Международный неврологический журнал 4(4) 2005

Вступление

Тот факт, что противоэпилептические препараты (ПЭП) часто назначают для профилактики или контроля эпилептической активности, может приводить к тому, что упускается из виду возможность развития нестандартной реакции на них. Сейчас существует много доказательств, показывающих, что в определенных ситуациях ПЭП могут действительно ухудшать контроль над приступами.

Противоположный эффект ПЭП на приступы у одного пациента или у группы пациентов предполагается в следующих случаях: 1) определенное увеличение частоты припадков выше «базового» уровня после назначения (или увеличение дозы) препарата, обратимое при его отмене или снижении дозы; 2) появление существенного ухудшающего эффекта данного препарата при специфическом типе приступов или специфическом типе эпилепсии; 3) идентификация специфических факторов (например ЭЭГ-характеристики), предсказывающих ухудшение состояния после назначения определенного препарата; 4) появление новых типов припадков или эпилептического статуса вскоре после назначения ПЭП.

В подробном обзоре (E. Perucca et al., 1998) мы предположили, что ухудшение припадков под действием ПЭП может подразделяться на две широкие патогенетические категории: 1) припадки как неспецифическое проявление превышения дозы или излишней полифармации (парадоксальная интоксикация); 2) припадки, развивающиеся вследствие предсказуемого нежелательного влияния специфических ПЭП на патогенез определенных типов припадков (избирательное ухудшение). Хотя данная классификация полезна в практике врача, существуют «темные» пятна там, где могут возникнуть сложности из-за индивидуальных особенностей организма пациента.

Парадоксальная интоксикация

Парадоксальная интоксикация — это состояние, при котором приступы участились или ухудшились в результате нарушения функции мозга, связанной с чрезмерной нагрузкой препаратом. Существует четкое доказательство того, что ПЭП могут продуцировать двухфазный ответ, вызывая улучшение состояния при терапевтических дозах и парадоксальное снижение эпилептического порога при высоких дозах. Были описаны учащение приступов и даже эпилептический статус (включая бессудорожный статус) в связи с умышленной или случайной острой передозировкой разными ПЭП, включая карбамазепин, фенобарбитал, вальпроат и тиагабин. Однако этот феномен нередок и при назначении терапевтических дозировок, когда у пациентов имеют место высокие концентрации препарата в сыворотке крови или комбинации слишком большого количества препаратов даже при относительно низких дозах.

Увеличение частоты приступов как проявление чрезмерной дозы препарата внутри терапевтического диапазона было показано в основном у фенитоина, и в некоторых случаях обнаружено, что данное учащение ассоциировано с изменением в паттерне приступа от типичных тонико-клонических судорог до приступов, при которых отмечается опистотоническая поза. Тогда как во многих работах увеличение частоты приступов было связано с другими симптомами токсичности фенитоина, включая нарушения ментальных изменений и мозжечково-стволовые симптомы, могут быть случаи, при которых ухудшение течения приступов является единственным симптомом токсичности препарата. Парадоксальная интоксикация была выявлена при использовании многих ПЭП. Чрезмерная доза тиагабина, например, вызывала ухудшение приступов и развитие бессудорожного эпилептического статуса. У вальпроата увеличение частоты приступов может быть ранним проявлением угрожающей гепатотоксичности, или это может быть признаком токсической энцефалопатии, часто сопровождающейся атаксией, сонливостью и гипераммониемией, и не обязательно связано с высоким уровнем препарата в крови.

Во многих случаях ухудшение приступов связано не с токсическим действием одного препарата, а с общей чрезмерной перегрузкой лекарствами вследствие агрессивной полипрагмации. На самом деле, нередко у пациентов при политерапии улучшается контроль над приступами, при уменьшении концентрации препарата. Общий процент случаев ухудшения течения приступов как проявления лекарственной токсичности неизвестен, но существуют данные, предполагающие, что важность этого феномена часто недооценивается. В ретроспективном исследовании, проведенном автором этой статьи у 81 пациента, поступившего в медицинский центр эпилепсии с клиническим диагнозом «интоксикация ПЭП», имело место парадоксальное ухудшение течения приступов.

