Международный неврологический журнал 2(2) 2005

ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ

Частота возникновения обострений и сроки наступления инвалидности

— Данных о том, что какое-либо лечение влияет на отдаленные исходы рассеянного склероза (PC), не найдено.

— По данным двух рандомизированных контролируемых исследований (РКИ), применение ИФ-β-la у больных с впервые выявленным PC снижает риск повторного обострения.

— В 1-м систематическом обзоре РКИ показано, что при ремиттирующей форме PC применение ИФ-β-1а и ИФ-β-lb снижает частоту возникновения обострений и может отсрочить наступление инвалидности, обусловленной неврологическими расстройствами.

— В 2-х РКИ были получены противоречивые данные об эффективности ИФ-β при вторично прогредиентной форме PC.

— По данным систематического обзора РКИ, прием азатиоприна незначительно снижает частоту возникновения обострений PC.

— Результаты отдельных РКИ свидетельствуют об умеренной эффективности глатирамера ацетата, иммуноглобулина для в/в введения и метотрексата.

— Немногочисленные данные, полученные в ходе небольших РКИ, указывают на то, что в/в пульс-терапия митоксантроном улучшает исходы при злокачественном течении PC, когда польза лечения (снижение риска наступления тяжелой инвалидности) перевешивает его вред (побочные эффекты цитостатиков).

— Имеющихся данных недостаточно, чтобы судить о влиянии плазмафереза на выраженность тяжелых неврологических расстройств.

— Данных о влиянии терапии кортикостероидными препаратами (КСП) на отдаленные исходы PC не найдено.

УТОМЛЯЕМОСТЬ

В 1-м систематическом обзоре показано, что прием амантадина умеренно эффективен при утомляемости, связанной с PC, аналогичных данных в отношении пемолина не получено.

Имеющихся данных недостаточно, чтобы судить об эффективности поведенческой терапии и лечебной физкультуры (ЛФК) при утомляемости, связанной с PC.

СПАСТИЧНОСТЬ

Результаты 2-х РКИ свидетельствуют о том, что прием тизанидина уменьшает спастичность, связанную с PC.

Имеющихся данных недостаточно, чтобы судить об эффективности других препаратов для приема внутрь и физиотерапии при спастичности, связанной с PC.

По данным небольшого РКИ, интратекальное введение баклофена госпитализированным больным эффективно при спастичности, устойчивой к терапии препаратами для приема внутрь.

В 1-м краткосрочном РКИ получено небольшое количество данных, согласно которым ботулинический токсин по сравнению с плацебо уменьшает спастичность мышц, приводящих бедро, при PC.

КОМПЛЕКСНАЯ РЕАБИЛИТАЦИЯ

Небольшое количество данных из 2 РКИ свидетельствует о том, что 3-4-недельная комплексная реабилитация госпитализированных больных способствует кратковременному улучшению, однако данных о ее влиянии на выраженность неврологических расстройств не найдено. Продолжительность сохранения благоприятного эффекта не установлена.

В 1-м небольшом РКИ было показано, что длительная реабилитация в амбулаторных условиях снижает частоту возникновения симптомов PC и утомляемость.

ОПРЕДЕЛЕНИЕ/ХАРАКТЕРИСТИКА ЗАБОЛЕВАНИЯ. Рассеянный склероз (PC) — хроническое демиелинизирующее заболевание центральной нервной системы (ЦНС). Для подтверждения диагноза необходимо выявить очаги поражения, которые возникли в разное время в разных отделах ЦНС, и исключить другие заболевания, имеющие сходную клиническую картину. Существует три формы PC: ремиттирующая (чередование обострений и ремиссий), первично прогредиентная (постоянное прогрессирование неврологических расстройств отмечается с самого начала болезни) и вторично прогредиентная (постоянное нарастание неврологических расстройств возникает позднее).

ЗАБОЛЕВАЕМОСТЬ/РАСПРОСТРАНЕННОСТЬ. Заболеваемость колеблется в зависимости от географической зоны и расы, чаще болеют лица европеоидной расы в странах умеренного пояса [1]. В Европе и Америке распространенность PC составляет 1 на 800, ежегодная заболеваемость — 2-10 на 100 000 населения. PC — самая частая среди неврологических расстройств причина инвалидности у молодых. Болезнь может начаться в любом возрасте, пик заболеваемости приходится на 20-40 лет [2].

