Журнал «» 2(22) 2012

Артериальная гипертензия (АГ) остается основным фактором риска развития сердечно-сосудистых и цереброваскулярных осложнений. По данным Фремингемского исследования, АГ относится к наиболее распространенным предвестникам хронической сердечной недостаточности. У 91 % больных с клинически выраженным синдромом сердечной недостаточности в анамнезе регистрируется АГ [1]. Формирование диастолической дисфункции ЛЖ происходит на ранних стадиях нарушений внутрисердечной гемодинамики у больных АГ. Диастолические расстройства левого желудочка (ЛЖ) нередко предшествуют гипертрофии ЛЖ, снижению его систолической функции и могут развиваться при отсутствии симптомов сердечной недостаточности. Распространенность диастолической дисфункции ЛЖ у больных АГ, по данным различных исследований, колеблется от 30 до 87 %. Показано, что диастолическая дисфункция ЛЖ имеет самостоятельное прогностическое значение [2], поскольку ее прогрессирование сопровождается увеличением риска сердечно-сосудистой смерти на 80 % [3].

Сопутствующие факторы риска и субклинические поражения органов-мишеней усугубляют течение и прогноз больных АГ. Дислипидемию, возраст, пол, курение, сахарный диабет, отягощенную наследственность, высокое пульсовое АД относят к классическим факторам риска сердечно-сосудистых заболеваний. Вместе с тем накапливается доказательная база в отношении влияния провоспалительных и метаболических биомаркеров, в том числе уровня мочевой кислоты, на течение сердечно-сосудистой патологии и смертность от нее.

В связи с этим современная концепция лечения АГ строится не только на основе поиска антигипертензивного препарата, способного снизить уровень АД до нормального, но и на возможностях применяемого лечения оказывать профилактическое действие в отношении повреждения органов-мишеней, а также предупреждать развитие состояний, несущих в себе высокий кардиоваскулярный риск.

Целью нашего исследования было изучение влияния блокатора рецепторов ангиотензина II валсартана на уровень АД, состояние диастолической функции ЛЖ, показатели липидного спектра, микроальбуминурии (МАУ), а также уровни С-реактивного белка (СРБ), мочевой кислоты (МК), фибриногена, гликозилированного гемоглобина (Hb_A1) у больных гипертонической болезнью (ГБ) легкой и умеренной степени.

Материал и методы

Обследовано 34 больных ГБ I и II стадии легкой и умеренной степени. Возраст пациентов в среднем составил 58,2 ± 1,4 года, среди них 25 мужчин и 9 женщин.

Исследование проводилось по следующей схеме:

— скрининг (период отбора пациентов);

— период отмены предшествующей терапии (7 дней);

— период лечения (56 дней).

Исследуемый препарат назначался в виде монотерапии — 1 таблетка 80 мг валсартана (Вальсакор 80 мг компании КРКА, Словения) утром однократно на протяжении 14 дней. Через 2 недели при отсутствии нормализации АД дозу валсартана увеличивали до 160 мг в день (Вальсакор 160 мг компании КРКА, Словения). К концу 4-й недели после начала терапии пациентам, не достигшим целевого уровня АД (< 140/90 мм рт.ст. по данным офисного измерения), к лечению валсартаном добавлялся гидрохлортиазид в дозе 12,5 мг в виде фиксированной комбинации Вальсакор Н 80 или Вальсакор Н 160 мг 1 раз в сутки (компании КРКА, Словения) в зависимости от уровня АД. Во время проведения исследования больные не принимали другие медикаментозные средства, обладающие антигипертензивным действием.

В конце безмедикаментозного периода, а также по окончании лечения всем пациентам проводили комплексное обследование.

Суточное мониторирование АД выполняли с помощью аппарата АВРМ-2 (фирма Mediteсh, Венгрия) по общепринятой методике [4].

Морфофункциональное состояние миокарда изучали методом эхокардиографии на аппарате Toshiba Aplio XG (Япония) датчиком с частотой 3 МГц в соответствии с рекомендациями Американского эхокардиографического общества [5].

