Журнал «Медицина неотложных состояний» 2 (41) 2012

Фібриляція передсердь (ФП) — одне з найбільш частих порушень серцевого ритму в клінічній практиці, що призводить до інвалідності. Третина пацієнтів, які госпіталізуються з приводу порушення ритму серця, мають ФП, даний вид аритмії погіршує прогноз виживання хворих [2, 7–9], тому необхідність лікування її не викликає сумнівів.

Поширеність ФП збільшується з віком. Так, у людей віком 40–50 років ФП зустрічається в 0,5 % населення, 50–60 років — в 1,0 %, 60–70 років — у 4,0 %, 70–80 років — у 8,0 %, 90 років і старше — у 14,0 %. Таким чином, поширеність ФП подвоюється кожне десятиліття після 55 років. У зв’язку зі старінням населення планети експерти ВООЗ припускають у найближче десятиліття зростання поширеності цієї патології [10].

Емболії у велике коло кровообігу при ФП відбуваються приблизно у 4–6 % пацієнтів щорічно [14]. При наявності у хворого ФП ризик розвитку інсульту підвищується в 5 разів, а смертність приблизно в 2 рази [11], ніж у людей із синусовим ритмом.

Досі діагностика і лікування ФП залишається серйозною і невирішеною проблемою, що підштовхує лікарів-практиків і дослідників на пошуки нових рішень у тактиці ведення пацієнтів із цим захворюванням. Незважаючи на величезний прогрес, у розумінні багатьох електрофізіологічних механізмів формування та підтримки даної аритмії на даний момент не існує універсального методу лікування ФП [5].

Наскільки буде успішною терапія ФП, залежить від захворювання, що лежить в основі даної аритмії [6]. Сьогодні як патогенетичні механізми розвитку ФП розглядаються гострі чи хронічні гемодинамічні, метаболічні і, що особливо становить інтерес, запальні стреси. Всі вони здатні привести до структурного ремоделювання передсердь, що надалі сприятиме розвитку та прогресуванню фібриляції передсердь. Можливість виникнення аритмії під дією медіаторів запалення стала основою цілого ряду досліджень, присвячених запальній теорії аритмогенезу [13, 25].

Результати, отримані морфологами, дали вагомий аргумент на користь цієї теорії. В осіб, які страждають від ідіопатичної фібриляції передсердь, при біопсії передсердь були виявлені запальні інфільтрати, некрози міоцитів і фіброз [25].

У 2001 році були опубліковані результати першого документального клінічного дослідження, яке продемонструвало високий рівень С-реактивного протеїну (СРП) у пацієнтів із фібриляцією передсердь порівняно з особами, які мають синусовий ритм [16].

Дані дослідження PROOF показали, що підвищений рівень С-реактивного протеїну має прогностичну роль щодо розвитку гіпертонічної хвороби (ГХ) в осіб віком понад 65 років. За результатами публікації китайських вчених (Crisps-3 study), СРП є незалежним предиктором розвитку артеріальної гіпертензії (АГ) в азіатській популяції. Ці дані підтверджують теорію запального механізму розвитку АГ [1]. Ці факти дозволяють припустити спільність патогенетичних механізмів ФП і артеріальної гіпертензії.

У деяких дослідженнях встановлено, що при підвищенні рівня цитокінів у плазмі крові, у першу чергу фактора некрозу пухлини, прогресує дисфункція міокарда [3, 4, 13].

Запальний процес складний і необхідний компонент організму, супутні зміни відбуваються в багатьох органах і системах, розташованих далеко від вогнища запалення [37].

У гострій фазі клітини імунної системи мігрують із місця ушкодження в певній послідовності — опосередковані цитокінами, білками гострої фази. Ці системні прояви є гострофазовою відповіддю як на негайні, так і на хронічні розлади. Під гострофазовою відповіддю розуміють неспецифічні фізіологічні та біохімічні процеси, що призводять до пошкодження тканин [26].

Цитокіни — це продуковані активованими клітинами невеликі інформаційні білково-пептидні фактори. Більшість цитокінів мають безліч джерел та місць прикладення, а також велику кількість функцій. Цитокіни, що виробляються у відповідь на запальний процес, стимулюють секрецію білків гострої фази. Взаємодіючи зі специфічним рецептором, що знаходиться на цитоплазматичній мембрані, цитокіни реалізують біологічний ефект на клітини. Цитокіни продукуються різними типами клітин, але найбільш важливими джерелами є макрофаги і моноцити, які перебувають у вогнищі запалення [37].

Гострофазові білки — речовини, концентрація яких зростає за наявності запальної агресії. Першим із білків гострої фази був описаний С-реактивний протеїн, названий так за його здатність преципітувати соматичний С-полісахарид Streptococcus pneumoniae, він виявився чутливим маркером системного запалення й пошкодження тканин [41].