ЭТИОЛОГИЯ/ФАКТОРЫ РИСКА. Причина неизвестна. Предполагается, что PC — аутоиммунное заболевание ЦНС, которое развивается в результате воздействий факторов окружающей среды у лиц с генетической предрасположенностью. В настоящее время PC считается единым заболеванием с несколькими клиническими формами, однако существует мнение, согласно которому это ряд отдельных родственных болезней с разными иммунологическими, патогенетическими и генетическими особенностями [1, 3].

ПРОГНОЗ. У 90% больных наблюдается ремиттирующая форма PC, а у 10% — первично прогредиентная. Иногда на протяжении многих лет болезнь протекает относительно доброкачественно, однако в большинстве случаев развивается вторично прогредиентная форма (обычно через 6-10 лет после возникновения первых симптомов). За исключением небольшой части больных со злокачественным течением PC, ожидаемая продолжительность жизни достаточно велика, после установления диагноза больные часто живут более 30-ти лет.

ЦЕЛИ ЛЕЧЕНИЯ. Предотвратить или отсрочить наступление инвалидности, улучшить повседневную активность, уменьшить выраженность спастичности, предотвратить развитие осложнений (контрактуры, пролежни), улучшить качество жизни.

КЛИНИЧЕСКИЕ ИСХОДЫ/КРИТЕРИИ ОЦЕНКИ. Инвалидность, связанная с неврологическими расстройствами, выраженность спастичности и утомляемости, общее физическое и психическое состояние, частота обострений, качество жизни. Инвалидность, связанная с неврологическими расстройствами: в клинических испытаниях этот показатель обычно оценивают с помощью расширенной шкалы инвалидности EDSS (Expanded Disability Status Scale) с диапазоном значений от 0 (отсутствие инвалидности) до 10-ти (смерть от PC) баллов и шагом в 0,5 балла [4]. Низкая оценка (от 0 до 4-х баллов) отражает наличие характерных неврологических изменений и инвалидности, высокая — снижение способности к самостоятельному передвижению (от 4-х до 7-ми баллов), поражение верхних конечностей и нарушение функции продолговатого мозга (от 7-ми до 9,5 баллов). Шкала нелинейная и имеет ряд недостатков, не позволяет оценить незначительные изменения состояния и не учитывает другие симптомы, помимо неврологических. Существует ряд тестов, с помощью которых оценивается время, необходимое для выполнения тех или иных движений, дозированная ходьба на короткую дистанцию, тест с 9-ю колышками (испытуемый должен расположить колышки в соответствующих отверстиях) и тест с перемещением фишек внутри коробки. Стойкое прогрессирование болезни: признаки обострения или прогрессирования PC сохраняются в течение длительного времени (более 3-6 мес). Спастичность: для оценки этого показателя применяются разные методы. Чаще всего используют шкалу Ashworth (шкала оценки мышечного тонуса) с диапазоном значений от 0 до 4-х баллов (0 баллов соответствует нормальному тонусу, 4 балла — выраженной спастичности). Другие методы оценки спастичности включают физикальное и нейрофизиологическое обследование, а также оценку самими больными. Общее состояние: для оценки этого показателя использовались несколько специальных шкал, однако они не нашли широкого применения [5].

МЕТОДЫ ПОИСКА И ОЦЕНКИ ДАННЫХ. Поиск и критическую оценку данных проводили в соответствии со стандартами подготовки Clinical Evidence в ноябре 2001 г. Рассматривали только те испытания, в которых оценивались клинически значимые исходы (инвалидность, частота обострений, выраженность симптомов PC) и стандартные методы медикаментозного лечения.

КЛИНИЧЕСКИЙ ВОПРОС

Каковы эффективность и безопасность методов лечения, направленных на снижение частоты обострений и замедление развития инвалидности?

ВМЕШАТЕЛЬСТВО:
применение интерферонов β-la и β-1b

По данным 2 РКИ, применение ИФ-β-1а у больных с впервые выявленным PC снижает риск возникновения повторного обострения. В 1-м систематическом обзоре показано, что при ремиттирующей форме PC применение ИФ-β-la и ИФ-β-lb в течение 2-х лет по сравнению с плацебо снижает частоту возникновения обострений и может отсрочить наступление инвалидности, обусловленной неврологическими расстройствами. В 2 РКИ получены противоречивые данные об эффективности ИФ-β-la и ИФ-β-lb при вторично прогредиентной форме PC. Данных о влиянии терапии ИФ-β на отдаленные исходы и качество жизни недостаточно.

