Международный неврологический журнал 4(4) 2005

Х-сцепленная адренолейкодистрофия (Х-АЛД) — пероксисомальное заболевание, связанное с накоплением в тканях и жидкостях организма насыщенных жирных кислот с очень длинной углеродной цепью (ЖКОДЦ). Традиционное мнение о редкости этого заболевания оказалось неверным. К концу 1996 г. в мире выявлено более 3 000 пациентов с Х-АЛД. В США и Нидерландах имеются институты по изучению X-АЛД.

Накопление ЖКОДЦ в липидах головного мозга и коре надпочечников у больных с Х-АЛД происходит постоянно. Доказано, что у подобных больных нарушено В-окисление ЖКОДЦ. Эти исследования позволили отнести Х-АЛД к новой нозологической группе заболеваний нервной системы — пероксисомальные болезни (ПОБ).

1. Группа ПОБ, обусловленных отсутствием или значительной недостаточностью пероксисом в печени:

— синдром Целльвегера, цереброгепаторенальный синдром;

— инфантильная форма болезни Рефсума;

— неонатальная адренолейкодистрофия;

— точечная остеохондродисплазия;

— амавроз Лебера;

— гиперпипеколовая ацидемия.

2. Группа ПОБ, обусловленных недостаточностью нескольких функций пероксисом, но при нормальном их количестве в печени:

— целльвегероподобный синдром;

— синдром недостаточности бифункционального белка;

— синдром псевдо-Целльвегера.

3. Группа ПОБ, обусловленных нарушением одной биологической функции и нормальным числом пероксисом в печени:

— Х-сцепленная адренолейкодистрофия мальчиков с тяжелой энцефалопатией;

— взрослая форма болезни Рефсума (полиневропатия, атаксия, пигментная дистрофия сетчатки);

— неонатальная псевдоадренолейкодистрофия;

— адренолейкомиелоневропатия взрослых;

— первичная гипероксиурия (тип 1);

— атипичная рибофлавинзависимая глутаровая ацидурия (тип 3);

— синдром Диггве — Мельхиора — Клаузена.

Пероксисомы — овальные образования (органеллы) клеток различных тканей и органов, содержащие 40 ферментов, играющих основную роль в обмене жирных кислот, холестерина, а также в метаболизме и глюконеогенезе. Пероксисомные ферменты защищают клетку от избытка перекиси водорода и осуществляют катаболические функции, включая декартирование фитановой кислоты, которая не должна быть в здоровом организме, но может поступать с пищей. Пероксисомный флавин, содержащий фермент ацил-СоА-оксидаза, играет существенную роль в процессе окисления именно жирных кислот в печени, почках, мозге, сердце, селезенке, надпочечниках.

Пероксисомы играют существенную роль в синтезе плазмалогенов фосфолипидов, в частности фосфатидилэтаноламина, а последний необходим для построения нервной ткани и предохранения ее от воздействия гипоксии, что в условиях нарушенной функции пероксисом приводит к слабоумию.

И все же окончательные механизмы повреждения нервной системы в связи с накоплением ЖКОДЦ остаются не раскрытыми. Аутопсия при церебральных формах Х-АЛД выявляет обширную перивентрикулярную демиелинизацию, более выраженную в затылочной области, а также периваскулярную лимфоцитарную инфильтрацию.

Клиническая картина Х-АЛД отличается разнообразием проявлений даже в пределах одной семьи. Наиболее частыми формами Х-АЛД являются церебральная, реже — адренолейкомиелоневропатия взрослых, которая развивается на третьем десятилетии жизни. Встречаются также неврологически асимптомные фенотипы Х-АЛД (20%) — с болезнью Адцисона или без нее.

Церебральная форма Х-АЛД обычно проявляется в детском возрасте и реже, имея аналогичное течение, встречается у подростков и взрослых. После короткого периода неспецифических симптомов (нарушение внимания и поведения, снижение успеваемости) развивается быстро нарастающая симптоматика (судорожные припадки, атаксия, утрата зрения, нарушение слуха, тетрапарез) и, наконец, апаллический синдром. Средний интервал от первых симптомов до перехода в вегетативное состояние составляет 1,9-2 года.