По данным трансмитрального кровотока исследовали максимальную скорость раннего диастолического наполнения ЛЖ (Е), максимальную скорость наполнения ЛЖ в систолу предсердия (А), интегралы максимальных скоростей раннего (VTI E) и позднего (VTI A) наполнения ЛЖ, время замедления кровотока в раннюю фазу диастолы (DT), а также время изоволюмического расслабления (IVRT). Рассчитывали отношение скоростных характеристик (Е/А и VTI E/VTI A). В спектре венозного легочного потока определяли максимальную скорость систолической волны (S) и диастолической волны (D), их соотношение, а также скорость (Аr) и продолжительность ретроградной волны (Аrd). Для исключения влияния ЧСС на временные показатели величины последних делили на корень квадратный от интервала R-R электрокардио­граммы.

Методом тканевой допплерографии измеряли максимальные скорости диастолических волн, соответствующие раннему (Е`) и позднему (A`) наполнению ЛЖ, систолическую скорость движения фиброзного кольца митрального клапана S`, рассчитывали соотношение Е`/A`, а также отношение максимальной скорости раннего диастолического наполнения трансмитрального кровотока к максимальной скорости ранней диастолической волны движения митрального кольца (Е/Е`).

Для оценки геометрических параметров сердца использовали двухмерный и М-режимы эхокардиографии. Изучали толщину межжелудочковой перегородки (Тм) и задней стенки (Тз) ЛЖ в диастолу, конечно-диастолический размер (КДР) и его производную — конечно-диастолический объем, а также приведенный к площади тела индекс КДО, определяли конечно-систолический размер, фракцию выброса (ФВ). Измеряли объем левого предсердия (ЛП), рассчитывали индекс объема ЛП. Индекс относительной толщины стенок вычисляли по формуле: ОТС = (Тм(д) + Тз(д))/КДР, массу миокарда ЛЖ (ММ ЛЖ) — по формуле N. Reichek и R. Devereux, индекс ММ ЛЖ (ИММ ЛЖ) — как соотношение ММ ЛЖ и площади поверхности тела.

Иммунотурбодиметрическим методом определяли МАУ по суточной экскреции альбумина с мочой и содержание в крови СРБ. Липидный спектр крови (уровень общего холестерина (ХС), ХС липопротеинов низкой плотности (ЛПНП), ХС липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП), ХС липопротеинов высокой плотности (ЛПВП), триглицеридов (ТГ)), содержание в крови глюкозы, Hb_A1, креатинина, МК, фибриногена, калия, натрия, AСT, AЛT, билирубина определяли на биохимическом анализаторе Biosystems (Испания) с использованием соответствующих тест-систем.

Статистическую обработку полученных данных выполняли с помощью пакета программ SPSS 13.0. Результаты представляли в виде среднего значения (М) ± стандартная ошибка средней величины (m). Достоверность различий при нормальном распределении оценивали по t-критерию Стьюдента, в остальных случаях применяли непараметрический тест Манна — Уитни. Статистически значимым считали результат при значении р < 0,05.

Результаты и их обсуждение

Лечение Вальсакором 80 сопровождалось нормализацией систолического и диастолического АД у 44,1 % больных ГБ легкой и умеренной степени. Повышение суточной дозы препарата до 160 мг увеличивало количество больных, ответивших на лечение нормализацией АД, до 51,0 %. Использование Вальсакора Н (Вальсакор Н 80 и Вальсакор Н 160) способствовало достижению целевого уровня АД у 68,8 % больных. По окончании лечения средний уровень офисного САД и ДАД снизился соответственно с 158,0 ± 4,2 мм рт.ст. до 140,0 ± 5,6 мм рт.ст. (р < 0,0001) и с 98,8 ± 2,1 мм рт.ст. до 82,4 ± 3,6 мм рт.ст. (р < 0,0001) (рис. 1).

По данным суточного мониторирования АД через 8 недель величина среднесуточного, среднедневного, средненочного САД и ДАД уменьшилась соответственно на 13,3 % (р < 0,01) и 13,2 % (р < 0,01) (за сутки), на 16,1 % (р < 0,01) и 12,3 % (р < 0,01) (днем), на 10,8 % (р < 0,01) и 12,9 % (р < 0,05) (в ночное время).