ПРЕИМУЩЕСТВА. Преимущества. При впервые выявленном PC: найдены 2 плацебо-контролируемых РКИ, в которых оценивалась эффективность ИФ-β-la у больных с впервые выявленным бессимптомным PC, подтвержденным с помощью магнитно-резонансной томографии [6, 7]. В обоих РКИ было показано, что применение ИФ-β-1а по сравнению с плацебо снижает риск возникновения повторного обострения и, следовательно, установку окончательного диагноза PC (первое РКИ: 383 больных, доза ИФ-β-1а 30 мкг/нед. в/м; отношение риска возникновения обострения в группе интерферона по сравнению с группой плацебо составило 0,56 при 95% ДИ от 0,38 до 0,81 [6]; второе РКИ: 308 больных, доза ИФ-β-1а 22 мкг/нед. п/к; ОШ=0,61 при 95% ДИ от 0,37 до 0,99 [7]). Ремиттирующая форма PC: обнаружен 1 систематический обзор (поиск данных в 2000 г., 1215 больных), в который были включены 7 РКИ, в которых оценивалась эффективность ИФ-β-1а и ИФ-β-lb по сравнению с плацебо у больных с активным (2 рецидива в течение предыдущих 2-3-х лет) ремиттирующим PC [8]. Было отмечено, что через 2 года лечения ИФ-β снижается риск возникновения обострений и замедляется прогрессирование болезни (3 РКИ, 919 больных; ОР возникновения обострения составил 0,80 при 95% ДИ от 0,73 до 0,88; ОР прогрессирования болезни, определяемого как увеличение оценки по шкале EDSS на 1 балл, сохраняющееся в течение 3-6 мес., составил 0,69 при 95% ДИ от 0,55 до 0,87). Однако при анализе данных исходя из допущения, что все больные получали назначенное лечение, и что у всех больных, которые досрочно выбыли из исследования, болезнь прогрессировала, данные о замедлении прогрессирования PC оказались статистически незначимыми. Вторично прогредиентная форма PC: найдены 2 РКИ [9, 10]. В первом РКИ (718 больных с вторично прогредиентной формой PC и показателем инвалидности по шкале EDSS от 3 до 6,5 балла) сравнивалась эффективность п/к введения ИФ-β-1b (по 8 млн ME через день) и плацебо [9]. Средняя продолжительность наблюдения составила 30 мес. Показано, что среднее время до начала стойкого прогрессирования неврологических расстройств, приводящих к инвалидности (оценивавшихся по шкале EDSS) в группе лечения 1 увеличилось на 9-12 мес. (ОШ=0,65 при 95% ДИ от 0,52 до 0,83; ЧБНЛ = 13 при 95% ДИ от 8-ми до 49-ти). Эффективность лечения не зависела от исходного показателя инвалидности по шкале EDSS. В обеих группах из исследования выбыло большое количество больных (27% в группе плацебо и 25% в группе ИФ); о влиянии лечения на качество жизни не сообщалось. Во втором РКИ (618 больных) сравнивали п/к введение ИФ-β-1а (22 или 44 мкг 3 раза в неделю) и плацебо. Статистически значимых различий между группами по показателям прогрессирования неврологических расстройств, приводящих к инвалидности, не отмечено. Однако применение ИФ-β-la по сравнению с плацебо снижало риск рецидивов (отношение риска прогрессирования неврологических расстройств составило 0,83 при 95% ДИ от 0,65 до 1,07; вероятность возникновения рецидива в течение 1 года составила 50 и 71% 1 соотв.; р<0,001).

НЕДОСТАТКИ. О развитии тяжелых побочных эффектов в упомянутых испытаниях не сообщалось [9, 11-13]. Легкие и умеренные побочные эффекты включали гриппоподобные симптомы (50% больных), лейкопению и бессимптомное повышение уровня трансаминаз. При п/к введении ИФ у 80% больных возникла местная реакция.

КОММЕНТАРИЙ. Отсутствует.

ВМЕШАТЕЛЬСТВО:
применение глатирамера ацетата

В 1 РКИ на фоне лечения глатирамера ацетатом было показано умеренное повышение доли больных с ремиссией продолжительностью более 2-х лет при неизменном уровне инвалидности.

ПРЕИМУЩЕСТВА. Систематических обзоров по данному вопросу не обнаружено.

Ремиттирующая форма PC: найдено 1 РКИ (251 больной с показателем инвалидности по шкале EDSS от 0 до 5 баллов), в котором сравнивалась эффективность применения глатирамера ацетата (по 20 мг/сут.) и плацебо, через 2 года в основной группе отмечено статистически значимое снижение частоты обострений (САР=29%, р=0,007). Статистически значимых различий в изменении показателя инвалидности не выявлено [14]. Вторично прогредиентная форма PC: крупномасштабных методологически строгих РКИ по данному вопросу не найдено.

