 инсульта, и во всех случаях клинические симптомы регрессировали полностью через 7-10 дней. Левосторонняя гемикрания предшествовала всем ОНМК, самыми частыми клиническими симптомами были моторная афазия и правосторонний гемипарез. Афазия и другие нарушения высших психических функций при CADASIL обычно встречаются в развернутой стадии, а в дебюте заболевания наблюдаются редко [1, 4].

Вторым по частоте клиническим симптомом после ишемического инсульта при CADASIL является деменция, проявляющаяся нарушением памяти, речи, внимания, поведенческими расстройствами и часто сочетающаяся с пирамидными симптомами, псевдобульбарным синдромом, нарушением походки и недержанием мочи, что указывает на ее лобно-подкорковый характер [1-2, 5]. Указанные симптомы обычно развиваются в возрасте 50-60 лет, а в терминальной стадии заболевания деменция отмечается почти у всех больных. У нашей больной когнитивные нарушения отсутствуют, хотя диффузное поражение белого вещества полушарий большого мозга представлено значительно.

Третьим клиническим проявлением CADASIL являются аффективные нарушения в виде депрессии и тревожности [1, 3]. У нашей больной в настоящее время наблюдаются астения, жалобы на снижение памяти, не подтвержденное нейропсихологическим исследованием, что может быть признаком депрессии.

Нейровизуализационное исследование при CADASIL имеет важное диагностическое значение, так как обнаруживает характерные для этого заболевания субкортикальные инфаркты и лейкоэнцефалопатию [6]. При наличии клинических симптомов заболевания так же, как и у всех носителей патологического гена после 35 лет, независимо от клинической картины всегда имеются характерные изменения на МРТ [3, 6]. Лейкоареоз в области височных долей, обнаруживаемый у всех больных, является нейровизуализационным маркером CADASIL [6]. Лейкоареоз, захватывающий область наружной капсулы, встречается у 65% больных и, как правило, определяется на ранних стадиях заболевания. Подкорковые инфаркты и лейкоэнцефалопатию, как правило, обнаруживают у 78% больных [1, 3, 5]. Поражение фронтоорбитальных отделов и затылочной доли, а также корковые инфаркты, которые обнаружены у нашей пациентки, встречаются редко [1, 5]. Однако нейровизуализационными находками не всегда удается объяснить клинические симптомы у большинства больных, хотя объем поражения мозга по данным МРТ в режиме Т1 соответствует степени инвалидизации и тяжести когнитивных нарушений, и повторные исследования могут быть использованы для контроля за течением заболевания [3, 6]. МРТ-исследование в режиме Т2 отображает наличие отека, глиоза и демиелинизации в ткани мозга. Больные CADASIL без клинических симптомов могут иметь изменения на МРТ в режиме Т2, но в режиме Т1 очаговые поражения у них отсутствуют [3, 6]. У наблюдаемой больной имеются характерные изменения при МРТ-исследовании как в режиме Т1, так и Т2.

Причиной CADASIL является мутация в гене Notch3 на 19-й хромосоме. В норме гены Notch кодируют трансмембранные рецепторы, участвующие в специализации клетки в процессе онтогенеза. В 95% случаев при CADASIL выявляются миссенс-мутации (замена одного основания в кодоне на другое, изменяющая смысл кодона и, следовательно, приводящая к замене одной аминокислоты на другую) в этом гене, приводящие к потере или наращиванию цистеинового остатка определенного домена трансмембранного белка. Это вызывает изменение третичной структуры белка, а соответственно и нарушение его функции [4, 5]. Точный механизм, по которому мутация в гене Notch3 приводит к возникновению фенотипа, характерного для CADASIL, еще не известен. Заболевание имеет аутосомно-доминатный тип наследования. Весьма вероятно, что наша пациентка унаследовала CADASIL от своего отца, который с юности страдал головной болью, в молодом возрасте имел повторные ОНМК с быстрым и полным регрессом очаговой неврологической симптоматики. Примечательно, что ген кальциевого канала, мутации в котором вызывают развитие семейной гемиплегической мигрени и наследственной пароксизмальной мозжечковой атаксии 2-го типа, локализуется вблизи гена CADASIL на 19-й хромосоме [5, 8].