Антигипертензивная терапия Вальсакором способствовала восстановлению нормального суточного профиля АД. До начала терапии суточный профиль non-dipper наблюдался у 41,2 % больных ГБ, по окончании лечения количество больных с недостаточным снижением АД в ночное время уменьшилось в 2 раза (рис. 2).

Терапия Вальсакором и Вальсакором Н сопровождалась достоверным снижением вариабельности систолического и диастолического АД в дневные часы соответственно с 15,8 ± 1,0 мм рт.ст. до 12,4 ± 1,0 мм рт.ст. (р < 0,05) и с 14,7 ± 0,6 мм рт.ст. до 10,80 ± 1,08 мм рт.ст. (р < 0,05).

Таким образом, результаты нашего исследования согласуются с данными исследования VАLOR, в котором принимали участие больные с АГ умеренной и тяжелой степени. Лечение валсартаном в дозе 160 мг способствовало нормализации АД у 50 % больных, в то время как добавление 12,5 мг гидрохлортиазида увеличивало количество больных, достигших целевого уровня АД, до 74,4 %.

Известно, что для пациентов с недостаточным снижением АД в ночные часы характерны более выраженные гипертрофия ЛЖ, утолщение стенки сонной артерии, нарушения функции почек, субклинические цереброваскулярные заболевания и высокая вероятность развития сердечно-сосудистых осложнений [6]. Лечение Вальсакором и Вальсакором Н оказывало корригирующее влияние на суточный профиль АД, а также устраняло повышенную вариабельность АД, которая является независимым фактором риска поражения органов-мишеней [7–9]. По данным исследования UK-TIA trial, избыточная вариабельность систолического АД увеличивает риск развития инсульта у больных ГБ в 6,22 раза. По результатам исследования ASCOT-BPLA, повышенная вариабельность систолического АД у больных ГБ ассоциируется с увеличением риска инсульта и коронарных событий в 3,25 раза. Очевидно, что положительное влияние Вальсакора на вариабельность АД имеет самостоятельное значение с позиции органопротекции и профилактики сердечно-сосудистых осложнений.

Нами изучено состояние систолической и диастолической функции ЛЖ под влиянием лечения. Полученные данные показали, что диастолическая дисфункция ЛЖ регистрировалась у 79,4 % больных (27 человек). Тип диастолических нарушений ЛЖ у всех пациентов соответствовал диастолической дисфункции ЛЖ I стадии, т.е. с замедленным расслаблением. Из них у 16 человек имела место гипертрофия ЛЖ. У остальных 11 больных диастолическая дисфункция ЛЖ сформировалась при отсутствии гипертрофии ЛЖ. Нормальные диастолические показатели ЛЖ наблюдались у 7 пациентов. Анализ состояния диастолической функции ЛЖ под влиянием лечения в группе больных с диастолической дисфункцией ЛЖ представлен в табл. 1.

Через 56 дней терапии Вальсакором установлено уменьшение длительности интервала IVRT на 16 % (р < 0,05), снижение максимальной скорости А в период систолы предсердия на 9,2 % (р < 0,05), а также интеграла скорости VTI A на 22,2 % (р < 0,05), увеличение соотношения VTI Е/VTI А (р < 0,05).

 Значения соотношения Е/А в исходе и через 8 недель были сопоставимы. Улучшение процессов расслабления ЛЖ способствовало уменьшению вклада систолы предсердия в общее наполнение ЛЖ. Это свидетельствовало о положительном влиянии лечения препаратами Вальсакор и Вальсакор Н на структуру диастолического наполнения ЛЖ.

