Международный неврологический журнал 4(4) 2005

Рациональное ведение эпилепсии у женщин должно учитывать множество определенных аспектов, связанных с полом, таких как соотношение риск / польза начальной терапии, выбор противоэпилептического препарата (ПЭП), дозировка препарата и др.

Побочные эффекты ПЭП у женщин

Некоторые ПЭП имеют косметические или репродуктивные побочные эффекты, которые могут влиять на выбор алгоритма лечения женщин с эпилепсией. Фенитоина, например, стараются избегать, особенно у девочек и молодых женщин, из-за его способности вызывать гирсутизм, огрубление черт лица, прыщи и гиперплазию половых губ. ПЭП, индуцирующие микросомальные ферменты печени, стимулируют метаболизм определенных половых гормонов, хотя клиническая значимость этих изменений обычно ограничена. Вальпроевая кислота может также влиять на гормональный обмен и вызывать неблагоприятные косметические изменения, наиболее заметные из которых — это потеря волос и увеличение веса. Вальпроевая кислота может также способствовать развитию поликистоза яичников, ановуляции и гиперандрогенизму, особенно у тучных женщин, хотя клиническая значимость этих нарушений была, вероятно, переоценена.

Взаимодействия с противозачаточными препаратами

Фенобарбитал, примидон, фенитоин, карбамазепин, окскарбазепин и фелбамат стимулируют метаболизм стероидных оральных контрацептивов и таким образом уменьшают эффективность противозачаточных препаратов. Есть данные о том, что топирамат индуцировал метаболизм стероидных противозачаточных средств, но их взаимодействие оказывается минимальным или отсутствует при дозировке топирамата 200 мг в сутки или меньше. Женщины, принимающие ферментиндуцирующие ПЭП, должны принимать оральные противозачаточные препараты, содержащие 50 мг этинилэстрадиола; если возникает кровотечение, доза этинилэстрадиола, возможно, должна быть увеличена до 75 или 100 мг. В то время как даже высокая доза препарата не гарантирует полную эффективность у этих женщин, риск развития беременности ниже по сравнению с барьерными методами, при которых вероятность развития беременности составляет 15-20%. Подкожное введение левоноргестреля не рекомендуется женщинам, принимающим ферментиндуцирующие ПЭП, тогда как эффективность внутриматочных чисто прогестогенных контрацептивов не рассматривается, так как их действие меняется под воздействием ферментов.

ПЭП, не влияющие на метаболизм оральных противозачаточных средств, включают вальпроевую кислоту, габапентин, ламотриджин, леветирацетам, тиагабин, зонисамид, прегабалин и вигабатрин. Между оральным противозачаточным средством и ламотриджином встречаются различные клинически важные типы взаимодействия: оральные противозачаточные средства могут стимулировать метаболизм ламотриджина и уменьшать на 40-65% его плазменную концентрацию, потенциально приводя к ухудшению контроля над эпилептическими приступами (в случаях, когда к проводимой терапии добавлен ламотриджин), или могут возникать токсические реакции в случаях, когда противозачаточное средство отменяется.

ПЭП при беременности: значение и риск

Беременность — это привилегия женщин. У женщин с эпилепсией, планирующих забеременеть, особое внимание должно уделяться оптимизации фармакологической терапии с целью поддержания ремиссии, уменьшения риска негативного воздействия самих приступов и ПЭП на эмбрион.

Последние проводимые исследования предполагают, что риск акушерских осложнений незначительно увеличен у женщин с эпилепсией. Кроме того, большинство женщин с эпилепсией не имеет никаких изменений в частоте приступов в течение беременности, хотя у небольшого процента имеется незначительное число приступов. Плазменные концентрации большинства ПЭП уменьшаются во время беременности, но решение увеличивать дозировку препарата должно приниматься, только когда изменение в уровнях препарата сыворотки связано с клиническим ухудшением.