Наиболее простым методом подтверждения диагноза CADASIL является биопсия кожи [4, 7]. При электронной микроскопии обнаруживают специфические гранулярные осмиофильные включения среди дегенерировавших гладкомышечных клеток стенки артериол дермы. Биопсия мышцы и периферического нерва также может быть использована с диагностической целью. Минимальные, как правило бессимптомные, специфические изменения определяются в средних и малых по калибру артериях и венах почти во всех органах, а также в аорте. Гистологические исследования показывают, что стенка лептоменингеальных и пенетрирующих артерий головного мозга оказывается значительно утолщенной, что происходит преимущественно за счет накопления экстрацеллюлярных матриксных белков, включая различные типы коллагена и ламинина [4]. Наличие гранулярных включений отличает данное заболевание от васкулопатии при артериальной гипертензии и болезни Бинсвангера. Отложение амилоида в качестве причины сосудистой патологии исключается на основании отсутствия специфического окрашивания при гистологическом исследовании. Состав гранулярных осмиофильных включений неизвестен, предполагается, что белок Notch3 является одним из их компонентов, а филаменты не входят в состав включений. Накопление осмиофильных гранул и дегенерация гладких мышечных клеток начинаются рано и могут определяться при биопсии кожи больных CADASIL еще до 20-летнего возраста [4].

В настоящее время нет единой точки зрения на патогенез CADASIL. Предполагается, что основным возможным механизмом является артериопатия с прогрессирующей окклюзией мелких перфорирующих сосудов белого вещества головного мозга. Генетически обусловленные специфические изменения стенки мелких сосудов приводят к развитию хронической гипоперфузии. Гранулярные осмиофильные включения, ответственные за утолщение средней оболочки, вызывают пролиферацию компонентов базальной мембраны с механической странгуляцией мелких артерий. Данные включения в средней оболочке приводят также к нарушению гематоэнцефалического барьера, что способствует развитию отека. Кроме того, активированные ишемией астроциты в микроокружении сосудистой стенки высвобождают эндотелин-1, который вызывает вазоконстрикцию и нарушение кровотока, что является дополнительным фактором сужения мелких артерий [2].

На аутопсии у больных с данным заболеванием обнаруживают мелкие (лакунарные) инфаркты в белом веществе, в глубинных отделах серого вещества и в стволе мозга. Кора головного мозга остается относительно сохранной. В отличие от бетаамилоидной ангиопатии для CADASIL не характерны внутримозговые кровоизлияния, которые выявляются только у пациентов, получавших антикоагулянты и антиагреганты [4, 7].

Согласно предложенным диагностическим критериям, диагностика CADASIL включает анализ семейного анамнеза (хотя описаны случаи мутаций de novo) с последующим проведением генетического исследования, электронной микроскопии или иммуногистохимического исследования биоптатов кожи или мышечной ткани (что необходимо для верификации диагноза согласно критериям диагностики CADASIL), МРТ головного мозга [10]. Разработан новый иммуногистохимический метод исследования при данном заболевании, н он пока не получил широко распространения [4]. Метод электронной микроскопии обладает высокой специфичностью, но имеет низкую чувствительность, поэтому авторы рекомендуют повторные исследования биоптатов с разных участков тела [7].

Лечение больных CADASIL в настоящее время не разработано. Рекомендуют постоянный прием аспирина в малых дозах или других антиагрегантов и статинов, регулирующих функцию эндотелия. Для улучшения микроциркуляции в головном мозге может быть использован пентоксифиллин [5, 9]. Прием антикоагулянтов противопоказан из-за возможного развития геморрагического инсульта. Лечение мигрени при CADASIL проводится по общепринятым схемам. В случаях с эмоциональными расстройствами назначаются седативные препараты, антидепрессанты. Эффективность лечения когнитивных расстройств не известна. Продолжительность заболевания различна (в среднем 15 лет), смерть наступает в 55-60 лет [3].