Достоверной динамики показателей легочного кровотока на фоне терапии нами не выявлено. Отмечена тенденция к уменьшению скорости (Ar) и продолжительности ретроградной волны (Аrd) соответственно с 0,28 ± 0,01 м/с до 0,23 ± 0,01 м/с (р = 0,08) и с 137,0 ± 2,5 мс до 128,4 ± 1,7 мс (р = 0,07). Диастолический ретроградный поток Аr возникает при предсердном сокращении, когда кровь перемещается как в полость ЛЖ, так и забрасывается обратно в легочные вены. Повышение жесткости ЛЖ приводит к повышению скорости и продолжительности волны Аr венозного легочного спектра. Благоприятное действие лечения на расслабление ЛЖ улучшало его податливость, что способствовало снижению величины и продолжительности ретроградной волны Аr спектра легочных вен.

Метод тканевой допплерэхокардиографии относится к наиболее информативным способам диагностики диастолических нарушений ЛЖ. В отличие от других методик оценки состояния диастолической функции ЛЖ (импульсно-волновой допплерографии трансмитрального кровотока, венозного легочного потока) показатели скорости движения фиброзного кольца митрального клапана в меньшей степени зависят от уровня преднагрузки на ЛЖ и связаны со скоростью релаксации миокарда ЛЖ, позволяют идентифицировать эффект псевдонормализации показателей трансмитрального кровотока [10]. Величину скорости ранней диастолической волны Е` < 0,08 м/с, измеренную в области медиальной части фиброзного кольца митрального клапана, считают одним из наиболее значимых признаков замедленного расслабления миокарда ЛЖ. Доказано, что данный параметр тесно коррелирует с инвазивным показателем скорости расслабления ЛЖ Таu.

Под влиянием лечения у больных с исходной диастолической дисфункцией ЛЖ скорость движения фиброзного кольца митрального клапана Е` увеличивалась с 0,06 ± 0,01 м/с до 0,08 ± 0,01 м/сек (р < 0,05). Существенно улучшалось соотношение максимальной скорости раннего диастолического наполнения трансмитрального кровотока и максимальной скорости ранней диастолической волны движения митрального кольца Е/Е` с 11,0 ± 0,4 до 8,9 ± 0,3 (р > 0,05) (рис. 3). Значение Е/Е` < 8 обы­чно ассоциируется с нормальным давлением наполнения ЛЖ, величина Е/Е` > 15 свидетельствует о повышении давления наполнения ЛЖ и является прогностически неблагоприятным признаком. Уменьшение показателя Е/Е` на фоне лечения на 19,1 % (р > 0,05) следует рассматривать как результат положительного действия препаратов Вальсакор и Вальсакор Н на наполнение ЛЖ в диастолу.

Указанные изменения сопровождались гемодинамической разгрузкой левого предсердия (ЛП), индекс объема ЛП снизился с 31,3 ± 2,3 до 26,6 ± 1,6 мл/м² (р < 0,05). Это имеет важное клиническое значение, так как в исследованиях с участием 6657 пациентов было показано, что увеличение объема левого предсердия является независимым предиктором сердечной недостаточности, смерти, фибрилляции предсердий и ишемического инсульта [11].

Метод тканевой допплерэхокардиографии позволяет регистрировать показатель систолической скорости движения фиброзного кольца митрального клапана (S`), отражающий глобальную сократимость ЛЖ. Установлено, что уменьшение значения S` может предшествовать снижению фракции выброса ЛЖ [10]. Лечение препаратами Вальсакор и Вальсакор Н не влияло на амплитуду систолической скорости движения фиброзного кольца митрального клапана. Величины S` исходно и через 8 недель не различались.

Достоверной динамики структурных показателей ЛЖ по окончании терапии не прослеживалось. Отмечена тенденция к снижению толщины задней стенки ЛЖ с 1,15 ± 0,04 см до 1,12 ± 0,04 см (р = 0,09). Кратковременное лечение не повлияло на величину ИММ ЛЖ. Параметры, характеризующие систолическую функцию ЛЖ (ФВ), на фоне лечения не изменились, что подтверждалось и данными тканевой допплерэхокардиографии.

Таким образом, препараты Вальсакор и Вальсакор Н обладают корригирующим действием на диастолическую функцию ЛЖ у больных ГБ легкой и умеренной степени. Следует отметить, что положительная динамика диастолических показателей ЛЖ происходила при отсутствии влияния лечения на пассивно-эластические свойства ЛЖ (толщину стенок, размер полости ЛЖ). Благоприятное действие препаратов Вальсакор и Вальсакор Н на диастолическую функцию ЛЖ проявлялось как у больных с гипертрофией ЛЖ, так и без нее.