Можливість розвитку ФП під дією запалення стала основою цілого ряду експериментів, присвячених інфламаторній теорії аритмогенезу.

Dernellis et al. [21] опублікували результати рандомізованого дослідження, що запропонували гіпотезу впливу протизапального лікування на рецидиви ФП у пацієнтів, терапія яких проводилася на ранньому етапі захворювання. Хворі, які отримували метилпреднізолон при першому епізоді ФП, мали менші значення СРП, при цьому у них легше відновлювався синусовий ритм. Отримана кореляція між рівнем СРП та успішною кардіоверсією.

Припущення про взаємозв’язок запалення і перебудови передсердь висловив Frustaci et al. [25]. Гістологічне дослідження міокарда передсердь 12 пацієнтів з ізольованою ФП, рефрактерною до антиаритмічної терапії, виявило наявність у них ділянок некрозу кардіоміоцитів, фіброзу, жирової інфільтрації, що може бути наслідком запалення. Подібні зміни були знайдені іншими дослідниками [31].

К. Kumagai et al. визначили активний периміокардит із запальною інфільтрацією, дегенерацією ліпідів і фіброзом у передсерді собак зі стійкою ФП [28]. Трохи пізніше Michael J. Mihm et al. продемонстрували доказ підвищеного фіброзу в міокарді передсердь пацієнтів з постійною формою ФП [30].

Stanley Nattel et al., вивчаючи електрофізіологічні процеси при ФП, встановили, що спрямованість хвиль re-entry залежить від структурних змін передсердь [33].

Залишається незрозумілим: запалення — це причина чи наслідок [13]? Обидва механізми можуть бути взаємозалежні — запалення не тільки відповідь на аритмію, але і безпосередній чинник цього процесу. Швидка активація передсердь може індуковуватись акумуляцією кальцію в кардіоміоцитах передсердь, а в деяких випадках — ініціацією апоптозу скорочувальних клітин передсердя [33]. Хоч роль запалення незрозуміла, «зміни, характерні для запальної реакції, можуть сприяти структурному ремоделюванню передсердь і збільшувати схильність до персистування ФП» [30]. З іншого боку, присутність системного запалення зі збільшенням рівня СРП може виступати тригером миготливої аритмії. СРП є медіатором і локального запалення, викликаючи активацію системи комплементу [15]. У свою чергу, стимуляція комплементарної системи локально та пошкодження клітин, що слідує за ним, сприяє системній запальній реакції [38, 39]. Крім того, СРП прикріплюється до фосфоліпіду, змушуючи фосфоліпідний компонент викликати пошкодження клітин [26], і тим самим сприяє мембранній дисфункції, інгібуючи іонний обмін у сарколемі клітин, що сприяє розвитку ФП [19]. Ці механізми описують взаємозв’язок між підвищенням показників запалення і розвитком аритмії.

Слідом за експериментальними роботами з’явився цілий ряд клінічних досліджень, присвячених ролі запалення в розвитку та підтримці фібриляції передсердь. Докази участі запального процесу в деяких формах ФП спочатку ґрунтувалися на зв’язку з високим відсотком (25–40 %) аритмії після операцій в умовах штучного кровообігу.

Bruins et al. повідомили, що рівень інтерлейкіну-6 значно зростає з максимальним значенням через 6 годин після операції. У другу фазу має місце підвищення СРП, що досягає піку на 2-й день після операції, і підвищення в комплексах «комплемент — СРП» на 2-й або 3-й день після операції. Розвиток надшлуночкових аритмій також досягає максимуму на 2–3-й день після операції [15].

Gaudino et al. [27] на генетичному рівні показали участь запалення в розвитку ФП, продемонстрували, що ген типу 174G/C інтерлейкіну-6 здатний змінювати інфламаторну відповідь під час оперативного втручання і впливає на формування аритмії. Ці докази вказують на важливий взаємозв’язок між генетичним поліморфізмом, запальною реакцією і розвитком ФП, підтверджуючи інфламаторну гіпотезу патогенезу аритмії.

M.K. Chung et al. показали збільшення рівня СРП у крові 131 пацієнта з різними варіантами аритмій. Рівень СРП був вірогідно вищим в пацієнтів із ФП порівняно з особами з синусовим ритмом, причому відзначена найбільша його концентрація при більш тривалій стійкій аритмії. Було припущено, що СРП може бути маркером запальних станів, сприяє підтримці аритмії, запускає механізм структурного або електричного ремоделювання передсердь [16].

У популяційних дослідженнях показано, що експресія СРП не тільки пов’язана з наявністю фібриляції передсердь, але також є незалежним предиктором ризику розвитку ФП [42, 43].