Механизмы, играющие роль в снижении судорожного порога у пациентов, получающих избыточные дозы ПЭП, второй фармакодинамический эффект при высоких концентрациях препарата или депрессорный эффект на ингибиторные нейроны, что приводит к устранению ингибирования возбуждающих путей. ПЭП-индуцированное уменьшение порога возбудимости может быть важным механизмом в триггерной активации приступов у пациентов без токсичности. Дополнительные потенциальные препарат-специфические механизмы могут включать токсическое действие аммония в случае энцефалопатии вследствие действия кислоты или снижение порога судорожной готовности, обусловленное препарат-индуцированной гипонатриемией у ряда пациентов, принимавших карбамазепин или окскарбазепин.

Селективное (препарат-специфическое) ухудшение приступов

В то время как парадоксальная интоксикация является результатом чрезмерной нагрузки организма препаратом, селективное ухудшение в основном обусловлено назначением ПЭП, которое не соответствует типу приступов или эпилептическому синдрому у пациента.

При селективном ухудшении назначенное лекарство оказывает облегчающее действие на нейронные пути, приводящее к активации приступов. Этот парадоксальный эффект лучше всего понятен в случае увеличения вызванной препаратом ГАМК-трансмиссии. ГАМК-индуцированная гиперполяризация таламических нейронов, как известно, оказывает облегчающее действие на осцилляторную таламокортикальную активность (частично посредством стимуляции ГАМК-рецепторов), что приводит к пролонгированию разрядов спайк-волна: это легко могло бы расцениваться как ухудшающее влияние вигабатрина и тиагабина на животные модели абсансных приступов, так же как и у пациентов с некоторыми генерализованными эпилепсиями, особенно ассоциированными с абсансами и миоклоническими приступами. Для не-ГАМК-эргических ПЭП, и карбамазепина в особенности, механизмы, лежащие в основе ухудшения приступов, до конца неясны, однако известно, что ухудшение приступов, вызванное карбамазепином, может быть связано с замедлением фоновой активности. Фактически генерализованное замедление ЭЭГ-активности может быть выявлено с помощью таламокортикальной сети, ответственной за генерацию спайк-волн, и действие карбамазепина на эту сеть легко приводит к снижению общего порога судорожной готовности.

Свидетельства возможного вовлечения некоторых ПЭП в селективное ухудшение можно резюмировать следующим образом.

Карбамазепин. Карбамазепин — это ПЭП, часто усугубляющий судорожную активность, особенно у детей. Большинство статей отражает увеличение частоты типичных и атипичных абсансов и миоклонических приступов, но течение атонических и тонических приступов в то же время может также ухудшаться при приеме карбамазепина. Провокация этих приступов, особенно абсансных и миоклонических, также может быть у пациентов с эпилепсией, у которых никогда не было приступов такого типа в анамнезе. Карбамазепин может также провоцировать абсансный статус (включая повторяющиеся эпизоды резистентного абсансного статуса у пациентов с идиопатической генерализованной эпилепсией) и ухудшение течения инфантильных спазмов. Ухудшение течения других типов приступов, таких как тонико-клонические и парциальные, бывает очень редко, особенно если их рассматривать у огромного числа пациентов с такими типами приступов, у которых этот препарат успешно используется. К пациентам с высоким риском ухудшения течения приступов на фоне приема карбамазепина относятся дети со смешанным типом приступов, с абсансной эпилепсией, лобной симптоматической эпилепсией, синдромом Леннокса — Гасто и с тяжелой миоклонической эпилепсией. Пациенты с ювенильной миоклонической эпилепсией находятся в группе риска, особенно по поводу развития миоклонических и абсансных приступов и даже миоклонического статуса. Хотя обострение приступа намного чаще бывает у детей и подростков, чем у взрослых, рецидив отдаленных абсансных приступов или их появление de novo были показаны неоднократно и у взрослых. Другие факторы, которые могут предсказывать ухудшение или увеличение частоты абсансов, включают наличие билатеральных синхронных вспышек спайк-волны на 2,5-3 Гц до лечения, так же как ухудшение ЭЭГ эпилептиформных отклонений после лечения с особой тенденцией к появлению новых генерализованных вспышек спайк / полиспайк-волны. В исследовании D. Talwar и соавт. (1994), 11 (42%) из 26 детей, у которых ухудшение картины ЭЭГ наступило после назначения карбамазепина, вынуждены были прекратить лечение из-за обострения приступов.