Наши данные согласуются с результатами других исследований. Так, доказательства эффективности валсартана в лечении диастолической дисфункции ЛЖ были получены в многоцентровом плацебо-контролируемом исследовании VALIDD. Наиболее выраженное улучшение в этом исследовании наблюдалось у пациентов, уровень САД которых снизился более чем на 10 мм рт.ст. В нашем исследовании под влиянием Вальсакора и Вальсакора Н систолическое АД снизилось на 18,0 мм рт.ст., ДАД — на 16,4 мм рт.ст. Улучшение процессов расслабления миокарда ЛЖ под влиянием лечения препаратами Вальсакор и Вальсакор Н, по-видимому, обусловлено не только уменьшением степени нагрузки на ЛЖ в результате снижения АД. Расслабление миокарда — это энергетический процесс, связанный с активным поступлением кальция в саркоплазматический ретикулум кардиомиоцита. Повышение концентрации внутриклеточного кальция замедляет расслабление миокарда. Блокаторы рецепторов ангиотензина II тормозят действие ангиотензина II, связанное с активацией фосфолипазы С и D, и повышение через диацилглицерол и инозитолтрифосфатный механизмы содержания внутриклеточного кальция [12]. Вероятно, благодаря уменьшению концентрации внутриклеточного кальция улучшался процесс релаксации кардиомиоцитов ЛЖ. Следует подчеркнуть, что положительный эффект на диастолическую функцию ЛЖ в нашем исследовании мы наблюдали при относительно кратковременном (в течение 8 недель) лечении препаратами Вальсакор и Вальсакор Н. Длительная антигипертензивная терапия (4,6 года), как демонстрируют исследования, у части больных сопровождается полной нормализацией диастолических показателей ЛЖ, а количество больных без диастолической дисфункции ЛЖ по окончании лечения увеличивается с 28 до 46 % [13].

При оценке влияния препаратов Вальсакор и Вальсакор Н на углеводный обмен нами не выявлено разницы между концентрацией в крови глюкозы и уровнем Hb_A1 исходно и через 8 недель (табл. 2). При приеме тиазидных диуретиков возможно отрицательное влияние их на величину глюкозы в крови, чувствительность тканей к инсулину. В значительной степени эти эффекты нивелируются блокаторами рецепторов ангиотензина II, что было показано результатами нашего исследования.

Микроальбуминурия является первым клиническим признаком развития нефросклероза при АГ и регистрируется у 10–30 % больных с повышенным АД. В исследовании PREVEND было обнаружено, что между МАУ и сердечно-сосудистой смертностью существует прямая связь, независимая от других факторов риска. При наличии у пациента МАУ от 30 до 300 мг/сут риск сердечно-сосудистых событий увеличивается в 2 раза по сравнению с пациентами с МАУ < 15 мг/сут. Терапия Вальсакором и Вальсакором Н сопровождалась уменьшением МАУ на 31,5 % — с 26,7 ± 4,3 мг/сут до 18,3 ± 5,1 мг/сут (р < 0,05).

Нефропротекторные свойства валсартана установлены в исследовании DROP с участием 391 пациента с сахарным диабетом 2-го типа, АГ и высокой степенью протеинурии (20–700 мкг/мин). По окончании исследования было показано, что назначение валсартана в течение 26 недель приводит к снижению выраженности протеинурии, при этом чем выше доза валсартана, тем значительней эффект. В исследовании MARVAL у 332 больных сахарным диабетом 2-го типа и МАУ изучалось влияние 80 мг валсартана и 5 мг амлодипина на величину экскреции белка с мочой в течение 24 недель. Результаты исследования продемонстрировали, что на фоне сопоставимого антигипертензивного эффекта лечение валсартаном сопровождается нормализацией величины альбуминурии у 29,9 % больных, тогда как при использовании амлодипина значение МАУ менее 30 мг/сут регистрируется у 14,5 % больных (p < 0,001).