НЕДОСТАТКИ. Глатирамера ацетат, по-видимому, хорошо переносится больными. О развитии побочных эффектов, не требующих лечения и длящихся не более 30 мин (покраснение кожи, затруднение дыхания, тревога), сообщали 15% больных из группы лечения (подобные реакции повторялись до 7 раз) [14].

КОММЕНТАРИЙ. Отсутствует.

ВМЕШАТЕЛЬСТВО:
внутривенное введение иммуноглобулина

Результаты 1 РКИ указывают на то, что при ремиттирующей форме PC ежемесячное в/в введение иммуноглобулина снижает риск наступления инвалидности в большей степени, чем применение плацебо.

ПРЕИМУЩЕСТВА: Систематических обзоров по данному вопросу не обнаружено.

Ремиттирующая форма PC: найдено 1 РКИ (150 больных), в котором сравнивалась эффективность иммуноглобулина для в/в введения (по 0,2 г/кг/мес.) и плацебо [15]. Средняя продолжительность лечения составила 21 мес., максимальная — 24 мес. В конце РКИ показатель инвалидности по шкале EDSS в основной группе снизился (разница составила -0,23 балла при 95% ДИ от -0,43 до -0,03 балла), а в группе плацебо статистически значимого изменения этого показателя не выявлено (разница составила 0,12 балла при 95% ДИ от -0,13 до 0,37 балла). В статье не сообщалось о скорости перехода PC в стадию стойкого прогрессирования и развития инвалидности. Вторично прогредиентная форма PC: крупномасштабных методологически строгих РКИ по данному вопросу не найдено.

НЕДОСТАТКИ: О тяжелых побочных эффектах в указанных исследованиях не сообщалось [15], однако известно, что в/в введение высоких доз иммуноглобулина может вызвать асептический менингит и ряд других тяжелых системных реакций [16].

КОММЕНТАРИЙ. Отсутствует.

ВМЕШАТЕЛЬСТВО:
применение азатиоприна

В систематическом обзоре РКИ было показано, что применение азатиоприна умеренно снижает частоту обострений PC, однако не оказывает статистически значимого влияния на показатель инвалидности.

ПРЕИМУЩЕСТВА. Обнаружен 1 систематический обзор (поиск данных в 1989 г., 7 РКИ, 793 больных с ремиттирующей и прогредиентной формами PC) [17]. По сравнению с плацебо или отсутствием лечения через 2 года в группе азатиоприна отмечалось снижение частоты обострений PC (ОШ=2,04 при 95% ДИ от 1,42 до 2,93). Статистически значимых изменений показателя инвалидности по шкале EDSS не выявлено (среднее изменение составило -0,22 балла при 95% ДИ от -0,43 до 0,003 балла).

НЕДОСТАТКИ. Примерно у 10% больных отмечалась непереносимость терапевтических доз азатиоприна, побочные эффекты которого хорошо известны и включают гепатотоксическое действие и угнетение костномозгового кроветворения [17]. Предполагается также, что в отдаленном периоде увеличивается риск развития злокачественных новообразований [18]. По данным крупномасштабного РКИ, частота выбывания больных в группах азатиоприна и плацебо через 1 год составила 21 и 12% соотв. [18].

КОММЕНТАРИИ. Методика проведения РКИ, в которых оценивается эффективность применения лекарственных препаратов при PC, за последнее десятилетие существенно изменилась, что затрудняет сравнение с результатами более ранних исследований. В РКИ, включенных в данный обзор, участвовали больные с различными формами PC и использовались разные диагностические критерии обострения этого заболевания [19].

ВМЕШАТЕЛЬСТВО:
применение метотрексата

В 1-м небольшом РКИ были получены малоубедительные данные о том, что еженедельное применение метотрексата в низких дозах может незначительно замедлить прогрессирование PC при вторично прогредиентной форме заболевания.

ПРЕИМУЩЕСТВА: Систематических обзоров по данному вопросу не обнаружено. Найдено 1 РКИ (60 больных с первично или вторично прогредиентной формой PC), в котором сравнивалась эффективность метотрексата в низких дозах (7,5 мг) и плацебо [20]. Применение метотрексата снижало риск прогрессирования болезни (САР = 31%, р=0,01), который оценивался с помощью комбинированного показателя (показатель инвалидности по шкале EDSS, способность к самостоятельному передвижению, результаты теста с колышками и теста с фишками).

НЕДОСТАТКИ: О развитии тяжелых побочных эффектов не сообщалось. Однако известно, что при лечении метотрексатом в низких дозах возможно поражение печени и угнетение костномозгового кроветворения. Поэтому необходимы регулярные обследования [20].

