Международный неврологический журнал 4(4) 2005

Порфирии — группа наследственных метаболических заболеваний с накоплением предшественников гема, что обусловливает клиническое проявление заболевания. В 90% местом биосинтеза гема является костный мозг, где из гема образуется гемоглобин, и печень, где из него образуются ферменты дыхательной цепи, антиоксидантной системы, ферменты детоксикации, в т.ч. участвующие в разрушении лекарственных препаратов (цитохром р-450).

В зависимости от преимущественной локализации метаболического дефекта, выделяют две группы порфирий: эритропоэтические и печеночные. Все печеночные порфирии, кроме поздней кожной порфирии, а именно: плюмбопорфирия, острая интермиттирующая порфирия, наследственная копропорфирия и вариегатная порфирия проявляются острыми атаками и поэтому называются острыми порфириями.

Основными факторами патогенеза острых порфирий являются накопление токсических предшественников гема, а также дефицит гема и его метаболитов. При острой порфирии действуют, последовательно или параллельно, множественные механизмы, вызывая различные симптомы.

При всех видах острых порфирий во время атак моча приобретает характерный красный, розовый, или бурый цвет (возможно покраснение мочи при стоянии ее на свету в стеклянной банке), что связано с избыточным количеством порфобилина.

Острые порфирии — это редко встречающиеся заболевания. Средняя частота встречаемости в мире — 3,5 на 100 тысяч населения (в перерасчете на население Санкт-Петербурга это около 200 носителей гена).

Все острые порфирии, кроме плюмбопорфирии, имеют аутосомно-доминантное наследование с низкой пенетрантностью мутантного гена. Для острой интермиттирующей порфирии ген локализован и расшифрован. Он находится в длинном плече 11 хромосомы и состоит из 15 экзонов. Описано более 100 различных мутаций этого гена. Только 20% носителей гена имеют развернутую клиническую картину заболевания. Для ее развития необходимо воздействие провоцирующих факторов, которыми могут являться алкоголь, инфекции, низкоуглеводная диета, естественные гормональные перестройки (половое созревание, беременность, роды, колебание гормонального фона в соответствующие фазы менструального цикла), а также целый ряд лекарственных препаратов. Наиболее опасными являются барбитураты, сульфаниламиды, антидепрессанты, транквилизаторы, антигистаминные, антиконвульсанты, диуретики, синтетические эстрогены и прогестины и др. Еще около 100 препаратов из различных групп также могут спровоцировать атаку острой порфирии.

Клинически острые порфирии чаще проявляются атаками в виде совокупности следующих симптомов:

1. Острые боли в животе (без перитонеальных симптомов), имитирующие острую хирургическую патологию.

2. Красная или розовая моча (пигментурия).

3. Вегетативные расстройства в виде тахикардии, артериальной гипертензии, запоров, рвоты, нарушений функции уретрального сфинктера.

4. Мышечная слабость (обычно периферические парезы).

5. Психические расстройства в виде генерализованной тревоги, депрессии, психомоторного возбуждения, галлюцинаций, бредовых расстройств, делирия.

6. Эпилептиформные припадки.

7. Гипоталамическая дисфункция в виде центральной лихорадки, гипонатриемии.

Частота возникновения этих симптомов при различных неврологических синдромах представлена на рис. 1.

Вся эта симптоматика, включая боли в животе, является проявлением вегетативной и мотосенсорной полиневропатии, а также диффузноочагового поражения ЦНС. Кроме того, при атаках вариегатной и наследственной копропорфирии возможна кожная симптоматика в виде повышенной фоточувствительности, буллезных и эритематозных высыпаний, повышенной ранимости кожи. Однако в северных широтах кожные проявления встречаются гораздо реже (не более 50% случаев), чем в Южной Африке.

Вариабельность перечисленных симптомов значительна как по степени выраженности каждого из них, так и по возможному их сочетанию. Ни один из перечисленных симптомов сам по себе не является специфичным для порфирии и может встречаться при других заболеваниях, но сочетание этих симптомов должно настораживать в отношении возможности порфирии. Чаще острая порфирия проявляется как полисимптомное заболевание с острым началом. Однако возможны и более редкие клинические формы: олиго- или даже моносимптомные проявления (включая полиневропатию или эпилептические припадки и др.) с подострым и хроническим течением заболевания.

Полиневропатии при порфириях имеют ряд особенностей:

— Преобладание вегетативного компонента в начале атаки в виде выраженных жгучих болей в животе, пояснице, конечностях, кардиоваскулярных и гастроинтестинальных расстройств, дизурии, дисфункции сфинктера желчного пузыря.

— При утяжелении атаки присоединяется симметричная моторная полиневропатия, чаще с преимущественным поражением проксимальных отделов конечностей, а в дальнейшем и дыхательной мускулатуры с развитием дыхательной недостаточности. Реже встречается асимметричная или фокальная полиневропатия. Возможно вовлечение черепных нервов.