Большое значение имеет риск врожденных аномалий у потомства женщин, принимающих ПЭП в первом триместре беременности. Существует мнение, что женщина с эпилепсией, принимающая ПЭП в течение первого триместра беременности, в 92-96% случаев может родить ребенка без уродств. Это сравнимо приблизительно с 98% подобных явлений в общей популяции.

Хотя в большей степени увеличенный риск врожденных аномалий приписан действию ПЭП, какой именно препарат является наиболее вредным для эмбриона, остается неясным. Хотя количество крупных сравнительных исследований относительно данного предмета в настоящее время недостаточно, доступные данные предполагают, что вальпроат, вероятно, является одним из самых тератогенных ПЭП, связываемых с различными типами врожденных аномалий, включая, в частности, 2%-ную распространенность аномалий развития нервной трубки (АРНТ). Риск вальпроатсвязанного АРНТ увеличивается с увеличением дозы препарата и пиковой концентрации препарата сыворотки. Предполагается, что по сравнению с другими ПЭП действие вальпроата может быть также связано с повышением частоты развития умственной задержки у детей, но эти предположения требуют дальнейшего подтверждения. Эмбриональные отклонения, особенно лицевые расщелины и врожденные сердечные пороки, были также связаны с фенитоином и барбитуратами. В последних исследованиях карбамазепин был связан с врожденными аномалиями, подобными описанным при фенитоине, но виды аномалий, связанных с карбамазепином, отличаются и включают 0,5-1,0%-ный риск развития АРНТ. В большинстве исследований использование ПЭП в политерапии влекло за собой больший риск развития аномалий по сравнению с монотерапией, и есть предварительное свидетельство того, что определенные комбинации препаратов (например, вальпроат, карбамазепин и фенобарбитал вместе) могут быть более вредными, чем другие.

Для более новых ПЭП информация о тератогенном риске все еще очень ограничена, и результаты исследований на животных, возможно, не всегда применимы к клинической ситуации. Ламотриджин, безусловно, наиболее глубоко изученный препарат относительно влияния на эмбрион у женщин с эпилепсией, принимающих ПЭП в течение беременности, и предварительные наблюдения указывают, что риск эмбриональных уродств после принятия ламотриджина ниже, чем после принятия вальпроата и, возможно, фенобарбитала. Важная дополнительная информация, вероятно, станет доступной в будущем, когда более всесторонние данные появятся в результате продолжающихся исследований при беременности, особенно двух исследований, проходящих в Северной Америке (NORAP), в Европе и в других частях мира (EURAP) соответственно. Все врачи должны активно участвовать в этих исследованиях, регистрируя пациентов, принимающих ПЭП, как только наступает беременность. Врачи, которые желают иметь больше информации относительно EURAP и контактный адрес, могут обратиться к вебсайту EURAP (www.EURAP.org).

Рекомендации к лечению

Самый важный шаг для снижения вероятности неблагоприятного исхода — это оптимизация лечения до беременности. Общие принципы должны включать обзор генетического риска, рекомендации по контрацепции и взаимодействию ПЭП с оральными противозачаточными средствами и информацию о тератогенном риске и методах пренатальной диагностики. Общее наблюдение семейного врача, эпилептолога, гинеколога, генетика и педиатра — существенный компонент всестороннего ведения беременности.

У женщин детородного возраста необходимо выбирать ПЭП, который будет контролировать приступы с наименьшим количеством побочных эффектов. Однако, если возможно, нужно избегать терапии вальпроатом, особенно у женщин с семейным анамнезом АРНТ (где карбамазепин также не рекомендуется использовать) и у тех, у кого возможен риск раннего завершения беременности; при этом эмбриональные аномалии должны выявляться пренатально. Если используется вальпроат, то следует принимать его в двух или трех разделенных ежедневных дозах, чтобы минимизировать колебания уровня препарата в сыворотке крови. Также, если возможно, следует избегать политерапии, женщина должна быть стабилизирована на самой низкой дозировке ПЭП, требуемой для контроля приступов. Особенно важно достижение контроля над генерализованными тонико-клоническими судорогами до наступления беременности, оптимизацию терапии желательно завершить за 6 месяцев до зачатия. Необходимо исключить курение и алкоголь.