КОММЕНТАРИИ. Критерии оценки, используемые в данном испытании, отражают в основном функцию верхних конечностей [20]. В испытаниях других препаратов комбинированные критерии оценки не использовались, что затрудняет сравнение результатов. Значения ОР неэффективности лечения не приведены.

ВМЕШАТЕЛЬСТВО:
применение митоксантрона

Немногочисленные данные небольших РКИ указывают на то, что в/в пульс-терапия митоксантроном улучшает исходы при злокачественном течении PC, когда польза лечения (снижение риска наступления инвалидности) перевешивает его вред (побочные эффекты цитостатиков).

ПРЕИМУЩЕСТВА: Систематических обзоров по данному вопросу не найдено. В ряде небольших РКИ оценивалась эффективность применения митоксантрона при PC, были получены как положительные, так и нулевые результаты. В одном открытом РКИ (42 больных со злокачественным течением PC) сравнивалась эффективность ежемесячного в/в введения митоксантрона (по 20 мг) в сочетании с метилпреднизолоном (по 1 г) в течение 6‑ти мес. и монотерапии метилпреднизолоном [21]. В группе комбинированной терапии отмечены статистически значимое снижение активности заболевания (которая оценивалась по данным магнитно-резонансной томографии) и уменьшение числя обострений (3,0 и 0,7 в год соотв., р<0,01).

НЕДОСТАТКИ: Наиболее опасный побочный эффект митоксантрона (кардиотоксический) зависит от дозы препарата. В указанных РКИ применялись низкие дозы митоксантрона, поэтому данный побочный эффект наблюдался редко. Часто отмечалось возникновение лейкопении, тошноты и аменореи [22].

КОММЕНТАРИЙ. Недавно завершено более крупное слепое РКИ митоксантрона [Н. Ford, личный контакт, 2002].

КЛИНИЧЕСКИЙ ВОПРОС

Каковы эффективность и безопасность лечения, применяемого при обострениях?

ВМЕШАТЕЛЬСТВО:
применение кортикостероидных препаратов и кортикотропина

В 1 систематическом обзоре РКИ было показано, что по сравнению с плацебо применение КСП и кортикотропина в период обострения PC улучшает исходы через непродолжительный период времени. Оптимальные дозы, способы введения препаратов и продолжительность лечения остаются неясными.

Преимущества: Обнаружен 1 систематический обзор (поиск данных в 1999 г., 377 больных с обострением PC; 4 РКИ метилпреднизолона, 2 РКИ кортикотропина по сравнению с плацебо) [23]. В систематическом обзоре показано, что применение метилпреднизолона и кортикотропина снижает риск ухудшения состояния больного в течение первых 5 нед. лечения (ОШ=0,37 при 95% ДИ от 0,24 до 0,57). Статистически значимых различий в эффективности кратковременного (5 сут.) и более длительного (15 сут.) лечения метилпреднизолоном не обнаружено. По данным одного из включенных в обзор РКИ, через 1 год группы, получавшие пероральный метилпреднизолон и плацебо, не различались по частоте возникновения новых обострений и частоте развития приводящих к инвалидности неврологических расстройств [23].

Недостатки. По сравнению с плацебо прием высоких доз метилпреднизолона сопровождался статистически значимым увеличением риска развития желудочно-кишечных и психических расстройств. У больных, получавших кортикотропин, по сравнению с теми, кто получал плацебо, чаще увеличивалась масса тела и возникали отеки.

Комментарий. Отсутствует.

ВМЕШАТЕЛЬСТВО: плазмаферез

Имеющихся данных недостаточно, чтобы судить об эффективности плазмафереза при обострениях демиелинизирующих заболеваний, не поддающихся лечению в/в введением КСП.

ПРЕИМУЩЕСТВА: Систематических обзоров по данной тематике не найдено. Выявлено 1 двойное слепое перекрестное РКИ, в котором сравнивалась эффективность плазмафереза и его имитации при обострениях PC (12 больных) или других демиелинизирующих заболеваний (10 больных), не поддающихся лечению в/в введением КСП [24]. В основной группе по сравнению с контрольной чаше наблюдалась положительная неврологическая динамика с частичным восстановлением способности к самообслуживанию (8 из 19-ти, или 49%, и 1 из 17-ти, или 6%, больных соотв, ПАР=36 при 95% ДИ от 1 до 81%, ОР=7,2 при 95% ДИ от 1,2 до 15, ЧБНЛ=3 при 95% ДИ от 1 до 68).

НЕДОСТАТКИ: В данном РКИ не сообщалось о развитии тяжелых осложнений [24].