Нередко у больных АМНП ошибочно диагностируется подострый склерозирующий панэнцефалит, рассеянный склероз или наследственная параплегия Штрюмпеля.

С учетом данных о накоплении ЖКОДЦ в тканях и жидкостях организма больных с Х-АЛД для лечения этого заболевания предложена диета с ограничением животных жиров и включением в нее олеиновой кислоты, способной ингибировать биосинтез ЖКОДЦ. Широкое применение получила смесь глицеролтриолеата и глицеролтриэруктата, известная в литературе как «масло Лоренца». Смесь получила название по имени мальчика Lorenzo Odone, страдавшего X-АЛД, родители которого внесли большой вклад в разработку и внедрение в практику данной терапии. Ограничение в диете жиров и использование масла Лоренца у больных с Х-АЛД приводит к нормализации концентрации гексакозановой кислоты в плазме крови. Наиболее перспективным методом лечения Х‑АЛД в настоящее время является трансплантация костного мозга. Проявления надпочечниковой недостаточности при Х-АЛД успешно компенсируется адекватной заместительной стероидной терапией.

Приводим собственное наблюдение семейной формы X-АЛД, клиническая картина которой характеризовалась разнообразием проявлений. Мальчик М., 6,5 лет, поступил в клинику с жалобами на нарушение поведения, снижение зрения, слуха, нарушение походки. Ребенок родился от второй беременности, протекавшей с токсикозом первой половины, роды в срок стремительные, масса при рождении 3500,0.

С двухмесячного возраста отмечалась диффузная гиперпигментация. Развитие по возрасту, рано начал говорить.

На четвертом году жизни к проявлениям аддисонизма присоединилось нарушение внимания и поведения, ребенок стал агрессивным, начал терять навыки, снизились слух и зрение, появилась слабость в правых конечностях.

При обследовании: со стороны внутренних органов патологических изменений не выявлено. Обращает на себя внимание диффузная пигментация кожи по типу интенсивного загара (особенно локтей, колен, ягодиц).

В неврологическом статусе: слабость отведения глазных яблок с двух сторон, асимметрия носогубных складок, правосторонний гемипарез, в позе Ромберга пошатывание, пальценосовую пробу выполняет с промахиванием.

Общий анализ крови, мочи, биохимические показатели сыворотки крови в норме. Кортизол сыворотки крови — 92 нмоль/л (норма — 190-750), 17-ОКС суточной мочи — 5,8 (норма — 3,6-20,7). УЗИ надпочечников изменений не выявило. Острота зрения VOD — 0,5 VOS — 0,5; глазное дно без видимой патологии.

ЭЭГ — патологическая медленноволновая активность, исходящая из задних отделов мозга.

МРТ головного мозга: в белом веществе теменно-затылочной области с двух сторон, в мозолистом теле, а также в основании моста определяются множественные сливные очаги демиелинизации повышенного МР-сигнала.

Состояние мальчика ухудшалось: нарастала неврологическая симтоматика (атаксия, тетрапарез, грубые психические расстройства, полная утрата зрения и слуха, присоединились судорожные приступы), нарастала пигментация кожи. Назначенная терапия: диета, ДОКСА, ламиктал, масло Лоренца — 1 ложка х 3 раза в сутки. Масло Лоренца отец ребенка (по профессии врач-невролог) получил через христианскую миссию из США, из института по изучению адренолейкодистрофии. Отмечено улучшение в течение 3 мес. Однако позже участились эпилептические приступы, дезорганизация. Ребенок поступил в реанимационное отделение больницы, где при явлениях отека мозга наступила смерть.

Старший брат, 9 лет, со слов родителей считался здоровым ребенком. Однако при уточнении анамнеза установлено, что в течение последнего года мальчик трижды находился на лечении в реанимационном отделении в связи с приступами рвоты и тонико-клонических судорог, расценивавшимися как ацетонемические состояния. Ребенок госпитализирован на обследование в клинику.