В свете этих данных карбамазепин должен быть противопоказан пациентам с абсансной эпилепсией и детской или ювенильной миоклонической эпилепсией, хотя в исключительных случаях он может использоваться для купирования тонико-клонических судорог, неконтролируемых вальпроатом. Карбамазепин должен использоваться с осторожностью (если использоваться вообще) у пациентов со смешанными приступами, особенно при комбинации тонико-клонических, атонических, миоклонических и абсансных приступов, и / или генерализованной билатерильно-синхронной спайк-волновой активности на ЭЭГ.

Окскарбазепин. Так как тип действия окскарбазепина карбамазепина, то, такой же, как вероятнее всего, у него также имеются возможности индуцирования усугубления приступов. Предварительные свидетельства согласуются с этим предположением.

Фенитоин. Отмечено,что фенитоин может учащать абсансные приступы и миоклонические подергивания. Фенитоин также может быть причиной повторяющихся эпизодов резистентных абсансных статусов у пациентов с идиопатическими генерализованными эпилепсиями. В общем, усугубление приступов на фоне фенитоина похоже на таковое при приеме карбамазепина, хотя число наблюдений с вовлечением фенитоина намного меньше, чем описано таковых для карбамазепина.

Фенобарбитал. Фенобарбитал и другие барбитураты могут обострять абсансные приступы, особенно у пациентов с генерализованными идиопатическими эпилепсиями. Вовлечение барбитуратов в усугубление других типов приступов также нередко, хотя сообщалось об участии фенобарбитала в ухудшении эпилептического негативного миоклонуса у детей с мягкой роландической эпилепсией.

Бензодиазепины. Хотя бензодиазепины являются препаратами выбора при лечении эпилептического статуса, могут быть обстоятельства, при которых эти препараты могут вызывать парадоксальную активацию судорожной активности. У некоторых детей с синдромом Леннокса — Гасто внутривенная инъекция бензодиазепинов, таких как диазепам и нитразепам, может изредка запускать быстрое появление очень частых тонических приступов (каждые 1-2-минуты) вплоть до тонического статуса, связанного с диффузными ритмическими спайками на ЭЭГ. Неудачная попытка выяснить причину действия препарата при бензодиазепин-индуцированных тонических приступах может приводить к дальнейшему назначению данных препаратов и соответственно, к дальнейшему ухудшению состояния.

При пероральном использовании бензодиазепинов ухудшение течения приступов наступает реже. Однако было несколько сообщений из Японии по поводу тонико-клонических приступов или микроприступов после назначения бензодиазепинов, в основном клонезепама, у детей с West-синдромом.

Этосуксимид. У этосукцимида показана потенциальная способность усугублять тонико-клонические приступы у детей с абсансной эпилепсией, но нет четких свидетельств этого, и оценка данных усложняется тем, что появление тонико-клонических приступов у этих пациентов может быть частично связано с их основным заболеванием.