КОММЕНТАРИЙ. На момент рандомизации у всех больных обострение процесса возникло в течение предшествующих 3 мес., а в/в введение стандартных доз КСП оказалось неэффективным. РКИ было слишком небольшим, а тема слишком сложна для того, чтобы на основании полученных результатов сделать какие-либо определенные выводы; для этого необходимо проводить дальнейшие исследования.

КЛИНИЧЕСКИЙ ВОПРОС

Каковы эффективность и безопасность лечения, направленного на снижение утомляемости при рассеянном склерозе?

ВМЕШАТЕЛЬСТВО:
прием амантадина и пемолина

В 1-м систематическом обзоре показано, что прием амантадина умеренно эффективен при утомляемости, связанной с PC. Как в этом, так и в небольшом перекрестном РКИ аналогичных данных в отношении пемолина не получено.

Преимущества. Найден 1 систематический обзор (поиск данных в 1999 г.), в котором оценивалась эффективность амантадина и пемолина [25]. Амантадин: в обзор были включены 1 параллельное и 2 перекрестных РКИ (236 больных с PC). Во всех РКИ отмечена умеренная эффективность амантадина по сравнению с плацебо [25]. Пемолин: в обзор были включены 1 параллельное и 1 перекрестное РКИ (126 больных), согласно которым пемолин не имеет статистически значимого преимущества перед плацебо (утомляемость оценивалась самими больными) [25].

Недостатки. По данным систематического обзора, прием пемолина чаще, чем плацебо, вызывает побочные эффекты (нарушения сна, тошноту, рвоту, изменения настроения, сердцебиение, раздражительность, бессонницу и потерю аппетита).

Комментарий. Во всех РКИ не исключено наличие систематических ошибок, связанных с отсутствием четких данных о процедуре рандомизации и применении слепого метода, выбыванием больных из исследования и трудностями интерпретации данных перекрестных РКИ.

ВМЕШАТЕЛЬСТВО:
поведенческая терапия

Данных об эффективности поведенческой терапии при утомляемости, связанной с PC, недостаточно.

Преимущества. Систематических обзоров или РКИ по данному вопросу не найдено.

Недостатки. О недостатках данного метода не сообщалось.

Комментарий. Отсутствует.

ВМЕШАТЕЛЬСТВО:
лечебная физкультура

Данных об эффективности ЛФК при утомляемости, связанной с PC, недостаточно.

ПРЕИМУЩЕСТВА: Систематических обзоров по данному вопросу не обнаружено. Найдено 1 РКИ (46 больных с показателем инвалидности по шкале EDSS от 0 до 6 баллов), в котором сравнивалась эффективность выполнения аэробных физических упражнений в течение 15 нед. и их отсутствия [26]. В группе ЛФК через 10 нед. было отмечено статистически значимое снижение показателя по шкале умственной и физической утомляемости, однако после завершения программы ЛФК этот эффект не сохранился. Показатели по отдельной шкале физической утомляемости в обеих группах за время лечения не изменились. Было отмечено улучшение эмоционального состояния и качества жизни.

НЕДОСТАТКИ. О недостатках данного метода не сообщалось.

КОММЕНТАРИЙ. При умеренных неврологических расстройствах или выраженной утомляемости больным может быть трудно полностью выполнять программу аэробных физических упражнений.

КЛИНИЧЕСКИЙ ВОПРОС

Каковы эффективность и безопасность лече-ния, направленного на снижение спастичности?

ВМЕШАТЕЛЬСТВО: физиотерапия

В 1-м небольшом РКИ было показано, что проведение физиотерапии 2 раза в неделю в течение 8-ми нед. улучшает способность к самостоятельному передвижению и самочувствие больных на короткий срок. В предшествующих РКИ были получены отрицательные или неопределенные результаты.

Преимущества Систематических обзоров по данному вопросу не найдено. В 1-м слепом перекрестном РКИ (40 больных) сравнивали физиотерапию, проводимую в условиях стационара или на дому (2 раза в неделю по 45 мин в течение 8-ми нед.) и отсутствие этого вмешательства. В группе физиотерапии было отмечено улучшение способности больных к самостоятельному передвижению (увеличение индекса подвижности Ривермида на 1,4-1,5 балла при 95% ДИ от 0,6 до 2,1 балла; р<0,001) [27]. Эффект лечения оказался кратковременным и у большинства больных не сохранялся после окончания курса лечения. В 1-м открытом РКИ (45 больных с прогредиентной формой PC) сравнивалась эффективность 9-недельного курса ранней и отсроченной физиотерапии, проводимой в условиях стационара [28]. Было показано, что физиотерапия не оказывает статистически значимого влияния на способность к самостоятельному передвижению (которую оценивали во время дозированной ходьбы и с помощью индекса подвижности Ривермида) и показатели повседневной активности. На фоне физиотерапии больные отмечали уменьшение психоэмоционального стресса, обусловленного сниженной двигательной активностью (р<0,001).