При поступлении состояние мальчика удовлетворительное. Активен, охотно вступает в контакт, хорошо успевает в школе. Кожные покровы гиперпигментированы, особенно в области локтевых суставов и ягодичных складок. Увеличена мозговая часть черепа. Слабость отведения и конвергенции с двух сторон. Коленные рефлексы повышены. Статика и координация не нарушены. Со стороны внутренних органов патологических изменений не выявлено.

Общий анализ крови, биохимические показатели сыворотки крови в норме.

Кортизол сыворотки крови — 127 нмоль /л (норма — 190-750); 17-ОКС — 5,5 (норма — 3,6-20,4).

ЭЭГ-картирование: выраженная дезорганизация, стволовые пароксизмальные разряды, в височных отделах — пик-волна. Осмотр окулиста: острота зрения 1,0, среды и глазное дно в норме. Осмотр сурдолога: патологии слуха не выявлено.

МРТ головного мозга: на полученных томограммах в проекции белого вещества больших полушарий мозга, перивентрикулярно вокруг центральной части боковых желудочков в месте перехода в задние рога с вовлечением задних отделов мозолистого тела визуализируются сливные демиелинизирующие очаги гиперинтенсивного сигнала. В течение года мальчик получал ДОКСА, ламиктал, масло Лоренца.

В течение первых 6 месяцев отмечалась стабилизация процесса и улучшение состояния. Однако позже, несмотря на проводимую терапию, состояние мальчика ухудшалось: приступы тонико-клонических судорог стали частыми, приняли статусное течение, присоединились грубые психические расстройства. Умер в реанимационном отделении местной больницы от отека мозга.

Интервал от появления первых симптомов до смерти составил 2,5 года.

Семейный анамнез: отец здоров, мать здорова, однако обращает на себя внимание некоторая гиперпигментация кожных покровов у матери. У младшего брата матери в возрасте 22 лет установлен диагноз рассеянного склероза. Однако при личном осмотре выявлена выраженная гиперпигментация кожи с бронзовой окраской, атаксия, тетрапарез, степпаж. МРТ: идентичная картина, как была у племянников. Кортизол и 17-ОКС оказались низкими. Сделана ЭМГ: наряду с мышечными потенциалами (бедро), характеризующими спастику, при иследовании неврального потенциала — картина миелоневропатии. Нами поставлен диагноз «адренолейкомиелоневропатия (прогрессирующее течение) с тетрапарезом, атаксией». Диагноз PC снят. Рекомендовано: диета, ДОКСА, масло Лоренца.

Описанные случаи интересны тем, что представлена клиническая картина Х-АЛД с разнообразием проявлений в пределах одной семьи. Выраженная диффузная гиперпигментация, проявившаяся с первых месяцев жизни, не привлекла внимания врачей, наблюдавших за детьми. Близость изменений при МРТ при церебральном варианте Х‑АЛД и рассеянном склерозе привели к постановке ошибочного диагноза у дяди мальчиков. Впервые в Украине для лечения использовали масло Лоренца в сочетании с ламикталом и ДОКСА.

Нами констатировано, что чем раньше появляется гиперпигментация кожи, тем хуже прогноз. Кроме того, нами диагностирован подвид Х-АЛД (в частности, адренолейкомиелоневропатия) у дяди умерших мальчиков — болезнь, которая протекала с симптомами рассеянного склероза.

Таким образом, при наличии гиперпигментации кожи (особенно локтей, колен, ягодиц), эпилептического синдрома, большой потери интеллектуальной функции для исключения адренолейкодистрофии у детей необходимым является УЗИ надпочечников, определение уровня кортизола, 17-ОКС, МРТ головного мозга, ЭЭГ, генетическое обследование. Базисным в лечении адренолейкодистрофии является диета с ограничением продуктов, сокращающих доставку кислоты, длительное назначение ДОКСА, топамакса или ламиктала, масла Лоренца.