Габапентин. Габапентин усугубляет миоклонии у пациентов с парциальной или генерализованной эпилепсией, включая некоторых, у кого никогда раньше не было миоклонии. Однако во многих из описанных случаев эпилептическая природа миоклонии спорна. В ретроспективном исследовании у 13 из 104 обследованных пациентов с парциальной эпилепсией развивались миоклонии при лечении габапентином (Asconape J. et al., 2000). Хотя в контролируемых исследованиях у детей с абсансной эпилепсией габапентин при дозах до 19 мг/кг/сут. не обостряет абсансы, отмечено усугубление абсансов и миоклонических приступов в единственном случае у мальчика с синдромом Леннокса — Гасто.

Ламотриджин. Ламотриджин усугубляет тяжелую миоклоническую эпилепсию у детей. В тщательном исследовании у 17 (80%) из 21 детей с тяжелой миоклонической эпилепсией показано определенное ухудшение судорожных или миоклонических приступов, требующих прерывания лечения (R. Guerrini et al., 1998). У некоторых пациентов ухудшение было медленным и скрытым. В единичных случаях ламотриджин обусловливает усугубление миоклинических подергиваний у пациентов с эпилептической энцефалопатией и миоклонических эпилептических статусов у пациентов с синдромом Леннокса — Гасто. У некоторых из этих пациентов ухудшение встречалось при применении в высоких дозах или после повышения дозы и могло являться манифестацией парадоксальной интоксикации. Хотя ламотриджин успешно применялся у пациентов с ювенильной миоклонической эпилепсией, у некоторыхбольных из этой группы были приступы (особенно миоклонические подергивания), ухудшившиеся на фоне приема ламотриджина.

Тиагабин. Тиагабин может провоцировать бессудорожный эпилептический статус у пациентов с генерализованными эпилепсиями и реже у пациентов с парциальной эпилепсией. Из-за его ГАМК-эргического действия от тиагабина также можно ожидать обострение абсансов и, возможно, миоклонических приступов. Также были выявлены случаи тиагабин-индуцированного парциального эпилептического статуса, хотя даже в некоторых из них отмечалась несудорожная картина ЭЭГ. Возможность лекарственной энцефалопатии (более чем бессудорожного статуса) должна учитываться при дифференциальной диагностике у пациентов, получавших лечение тиагабином. У многих пациентов со статусом, индуцированным тиагабином, эпилептическая активность исчезает при уменьшении дозы препарата, увеличивая вероятность того, что статус представляет собой манифестацию парадоксальной интоксикации.

Вальпроевая кислота. Свидетельств, связывающих вальпроевую кислоту с селективным усугублением приступов, очень мало или совсем нет. Усугубление приступов вальпроатами — чаще манифестация интоксикации в контексте лекарственной энцефалопатии, иногда связанной с гипераммониемией, или как ранний признак угрожающей гепатотоксичности.

Вигабатрин. Вигабатрин может усугублять абсансные, тонические и миоклонические приступы. Хотя большинство случаев развивается у детей, взрослые также могут быть этому подвержены. В рандомизированном сравнительном исследовании у 100 взрослых с впервые выявленными парциальными или первично-генерализованными тонико-клоническими приступами миоклонические подергивания развивались у 14% пациентов, получавших вигабатрин по сравнению с 2% среди получавших карбамазепин. Парциальный или генерализованный эпилептический статус, индуцированный вигабатрином, был описан у нескольких пациентов с симптоматической генерализованной парциальной эпилепсией. Абсансный статус, вызванный вигабатрином, должен дифференцироваться от ступора, связанного с вигабатрин-индуцированной энцефалопатией.

Другие препараты. Обострение приступов наблюдалось изредка на фоне других новых ПЭП, включая леветирацетам, топирамат и фелбамат. В настоящее время нет достаточного количества данных, чтобы рассматривать эти препараты как причинные факторы.

Заключение

Учащение или усугубление приступов на фоне приема ПЭП не являются редкостью в клинической практике и часто могут быть результатом получения неадекватной дозы или назначения неадекватного препарата. По возможности — уход от полипрагмации, точная трактовка типа эпилептического синдрома и понимание того, что определенные ПЭП могут усугублять специфические синдромы, необходимы для уменьшения риска усугубления тяжести течения эпилепсии.