Недостатки. О недостатках данного метода не сообщалось.

Комментарий. Отсутствует.

ВМЕШАТЕЛЬСТВО:
прием лекарственных препаратов

В систематическом обзоре получено небольшое количество данных из 2 РКИ, согласно которым прием тизанидина уменьшает спастичность при PC, но не влияет на двигательную активность. Эффективность приема других лекарственных препаратов оценить не удалось из-за недостаточного количества данных.

Преимущества. Обнаружен 1 систематический обзор (поиск данных в 2000 г., 36 РКИ продолжительностью >7 сут.) [29]. Из всех РКИ только в 13 использовались надежные критерии оценки (шкала Ashworth — см. Клинические исходы/Критерии оценки). Сравнительная эффективность баклофена для приема внутрь и плацебо: в систематическом обзоре выявлены 5 РКИ, из которых только в 1 использовались надежные критерии оценки [30]. В этом перекрестном РКИ (30 больных) баклофен (20 мг) применяли в сочетании с физическими упражнениями и без них. Было показано, что прием баклофена в сочетании с выполнением физических упражнений приводит к статистически значимому уменьшению спастичности по сравнению с плацебо. Выполнение физических упражнений без приема баклофена не давало такого эффекта. Сравнительная эффективность дантролена и плацебо: найдены 4 РКИ. Ни в одном из них не использовали надежные критерии оценки, поэтому сделать выводы об эффективности дантролена невозможно [29]. Сравнительная эффективность тизанидина и плацебо: найдены 3 РКИ, в 2 из которых использовалась шкала Ashworth. В первом РКИ (220 больных) тизанидин применяли в дозах от 2-х до 36-ти мг/сут. Статистически значимых различий между группами в показателе по шкале Ashworth не выявлено, однако прием тизанидина снижал частоту возникновения клонусов и спазмов, оцениваемую самими больными [31]. В другом РКИ (187 больных) тизанидин применяли в дозах от 24-х до 36-ти мг/сут. Прием тизанидина статистически значимо уменьшал мышечный тонус (р<0,05), но не влиял на повседневную активность, связанную с двигательной функцией [32]. Сравнительная эффективность баклофена и тизанидина: найдены 7 РКИ, в 3 из которых использовалась шкала Ashworth. Во всех 7 РКИ статистически значимых различий в эффективности баклофена и тизанидина не отмечено. Ни в одном из других РКИ, посвященных сравнению различных лекарственных препаратов, не использовались надежные критерии оценки [29].

Недостатки. Частота развития побочных эффектов (мышечная слабость, сонливость, сухость во рту) в группах тизанидина и баклофена была примерно одинаковой, но риск возникновения мышечной слабости был ниже на фоне приема тизанидина [33].

Комментарий. Данных об абсолютной и относительной эффективности препаратов, используемых для лечения спастичности при PC, мало. Основная трудность в планировании и проведении РКИ — отсутствие надежных критериев оценки спастичности.

ВМЕШАТЕЛЬСТВО:
интратекальное введение баклофена

По данным небольшого РКИ, интратекальное введение баклофена госпитализированным больным эффективно при спастичности, устойчивой к терапии пероральными препаратами.

Преимущества. Систематических обзоров по данному вопросу не обнаружено. Найдено 1 небольшое РКИ (20 больных, из которых 19 лечились в стационаре, с PC или повреждением спинного мозга), в котором сравнивалась эффективность интратекального введения баклофена и изотонического раствора хлорида натрия при спастичности, устойчивой к приему баклофена [34]. В группе лечения отмечалось статистически значимое уменьшение спастичности и частоты возникновения мышечных спазмов. Средний показатель по шкале Ashworth (см. Клинические исходы/Критерии оценки) снизился с 4,0 до 1,2 балла (р<0,0001), причем у всех больных этот показатель в конце исследования оказался ниже по сравнению с исходным [34].

Недостатки. При этом вмешательстве возможны поломка насоса, инфицирование, реже — передозировка баклофена.

Комментарий. Данных об эффективности интратекального введения баклофена амбулаторным больным не найдено.