Под влиянием лечения нами не выявлено существенных изменений средних значений концентрации СРБ и фибриногена в крови. Однако, выделив больных с исходно повышенными значениями, мы установили, что применение валсартана приводит к снижению содержания факторов неспецифического воспаления (рис. 4). Наблюдалось уменьшение в крови уровня С-реактивного белка с 3,7 ± 0,4 мг/л до 3,0 ± 0,3 мг/л (р < 0,05), фибриногена с 395,4 ± 6,8 мг/л до 370,7 ± 9,3 мг/л (р < 0,05), что указывает на способность препарата влиять на активность хронического системного воспаления, уменьшая его выраженность. Аналогичные данные были получены в исследовании VAL-MARC, где назначение валсартана больным ГБ II стадии в течение 6 недель приводило к снижению СРБ на 8,9 % (р < 0,001) независимо от выраженности антигипертензивного действия.

Увеличение концентрации МК в крови наблюдается у 25–60 % больных АГ, не принимающих антигипертензивные препараты, в то же время гиперурикемия нередко предшествует развитию АГ. Многочисленные исследования выявили наличие взаимозависимости между уровнем МК в крови и сердечно-сосудистыми заболеваниями, в том числе АГ, метаболическим синдромом, ИБС, цереброваскулярными заболеваниями, сосудистой деменцией, заболеваниями почек [14]. При этом взаимосвязь между уровнем МК в крови и сердечно-сосудистыми заболеваниями имеет место не только при гиперурикемии, но и при относительно нормальных значениях концентрации МК в крови (от 310 до 330 мкмоль/л).

Использование диуретиков часто приводит к повышению содержания МК в крови за счет увеличения реабсорбции МК в проксимальных канальцах нефрона и снижения ее экскреции. В нашем исследовании исходный уровень МК в крови больных в среднем по группе составлял 348,8 ± 25,5 мкмоль/л, что не выходило за пределы пограничных значений (360 мкмоль/л — для женщин, 420 мкмоль/л — для мужчин). Однако у части больных (7 человек) регистрировалась гиперурикемия. По окончании лечения уровень МК в среднем по группе достоверно не изменился, составив 346,7 ± 19,3 мкмоль/л, у пациентов с повышенным ее содержанием в крови назначенное лечение не сопровождалось усилением выраженности гиперурикемии. Таким образом, использование препаратов Вальсакор и Вальсакор Н в течение 8 недель не оказывало существенного влияния на концентрацию МК в крови независимо от ее исходного уровня.

Все пациенты, участвовавшие в исследовании, отмечали хорошую переносимость препаратов Вальсакор и Вальсакор Н. Существенных изменений общего анализа крови, мочи, биохимических показателей (калий, натрий, АСТ, АЛТ, билирубин), ЭКГ за период наблюдения у больных не обнаружено.

Таким образом, наш клинический опыт использования Вальсакора в виде монотерапии или в комбинации с гидрохлортиазидом свидетельствует о том, что препарат обладает хорошей антигипертензивной эффективностью, оказывает положительное влияние на состояние диастолической функции ЛЖ у больных с исходным ее нарушением, снижает активность неспецифического воспаления и степень микроальбуминурии. Лечение препаратами Вальсакор и Вальсакор Н не сопровождается развитием побочных реакций.

Выводы

1. Лечение Вальсакором и Вальсакором Н оказывает корригирующее влияние на суточный профиль АД, уменьшая количество больных с суточным профилем АД типа non-dipper по окончании лечения в 2 раза, а также устраняет повышенную вариабельность АД.

2. Терапия препаратами Вальсакор и Вальсакор Н не сопровождается изменениями нормальных показателей систолической и диастолической функции ЛЖ, однако улучшает параметры диастолической функции ЛЖ у больных с исходным ее нарушением. Положительное влияние препаратов на диастолическую функцию ЛЖ проявляется независимо от наличия или отсутствия у больных гипертрофии ЛЖ.

3. Лечение препаратами Вальсакор и Вальсакор Н способствует существенному уменьшению степени микроальбуминурии и снижению показателей хронического системного воспаления.