Низкий уровень фолиевых кислот связан с развитием АРНТ, при этом некоторые ПЭП могут нарушать метаболизм фолиевой кислоты. Добавление фолиевой кислоты рекомендуется всем женщинам с эпилепсией, планирующим забеременеть, и должно быть продолжено до двенадцатой гестационной недели. Нет единого мнения об оптимальной дозировке фолиевой кислоты, но некоторые неврологи назначают 0,4 мг ежедневно. Большую дозу (4 мг/день) нужно назначать, если женщина ранее родила ребенка с АРНТ. Некоторые авторы рекомендуют ежедневную дозу 4 мг фолиевой кислоты также женщинам, принимающим вальпроат или карбамазепин. Хотя фолиевая кислота уменьшала риск развития АРНТ, в настоящее время нет доказательств, что это является также эффективным и в предотвращении АРНТ, вызванных ПЭП.

После зачатия пренатальная ультразвуковая диагностика (желательно, выполненная в специализированном центре) на 16-20-й неделе беременности может помочь в раннем выявлении аномалий типа волчьей пасти, сердечных пороков и АРНТ. Амниоцентез на 15-16-й неделе может назначаться пациенткам, принимающим вальпроат или карбамазепин, если существует повышенный риск развития АРНТ. Однако амниоцентез в небольшом проценте случаев может стимулировать аборт, и его использование уменьшилось по мере развития ультрасонографии (включая специализированные методики, такие как трансвагинальная ультрасонография).

Ультразвуковое обследование часто предлагается также на 33-34-й неделе для оценки внутриутробной задержки развития. Измерение сывороточной концентрации ПЭП может быть полезно как помощь в лечении, особенно учитывая, что в течение беременности происходят фармакокинетические изменения. Для небольшого количества препаратов, особенно фенитоина, связывание препарата с плазменными белками уменьшается в течение беременности, и по общей концентрации препарата в сыворотке может быть недооценена концентрация свободного, фармакологически активного препарата. Некоторые врачи рекомендуют, чтобы беременные женщины, принимающие ферментиндуцирующие ПЭП, также получали витамин К (10-20 мг) в течение последнего месяца беременности, чтобы уменьшить риск неонатального кровотечения. Также сложилось мнение, что витамин К (1 мг) внутримышечно нужно назначать новорожденному немедленно после рождения, в то время как ценность дальнейшей пероральной терапии с витамином К в течение первых 3 месяцев жизни спорна.

Поскольку сами эпилептические приступы могут неблагоприятно влиять на развитие эмбриона и вследствие того, что у большинства пациенток любые серьезные аномалии эмбрионального развития выявляются уже к тому времени, когда беременность диагностирована, изменения в терапии препарата в течение беременности не рекомендуются, если они не требуются в связи с изменением клинической картины. В тех случаях когда приступы нарастают в течение беременности, необходимо учитывать возможные изменения плазменной концентрации.

Послеродовый период и лактация

После родов эффективность лечения препаратами и, при необходимости, уровни препарата в сыворотке должны тщательно контролироваться, потому что уровни ПЭП в крови могут измениться после родов. У новорожденного необходимо проверять возможные остаточные эффекты ПЭП. В случае терапии барбитуратами и бензодиазепинами у новорожденного могут наблюдаться синдромы отмены, такие как раздражительность и трудности кормления. Большинство ПЭП выделяется в грудном молоке в ограниченных количествах, и их прием не является общим противопоказанием к кормлению грудью. Барбитураты, этосуксимид, ламотриджин и в меньшей степени карбамазепин и бензодиазепин могут достигать заметных концентраций в сыворотке у младенцев, получающих молоко матери, принимающей эту терапию. Хотя побочные эффекты при этом редко описывались и грудное кормление должно поощряться у этих матерей, тем не менее желательно тщательное клиническое наблюдение младенцев.