ВМЕШАТЕЛЬСТВО:
применение ботулинического токсина

В 1-м непродолжительном РКИ получено небольшое количество данных, согласно которым ботулинический токсин по сравнению с плацебо уменьшает спастичность мышц, приводящих бедро, при PC.

Преимущества. Систематических обзоров по данному вопросу не обнаружено. В 1-м двойном слепом РКИ (74 больных) сравнивали ботулинический токсин (500, 1000 и 1500 ед. в/м) и плацебо при спастичности мышц, приводящих бедро [35]. Через 12 нед. наблюдения среди больных, получавших ботулинический токсин, отмечено улучшение пассивного отведения бедра и увеличение расстояния между коленями (р<0,02). Применение ботулинического токсина в дозах 1000 и 1500 ед. способствовало также улучшению гигиенических показателей.

Недостатки. О развитии тяжелых побочных эффектов не сообщалось. Ботулинический токсин может вызвать местную слабость мышц.

Комментарий. Отсутствует.

КЛИНИЧЕСКИЙ ВОПРОС

Каковы эффективность и безопасность комплексной реабилитации больных с рассеянным склерозом?

ВМЕШАТЕЛЬСТВО:
реабилитация в условиях стационара

Небольшое количество данных из 2 РКИ свидетельствует о том, что 34-недельная комплексная реабилитация госпитализированных больных способствует кратковременному улучшению, однако данных о ее влиянии на выраженность неврологических расстройств не найдено. Продолжительность сохранения благоприятного эффекта не установлена.

Преимущества. Систематических обзоров по данному вопросу не обнаружено. Найдены 2 РКИ [36, 37]. В первом из них (66 больных с прогредиентной формой PC, специально отобранных для реабилитации) [36] сравнивалась эффективность кратковременной (в среднем 25 сут.) реабилитации в условиях стационара и включения в лист ожидания (контрольная группа). В группе реабилитации отмечены статистически значимое снижение потребности в посторонней помощи и улучшение показателя по лондонской шкале инвалидности, однако выраженность неврологических расстройств, оцениваемых по шкале EDSS, не изменилась. Этот эффект сохранялся в течение 9 мес. Во втором РКИ (50 больных, сохранивших способность к самостоятельному передвижению) сравнивалась эффективность 3-недельной реабилитации больных в условиях стационара и физических упражнений на дому. В группе реабилитации отмечено улучшение показателя инвалидности, которую оценивали по потребности в посторонней помощи (р<0,004); этот эффект сохранялся через 9 нед., но отсутствовал через 15 нед. [37].

Недостатки. О недостатках данного вмешательства не сообщалось.

Комментарий. Отсутствует.

ВМЕШАТЕЛЬСТВО:
реабилитация в амбулаторных условиях

В 1 небольшом РКИ было показано, что длительная реабилитация в амбулаторных условиях снижает частоту возникновения симптомов PC и утомляемость.

Преимущества. Систематических обзоров по данному вопросу не обнаружено. Найдено 1 РКИ (46 больных с прогредиентной формой PC), в котором сравнивалась эффективность длительной реабилитации в амбулаторных условиях (по 5 ч в неделю в течение года) и включения в лист ожидания (контрольная группа). В группе реабилитации намечено снижение утомляемости и выраженности симптомов PC (размер эффекта составил 0,27 в группе реабилитации и 0,32 в контрольной группе), однако выраженность неврологических расстройств в обеих группах не изменилась [38].

Недостатки. О недостатках данного метода не сообщалось.

Комментарий. Необходимо провести новые испытания для оценки влияния peaбилитации на показатели инвалидности, качество жизни и выраженность неврологических расстройств.

Существенные изменения по сравнению с предыдущим выпуском справочника

Применение интерферона β-1а и β-1b: 1 новый систематический обзор [8] и 2 новых РКИ [7, 10]; выводы прежние.

Применение КСП: 1 новый систематический обзор [23]; выводы прежние.

Применение лекарственных препаратов для лечения усталости, связанной с PC: 1 новый систематический обзор [25], подтверждающий эффективность амантадина.

Физиотерапия: новое РКИ [27], подтверждающее наличие кратковременного благоприятного эффекта физиотерапии при спастичности, обусловленной PC.

Лекарственные препараты для лечения спастичности при PC: новый систематический обзор [29]; выводы прежние.

Конфликт интересов:

Х. Форд получала гонорары от компаний Schering и Biogen за выступления на симпозиумах, от компаний Serono Pharmaceuticals и Biogen — за участие в работе конференций. М. Богилд получал гонорары от компаний Biogen, Serono Pharmaceuticals и Teva Pharmaceuticals за участие в конференциях, от компании Serono — за организацию семинаров.