Хоч і передбачається існування взаємозв’язку між запаленням та фібриляцією передсердь, залишається неясним: що первинне — запалення чи аритмія?

Для відповіді на це питання N. Sata et al. [35] оцінювали маркери запалення до та після фармакологічної кардіоверсії у 15 пацієнтів із пароксизмальною ФП. Вчені виявили, що рівень СРП, інтерлейкіну-6 і ФНП значно вищі при фібриляції передсердь порівняно з контрольною групою і зберігається таким протягом 2 тижнів після відновлення синусового ритму. Таким чином, автори припустили, що запалення більшою мірою є причиною, ніж наслідком ФП.

Такі результати отримані і в інших дослідженнях [40]. Acevedo et al. обстежили 68 пацієнтів із ФП протягом 1 року і виявили, що протягом цього часу зберігається тенденція до підвищення рівня СРП більше при аритмії, ніж у групі порівняння [12].

M.K. Chung et al. виявили, що концентрація СРП вірогідно вища при персистуючій формі ФП, ніж при пароксизмальній формі [16]. Цей факт підтверджують і інші дослідження [12, 29]. Таким чином, автори припустили, що роль запалення найбільш значима у збереженні ФП.

Експерименти на тваринах показали, що рівень СРП передбачає виникнення ФП [32], і його висока концентрація з’являється незабаром після початку пароксизму аритмії [20]. Більше того, підвищення концентрації СРП, що визначається протягом часу госпіталізації, виявилося незалежним предиктором виникнення нападу ФП найближчим часом у пацієнтів із гострим коронарним синдромом [34].

На основі цих доказів можна зробити висновок, що запалення, ймовірно, є інтегральним показником як виникнення, так і підтримки ФП [24].

Однак не всі дослідження демонструють подібну предикторну цінність показників запалення. Conway et al. [17] оцінили концентрацію СРП, інтерлейкіну-6, ФНП, фібриногену, а також ступінь активації тромбоцитів і ендотеліальну дисфункцію у 54 пацієнтів. Рівень СРП показав предикторну значимість щодо відновлення синусового ритму, але в наступні 2 місяці прогностична цінність втратила свою силу. Інші вчені також не знайшли відмінності за показником СРП у пацієнтів із вдалою і невдалою кардіоверсією [18, 36].

J. Zarauza і співавт. спостерігали 42 пацієнтів з ізольованою ФП персистуючої форми, які піддалися кардіоверсії протягом місяця, у 43 % з них аритмія виникла знову. Виявилося, що ризик рецидиву пароксизму ФП значно вищий у пацієнтів із рівнем СРП понад 3 мг/л, причому він не залежить від розміру лівого передсердя і тривалості в анамнезі аритмії [36].

Є кілька досліджень, що вказують на відсутність зв’язку СРП та ФП. Так, J. Dernellis і M. Panaretou [22] визначали СРП і компоненти системи комплементу С3 і С4 у 1011 здорових осіб середнього віку, які спостерігаються протягом 4 років. Учені визначили, що високий рівень СРП корелює зі збільшенням С3 і С4. Однак регресійний аналіз із включенням С3 і С4 не показав прогностичну значимість СРП щодо розвитку ФП.

Американські вчені опублікували результати обстеження 173 пацієнтів із ФП, 121 хворий страждав від фібриляції передсердь без фонової патології, 52 — ФП на тлі АГ. Рівень СРП значимо не відрізнявся у групі хворих з ідіопатичною ФП порівняно зі здоровими, тоді як при ФП та АГ був значно вищим. Таким чином, можна припустити, що цей маркер системного запалення асоційований не з самої аритмією, а з тією серцево-судинною патологією, на тлі якої розвивається ФП [23].

Висновки

Таким чином, наявні на сьогоднішній день дані хоч і суперечливі, проте вказують на тенденцію збільшення маркерів запалення при ФП. Докази такі [24]:

1) епідеміологічні дослідження показують асоціативні зв’язки між показниками запалення й наявністю і/або ризиком розвитку ФП;

2) гістологічні дослідження демонструють інфламаторну інфільтрацію міокарда передсердь як на моделях тварин, так і в біоптатах, узятих у пацієнтів під час оперативних втручань;

3) глюкокортикоїди знижують рівень показників запалення в крові і запобігають рецидиву ФП;

4) маркери запалення корелюють з успішною кардіоверсією.

Все це дозволяє припустити, що показники запалення можуть бути факторами ризику виникнення й розвитку ФП. Докази участі ініціюючих агентів запалення в патогенезі ФП приведуть надалі до корекції лікувальної тактики ведення пацієнтів із даним видом аритмії.

Незважаючи на великі успіхи в розумінні багатьох електрофізіологічних механізмів формування та підтримки ФП, аритмія досі залишається серйозною і до кінця невирішеною проблемою для лікарів-практиків та дослідників.