Международный неврологический журнал 1(1) 2005

Эпилепсия — одно из самых распространенных неврологических заболеваний. В ее многофакторном патогенезе участвуют как наследственные, так и приобретенные факторы. Генетическая предрасположенность играет большую роль в этиологии обычных идиопатических эпилепсий. С момента открытия в 1995 году первой генной мутации, лежащей в основе идиопатической эпилепсии, в идиопатических эпилепсиях человека уже идентифицировано 13 генов.

Целью данной работы является представить обзор успехов генетических исследований в этой области. Сначала мы обсудим идиопатические эпилепсии, затем дадим обзор фебрильных припадков, включая и наши последние данные.

Идиопатические эпилепсии

Идиопатическая эпилепсия, классически определяемая как отсутствие взаимодействующих неврологических признаков, предположительно имеет генетическую основу. Если рассмотреть все типы эпилепсии вместе, станет понятно, что риск развития эпилепсии явно увеличивается у родственников больных людей по сравнению с населением в целом. Риск идиопатической эпилепсии был в 2,5 раза выше у сибсов и в 6,7 - у отпрысков (Аннерегерс и кол., 1982). Семейная агрегация не обязательно указывает на генетическую этиологию, вместо этого она может стать результатом воздействия окружающей среды, которое совместно испытывают члены одной семьи. Однако исследования близнецов продемонстрировали намного более высокую конкордантность у монозиготных пар, чем у дизиготных (70% против 6%), что указывает на участие генетических факторов в семейной агрегации эпилепсии (Леннокс, 1960).

В последние годы распознавание семей с фенотипами эпилепсии, сравнимых с теми, что наблюдаются при обычных идиопатических эпилепсиях, но сегрегированных по Менделю, привело к исследованиям генетических связей и выявлению ряда локусов. Гены, ответственные за болезнь, были также выявлены и для ряда таких состояний (рис.1). В основном, идиопатические эпилепсии вызывают мутации в генах, которые кодируют ионные каналы или их вспомогательные подразделения. Вовлеченные в этот процесс каналы принадлежат или к классу потенциал-зависимых ионных каналов, важных для генерации действия — потенциала и контроля, или к классу лиганд-зависимых ионных каналов, в основном участвующих в передаче возбуждения по синапсам. Недавно в идиопатических эпилепсиях человека были выявлены мутации в 3-4 генах, которые не кодируют ионные каналы, и продемонстрировано, что не все эпилепсии вызываются ионными каналами.

Хотя на долю одногенных эпилепсий приходится только около 1% всех больных эпилепсией, они стали полезными для понимания молекулярных генетических механизмов эпилептогенеза, который также может действовать в более обычных идиопатических эпилепсиях со сложной наследственностью.

Фебрильные припадки

Фебрильные припадки (FS) относительно широко распространены и представляют большинство припадков детского возраста. В Северной Америке и Европе распространенность FS составляет примерно 2-5%, но, по оценкам специалистов, в Японии и на островах Тихого океана она достигает 7-14%. Их не считают истинным эпилептическим заболеванием, а рассматривают как особый синдром, характеризующийся своим провоцирующим фактором (жаром) и типичным диапазоном от 6-ти месяцев до 6‑ти лет. Хотя прогноз обычно очень хороший, люди, которые имели FS, подвергаются высокому риску развития спонтанных афебрильных припадков, которые определяют эпилепсию, когда они повторяются. Это заболевание сложное и гетерогенное. Известно, что генетические факторы играют важную роль в предрасположенности к FS. К настоящему времени локусы предрасположенности к семейным FS были выявлены на хромосомах 8ql3-q21 (FEB1), 19h (FEB2), 2q23-q24 (FEB3), 5ql4 и (FEB4) 6q22-q24. Была описана клиническая форма, названная генерализованной эпилепсией с фебрильными припадками плюс (GEFS+), при которой многие члены семьи имеют припадки с высокой температурой, которая может держаться до возраста свыше 6-ти лет или быть связанной с афебрильными генерализованными припадками (Шеффер и Беркович, 1997). В семьях с GEFS+ были выявлены мутации в генах подъединицы β1 потенциал-зависимого натриевого канала (SCN1B) и в генах подъединицы α (SCN1A и SCN2A), и в гене подъединицы γ2 GABAA-рецептора (GABRG2) (табл.1). Однако гены, ответственные за болезнь, не были выявлены у большинства больных с FS или GEFS+.

Ранее мы сообщали о значительном количестве данных о связи FS с FEB4 в японских семьях. Однако отныне формы FS следуют скорее генетически сложному способу наследования, чем простому менделевскому, который контрастирует с моногенной формой GEFS+. Поэтому мы предположили, что в популяции японцев присутствуют не FEB4, а другие локусы FS. Чтобы выявить новые локусы и гены, связанные с предрасположенностью к FS, мы провели скрининг связи по всему геному 48‑ми японских нуклеарных семей, по крайней мере, с 2-мя детьми, которые перенесли FS, и получили данные о сцеплении с хромосомой 18р11.2. Эта область включает ген IMPA2, который кодирует мио-инозитол монофосфатазу (IМР-аза) 2. В фосфатидилинозитол-сигнальном пути IMP-аза ингибируется литием, который оказывает проконвульсантное действие и стимулируется антиконвульсантом карбамазепином. При анализе гамплотипа была выявлена связь обычного гаплотипа в IMPA2 с FS. Результаты этой работы указывают на наличие нового локуса на хромосоме 18р11.2 для FS и говорят о том, что IMPA2, вероятно, является геном предрасположенности к FS.

Вывод

Хотя количество данных о важном генетическом влиянии на предрасположенность к эпилепсии все время увеличивается, для большинства больных специфическое генетическое влияние еще только предстоит выявить. Определение генов, влияющих на предрасположенность к эпилепсии, очень перспективно для будущих исследований. Оно может помочь раннему выявлению предрасположенных к болезни людей, раннему началу лечения и, возможно, профилактике этого недуга у некоторых лиц. Это еще и первый шаг в исследовании действия генов предрасположенности, ведущий к лучшему пониманию патогенеза и разработке новых стратегий лечения и профилактики.