— Сенсорные расстройства могут сопровождать моторную невропатию, проявляясь участками парестезий, дизестезий, анестезий, которые часто не укладываются в какие-либо анатомические рамки. Характерно преобладание субъективных расстройств чувствительности над объективными и качественных над количественными.

— По данным электронейромиографии (ЭНМГ), выявляется аксонопатия или сочетание аксонопатии с миелинопатией.

— По данным патоморфологии, в первую очередь страдают короткие двигательные аксоны (в отличие от других дисметаболических аксонопатий, когда раньше поражаются длинные двигательные нервы).

— Полиневропатия обычно сочетается с пигментурией.

— На фоне полиневропатии могут появляться признаки центральных расстройств.

— Отмечаются необъяснимый лейкоцитоз, умеренное повышение уровней АЛТ, АСТ, ЛДГ, возможны дизэлектролитные нарушения.

— В цереброспинальной жидкости изменения не выявляются.

Кроме того, возможна хроническая психоневрологическая симптоматика в виде депрессии, тревоги, диссомнии, иллюзий, апато-абулических расстройств, деменции и т.д. Эти симптомы могут встречаться и при других психических заболеваниях, однако при порфириях чаще наблюдается лекарственная рефрактерность, циклоидные обострения на фоне menses или после приема алкоголя.

Повторяющиеся эпилептические припадки могут быть симптомом острой порфирии, при этом они не обязательно свидетельствуют об атаке порфирии. В случае если эпилептические припадки являются симптомами атаки порфирии, они сочетаются или им предшествуют один или несколько из нижеперечисленных симптомов: боли или дискомфорт в области живота, поясницы, конечностей, реже рвота, и т.д. Часто другие симптомы атаки порфирии отступают на второй план по сравнению с эпилептическими припадками, что затрудняет диагноз. При хроническом течении симптоматической порфирийной эпилепсии сочетание эпилептических припадков с вышеперечисленными симптомами необязательно. По данным литературы, эпилептические припадки могут встречаться примерно у 20% больных порфирией. При этом возможны припадки всех видов, однако чаще всего, это первично или вторично генерализованные судорожные тонико-клонические припадки.

Таким образом, в круг дифференциального диагноза с острыми порфириями должны быть включены целые группы неврологических синдромов.

1. Острые моторные полиневропатии (особенно в сочетании с выраженным болевым синдромом в области живота и конечностей, вегетативными расстройствами, психическими нарушениями, признаками вовлечения ЦНС, при необъяснимом лейкоцитозе и дизэлектролитемии).

2. Рецидивирующие моторные полиневропатии.

3. Торпидная эпилепсия.

4. Алкогольная эпилепсия.

5. Катамениальная и некоторые другие причинно обусловленные эпилепсии.

6. Энцефалопатии с ранней дементацией.

7. Атипичные сенсорные расстройства.

8. Вегетативно-сенсорные полиневропатии с болевым синдромом. Необходимость дифференциального диагноза продиктована тем, что больные с порфирией требуют специфического лечения и, главное, отмены целого ряда препаратов, способных усугубить атаку.

Смертность во время атаки очень высока (10-20%) и обычно связана с дыхательной недостаточностью и нарушениями ритма сердца.

При подозрении на атаку острой порфирии необходимо выполнить качественную реакцию с реактивом Эрлиха, чувствительную к повышению уровня порфобилиногена (ПБГ) мочи более чем в 5 раз выше нормы, что соответствует критериям атаки острой порфирии, и количественно определить уровень каждого порфирина в суточной моче. Повышенное содержание порфиринов позволяет поставить диагноз «острая порфирия». Нужно отметить, что у некоторых больных манифестной порфирией в фазе ремиссии и у 25% бессимптомных носителей мутантного гена также повышены в моче уровни порфиринов и их предшественников. Для уточнения типа порфирии во время ремиссии определяют активность ферментов синтеза гема в форменных элементах крови, в случаях острой интермиттирующей порфирии проводят ДНК-анализ. У родственников больных обязательно определяется активность ферментов эритроцитов и лимфоцитов, проводится ДНК-анализ.

Лечение атак острых порфирий должно быть максимально ранним и включает в/в инфузию Гема Аргината (Нормосанг, Leiras) в дозе 3 мг/кг в 100 мл физиологического раствора в течение 1-4 дней. При отсутствии препарата гема можно использовать большие дозы глюкозы — 500 г в сутки в/в, которая так же, как и гем, ингибирует синтезу аминолевулиновой кислоты (АЛК-синтеза).

По нашим данным, отмечается положительный эффект от проведения плазмафереза. Для лечения болевого синдрома используют опиаты, вегетативные расстройства купируются β-блокаторами. Большое значение имеет отказ от употребления потенциально опасных медикаментов, алкоголя, полноценное питание.

Порфирия — это тяжелое и, к сожалению, часто плохо диагностируемое заболевание. Однако своевременное распознавание и лечение острых порфирий позволяет снизить смертность в несколько раз, а также уменьшить степень инвалидизации больных.